病理生理学凝血和抗凝血平衡紊乱

一章凝血和抗凝血平衡紊乱病理生理学教研室2021/10/101大纲要点1.掌握DIC、FDP的概念2.掌握DIC的发病机制和功能代谢变化3.熟悉影响DIC发生发展的因素熟悉DIC的分期、分型4.了解DIC的防治原则2021/10/102弥散性血管内凝血（DIC)典型的临床表现：1出血

2贫血

3休克

4器官功能衰竭2021/10/103机体凝血与抗凝血的平衡血管痉挛血小板血栓形成纤维蛋白凝块形成抗凝血系统凝血系统抗凝凝血纤溶止血的过程血管内皮细胞和血小板也发挥重要的作用纤溶系统2021/10/104凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质FⅠ：纤维蛋白原FⅡ：凝血酶原Ⅲ：组织因子,TFⅣ：Ca2＋一、凝血系统的组成第一节机体的凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统2021/10/105启动步骤：组织因子（tissuefactor，TF）释放TF:是263个氨基酸构成的跨膜糖蛋白体内分布广泛，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而血管内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达传统通路（直接通路）选择性通路（IXa）二、外源性凝血系统的激活2021/10/106ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块TFCa2+ⅦaⅦⅫa,ⅩaTF-Ⅶa复合物凝血酶原激活物血小板磷脂

（选择通路）（传统通路）ⅨaⅧaPL+Ca2+Ⅸ2021/10/107接触激活（固相激活）：XII与表面带负电荷的物质接触，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活。（如内毒素脂多糖，体外的试管壁等）酶性激活（液相激活）：XII和XIIa在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成XIIa和碎片XIIf。三、内源性凝血系统的激活2021/10/108ⅫⅫa

血管内皮损伤接触胶原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块Ca2+Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物XIIIXIIIaCa2+血小板磷脂血小板2021/10/109ⅫⅫa胶原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块凝血酶原激活物XIIIXIIIaCa2+TFCa2+ⅦaⅦⅫa,Ⅹa

（选择通路）机体的内源性与外源性凝血系统血小板磷脂血小板2021/10/1010凝血系统1.因子FX激活成FXa

凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）

凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)

纤维蛋白的形成共同凝血途径的三个阶段：2021/10/1011第二节机体的抗凝系统和纤溶系统一、抗凝血系统细胞抗凝系统

单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。体液抗凝系统丝氨酸蛋白酶抑制物类蛋白酶类组织因子途径抑制物2021/10/10121、丝氨酸蛋白酶抑制物类

以抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)为代表

去除凝血酶抗凝血酶Ⅲ去除Ⅻa,Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa抗凝血酶Ⅲ肝素X10002021/10/10132、血栓调节蛋白-蛋白C系统凝血酶原凝血酶血栓调节蛋白蛋白SⅤa,Ⅷa失活限制Xa与血小板结合灭活纤溶酶原激活物抑制物释放纤溶酶原激活物蛋白C活化内皮细胞表面蛋白C(APC)(TM)2021/10/10143、组织因子途径抑制物肝素TFPI+FⅩa-TFPI复合物FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合体(tissuefactorpathwayinhibitor)2021/10/1015二、机体的纤溶系统受损组织，内皮细胞纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白(原)纤维蛋白降解产物激肽释放酶ⅫaⅪa凝血酶纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物抑制物抑制作用:抑制血小板聚集水解Ⅴ,Ⅷ,Ⅻ，凝血酶原Ⅻa前激肽释放酶尿激酶2021/10/1016Thefibrinolysissystem

Plasminogen(PLg)(Extra-activatingpathway)

(Intra-activatingpathway)

tissue-typeplasminogenactivationofclottingsystem

activator(t-PA)XIa

urokinase-typeplasminogenthrombinactivator(u-PA)XIIaXII(Exogenousactivator)

urokinase(UK)kallikrein(KK)streptokinase(SK)

prekallikrein(PK)

Plasmin(Pln)

FbgFbnFDP(fibrinogen)(fibrin)(Fbg/Fbndegradationproducts)

2021/10/1017第三节血管内皮细胞及血小板

血管内皮细胞及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。2021/10/1018一、血管内皮细胞的功能

