微生物学与免疫学课件 第29章 细菌的耐药性与控制策略

一、定义

耐药性(drugresistance)：细菌对药物(抗生素、磺胺等)所具有的相对抵抗性。耐药性程度以该药对细菌的最低抑菌浓度(MIC)表示。如果MIC小于药物的治疗浓度表示为细菌对该药敏感，反之则为耐药。二、分类(一)固有耐药性（intrinsicresistance）与生聚来、始终如一。如细菌对两性霉素B、L型细菌对青霉素的耐药性等。(二)获得性耐药性（acquiredresistance）敏感菌在生长繁殖过程中获得的、相对不稳定，通常讲的耐药性就属该类。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)【单一耐药性、多重耐药性、赖药性】Chapter29细菌的耐药性与控制策略细菌耐药性产生的机制

生物化学机制产生钝化酶药物靶位点的改变细胞壁通透性的降低细胞膜的主动外排基因突变（常产生单一耐药性）R质粒的传递（常产生多重耐药性）转座子的插入（产生单一或多重耐药性）遗传学机制遗传机制１、产生钝化酶细菌可通过耐药因子产生灭活抗菌药物的酶，是抗菌药在与细菌作用前即被破坏而失去抗菌作用。例如，真对β－内酰胺类抗生素可产生β－内酰胺酶，对氨基苷类抗生素可产生相应的钝化酶。三、抗药性产生的生物化学机制β-内酰胺酶通过产生β-内酰胺酶使β-内酰胺环水解。含β-内酰胺结构的青霉素和头孢菌素类是目前临床上常用于治疗各种感染的抗生素，由于经常使用，细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制株日益增多。主要有由铜绿假单胞菌和肠杆菌科产生的Ⅰ型诱导酶和多数由克雷伯氏菌和肠杆菌产生的超广谱酶。氨基糖甙类纯化酶氨基甙类抗生素纯化酶有乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶三大类。２、抗菌药物作用靶位被修饰

A．靶位的改变。主要有三种：基因改变产生低亲和力的靶酶；靶酶的合成大大增加；产生新的靶酶替代原来的靶酶；

染色体的突变或耐药性质粒的获得均可改变靶位蛋白，降低靶位蛋白与抗生素的亲和力。肠球菌属临床分离菌中发现对糖肽类(万古霉素和替考拉宁)耐药可能与一个新的39ku细胞膜蛋白有关

B.靶位结构的改变

某些细菌的蛋白的靶位发生了结构的变化导致了抗菌药物不能与之结合或者亲和力下降引发了耐药。

仅在分支杆菌属的临床分离菌发现基因复制和启动子突变被认为与此有关。TEMβ-内酰胺酶的高度产生而导致对克拉维酸的耐药曾见报道,也可认为是药物靶位的过度表达。３、细胞膜通透性的改变A.细胞外膜渗透性降低引发的耐药：革兰氏阴性菌就不同，它的细胞壁外还有一层细胞外膜（主要是脂多糖）起着有效的屏障作用。一些有高选择渗透性外膜的细菌可通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。内膜通道变化，降低药物穿透性对药物产生耐药。细菌的外膜具有屏障作用，可抵御有害物质的侵入。例如铜绿假单胞菌就有这样强大的膜，很多抗生素均因不能透过其外膜而失去抗铜绿假单胞菌的功能。细菌在长期接触抗生素后，外膜的通透性亦可发生改变。如果长期使用G治疗淋球菌感染，淋球菌可改变细胞膜的通透性，从而妨碍药物进入菌体。B.细菌对抗菌药物的泵出作用导致耐药性。减少药物蓄积的现象在大环内酯类、四环素类和喹诺酮类抗生素中是最常见的现象。通过位于膜上能量依赖型主动外排机理，可以解释肺炎链球菌对大环内酯类的耐药。喹诺酮类药物从革兰氏阴性细菌中的主动排出是通过穿过内膜的扩散作用和可饱和的能量依赖过