血管内皮细胞的抗凝作用

VEC正常时不表达TF

生成PGI2，NO及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物抗凝作用

产生TFPI

表达TM

表达肝素样物质2021/10/1019InhibitXa,VIIa,TFInhibitplatelet

aggregationFibrinolysisPreventfibrinclotformationTraumaAdrenalinThrombinADPNO,PGI2

ADPasePlasminPlasminoginActivatorst-PA,u-PAInactivateVa,VIIIaPSThrombinPCAPCTMInhibitXa,IIaATIII+HeparinTFPIAnticoagulantfunctionofendothelialcells2021/10/1020二、血小板在凝血中的作用

血小板参与凝血过程

粘附（adhesion）血管内皮损伤，内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活2021/10/1021血小板参与凝血过程

聚集（aggregation）

——血小板相互之间的结合静息时无聚集刺激时聚集伸出伪足，同时血小板脱颗粒2021/10/1022血小板参与凝血过程

释放（release）致密颗粒释放ADP，5-HTα颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白产生蛋白激酶C，TXA2等

收缩（constrict）血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固

吸附（adsorption）悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面

2021/10/1023血小板在凝血中的作用血小板在微血管损伤部位，形成血小板栓子。血小板膜内侧面的磷脂在活化中外翻,是凝血因子X和凝血酶原活化的反应场。血小板活化释放出纤维蛋白原、凝血因子XIII,XI和ADP等，促进凝血。血小板受胶原刺激可直接活化凝血因子Ⅺ，受ADP刺激可直接活化Ⅻ。血小板释放的5-HT、ADP、组胺、阳离子蛋白等能损伤内皮细胞，促进凝血过程。2021/10/1024

第四节弥散性血管内凝血

（disseminatedintravascularcoagulation，DIC)

2021/10/1025典型病例

患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分，尿少。实验室检查：Hb70g/L（110~150），RBC2.71012/L（3.5~5.012/L），外周血见裂体细胞；血小板85109/L（100~300109/L），纤维蛋白1.78g/（2~4g/L）；凝血酶原时间20秒（12~14），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白++，RBC++。

4h后复查血小板75109/L，纤维蛋白原1.6g/L。

试分析该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素和分期。2021/10/1026弥散性血管内凝血的定义

弥散性血管内凝血（DIC）是指在某些致病因子作用下,大量促凝物质入血,凝血因子和血小板被激活,凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现出血,贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程。2021/10/1027DIC凝血与抗凝血的变化过程2021/10/1028致病因子凝血系统激活血液凝固性微血栓形成凝血因子血小板激活纤溶系统血液凝固性出血微循环障碍器官功能障碍休克微血管病性溶血性贫血2021/10/1029DIC的本质是什么？凝血功能异常！

血液凝固性先升高----表现为微血栓形成；再转变为血液凝固性降低----表现为出血。2021/10/1030一、DIC的原因感染性疾病:细菌感染败血症、内毒素血症、病毒性肝炎、流行性出血热等。（31-42%）恶性实质肿瘤:肺、消化系及泌尿系癌、转移癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、急性白血病等。（24-34%）产科意外:

胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎、妊娠中毒症、流产术等。广泛组织损伤:大面积挫伤或烧伤、挤压综合症、大手术、器官移植等。其他疾病:

内毒素休克、严重出血或过敏性休克、大面积心肌梗死、异型输血、巨大海绵状血管瘤、肾小球肾炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾移植排斥反应。2021/10/10312021/10/1032组织组织因子活性（u/mg）

肝脏10

肌肉20

脑50

肺脏50

胎盘蜕膜2000问：为什么产妇容易发生DIC？2021/10/1033组织因子释放，启动外源性凝血系统血管内皮细胞（VEC)损伤，凝血、抗凝调控失调血细胞的大量破坏，血小板被激活促凝物质释放入血二、DIC的发病机制2021/10/1034

组织因子释放，启动外源性凝血系统创伤，烧伤，大手术，产科意外、肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏等。2021/10/1035

损伤的VEC释放TF，启动外源性凝血系统。

VEC的抗凝作用降低。产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低。

NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低。胶原暴露，激活Ⅻ，启动内源性凝血系统。

血管内皮细胞（VEC)损伤酸中毒、缺氧、抗原-抗体复合物、严重感染、内毒素等原因

2021/10/1036

VEC具有双重功能：

(正常VEC具抗凝作用，损伤VEC具促凝作用)

感染、ET、缺氧、酸中毒（促血栓）VEC损伤表达TF↑VEC下胶原纤维暴露微血栓形成Ⅻa↑血小板粘附、聚集和释放

DIC加剧凝血反应

激活Mo、M

细胞因子、补体、自由氧释放↑2021/10/1037

血细胞的大量破坏，血小板被激活内毒素、免疫复合物、凝血酶、胶原等皆可:①红细胞损伤，释放具有促凝作用的磷脂蛋白及促血小板凝聚的ADP

。②

RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。2021/10/1038

②白细胞破坏:可释放大量组织因子，通过触发外源性凝血系统使血液疑固；

中性白细胞、单核细胞在内毒素，IL-1，TNF诱导表达TF释放，促进DIC发展。2021/10/1039③激活血小板

粘附，聚集，释放,进而参与凝血酶原及Ⅻ因子的激活，触发内源性凝血系统。

血小板在凝血过程中的作用：

⑴血小板的生理特性：粘附，聚集，释放

⑵激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。

2021/10/1040急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样物质内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC

促凝物质释放入血2021/10/1041严重感染引起DIC的发病机制内毒素及感染时产生的TNFα、IL-1等细胞因子使内皮细胞TF表达增加；同时又使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少。内毒素可损伤血管内皮细胞，暴露胶原；同时释放ADP、TAX2等血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。细胞因子促使白细胞激活释放炎症介质，损伤血管内皮细胞。细胞因子使VEC产生tPA减少，而PAI-1增多。2021/10/1042DIC形成机制大量组织损伤血管内皮细胞损伤血小板聚集凝血因子与血小板耗竭纤维蛋白溶解纤维蛋白溶酶激活凝血因子水解纤维蛋白降解产物凝血酶血小板聚集纤维蛋白交联广泛微血栓出血血管栓塞微血管病性溶血性贫血缺血组织损伤释放组织因子-2021/10/1043【全身性Shwartzman反应】

第一次注入小剂量ET单核巨噬细胞系统功能封闭；第二次注入ET动物出现DIC样的病理变化。三、影响DIC发生发展的因素吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白，纤溶酶，FDP，内毒素等。

单核巨噬细胞系统功能受损■单核巨噬细胞功能严重障碍血中促凝物质清除↓↓■大量吞噬其他物质单核巨噬细胞功能受封闭促进DIC发生2021/10/1044蛋白C、AT-Ⅲ、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF

肝功能严重障碍重症病毒性肝炎，严重肝硬变时，体内凝血、抗凝、纤溶作用将发生严重紊乱促使DIC的形成。2021/10/1045

妊娠：孕妇3周始血小板、凝血因子增多，抗凝物质（AT-Ⅲ、tPA、uPA)降低。

血液的高凝状态

酸中毒：①损伤内皮细胞，启动凝血系统；②凝血因子酶活性升高；血小板聚集性加强；肝素抗凝活性减弱。2021/10/1046

休克导致微循环障碍活化的凝血因子清除减少；RBC聚集、血小板粘附聚集。巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流，以及伴有的内皮细胞损伤。低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损。

微循环障碍2021/10/1047问题：DIC的概念?DIC的形成机制?DIC的诱因？2021/10/1048四、DIC的分期和分型分期凝血状态表现高凝期凝血酶增多，微血栓形成血液高凝状态消耗型低凝期凝血因子，血小板因消耗而减少；纤溶系统激活血液低凝出血继发性纤溶亢进期纤溶系统活跃纤溶酶大量产生,FDP形成出血明显2021/10/1049

典型DIC的3个时期

高凝期消耗性低凝期继发性纤溶期凝血纤溶系统激活，凝血酶微血栓形成凝血系统激活的同时纤溶系统也被激活；凝血因子和血小板消耗；纤溶系统继发性激活，纤溶酶大量生成；FDP产生；实验检查血液凝固性升高降低降低凝血时间血小板粘附性血小板，Fg凝血酶原时间凝血时间血小板

，Fg

,FDP，3P试验阳性凝血酶时间2021/10/1050DIC分型（TypesofDIC）

根据DIC发生快慢:1.急性型2.慢性型3.亚急型根据代偿情况：1.失代偿型

2.代偿型

3.过度代偿型2021/10/1051各型DIC的特征急性型：常在数小时到一、二天内发生，临床表现以休克和出血为主，病情迅速恶化，分期不明显。多见于严重感染、急性溶血、严重创伤、急性移植排斥反应等。慢性型：发病缓慢，病程可达数月或更长，临床表现不明显，出血轻微、休克少见，常表现为器官功能障碍。多见于恶性肿瘤、胶原病、慢性溶血性贫血。亚急性型：常在数日至几周内逐渐发病。多见于癌症扩散、死胎滞留等，2021/10/1052

按代偿情况分：

失代偿型代偿型过度代偿型凝血因子消耗>生成消耗=生成消耗<生成DIC程度急，重轻慢性,恢复期症状典型不明显不典型实验检查凝血因子↓无明显异常凝血因子↑

2021/10/1053五、DIC的功能代谢变化

皮肤瘀斑，紫癜呕血，黑便咯血，血尿，鼻出血阴道出血1、出血发生率高达84%~88%2021/10/1054DIC出血（腹主动脉瘤）2021/10/1055

DIC患者出血部位分布（%）部位百分率（%）部位百分率（%）皮肤紫癜或出血点63咯血24胃肠道出血50粘膜出血20伤口面出血46阴道出血10血尿32鼻出血9血肿26眼底出血72021/10/1056DIC出血的临床特点：1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；

2.常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；

3.常规的止血药无效。DIC出血的发生机制:致病因素激活凝血系统微血栓形成消耗血小板、凝血因子出血纤溶系统激活纤溶酶加重血小板、凝血因子消耗FDP2021/10/10571、凝血物质被消耗而减少

2、纤溶系统激活

3、FDP形成

出血的机制2021/10/1058FDP概念：

纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（Fbn）产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP）。

AB肽DFb(g)nYX片段ED作用：抗凝

X.Y碎片：与FM聚合，抑制纤维蛋白多聚体的形成

Y.E碎片：抗凝血酶作用

D碎片：抑制FM聚合大部分FDP：抑制血小板粘附、聚集2021/10/1059

“3P”试验——鱼精蛋白副凝血试验

鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。

FDP在DIC诊断中的意义2021/10/1060

纤维蛋白（原）纤维蛋白原

FDP纤维蛋白单体纤溶酶凝血酶（X、Y、D、E）纤维蛋白单体可溶性复合物（FM+X）硫酸鱼精蛋白(或乙醇）FMX自我聚合沉淀血浆鱼精蛋白副凝试验原理2021/10/1061D-二聚体（D-dimer，DD）是纤溶酶分解纤维蛋白（Fbn）的产物。

DIC诊断的重要指标，是反映继发性纤溶亢进的重要指标。D-二聚体检查

凝血酶FbgFbn纤溶酶纤维蛋白多聚体D-二聚体2021/10/10622、器官功能障碍肾皮质坏死Waterhouse-Friderichsensyndrome

华-佛综合征Sheehan’ssyndrome

席-汉综合征2021/10/1063MSOF的发生机制

微血栓形成（DIC）相应的器官、细胞缺血、缺氧组织代谢、功能发生障碍或缺血坏死严重者可导致脏器功能不全或衰竭

MSOF(两个器官以上衰竭）2021/10/1064

肾内微血栓（纤维蛋白特殊染色）肺泡肺内微血栓2021/10/10653、休克缺血,缺氧酸中毒回心血量微栓塞心肌功能障碍凝血激活补体及激肽系统血管扩张毛细血管通透性血粘度血液流动阻力出血器官功能障碍2021/10/10664、贫血--微血管病性溶血性贫血红细胞碎片机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；2.红细胞变形能力下