羧酸及其酯类药物的分析

关于羧酸及其酯类药物的分析第1页，课件共59页，创作于2023年2月羧酸芳酸分子结构中含有取代苯基的一类羧酸化合物第2页，课件共59页，创作于2023年2月化学结构及理化性质1鉴别试验与特殊杂质检查2含量测定3第3页，课件共59页，创作于2023年2月一、结构分析1.水杨酸类化学结构与理化性质第4页，课件共59页，创作于2023年2月1阿司匹林2对氨基水杨酸钠3双水杨酯4贝诺酯第5页，课件共59页，创作于2023年2月水杨酸（钠）阿司匹林对氨基水杨酸（钠）第6页，课件共59页，创作于2023年2月双水杨酯贝诺酯第7页，课件共59页，创作于2023年2月2.苯甲酸类羟苯乙酯3丙磺舒2苯甲酸钠1第8页，课件共59页，创作于2023年2月苯甲酸羟苯乙酯丙磺舒第9页，课件共59页，创作于2023年2月12氯贝丁酯布洛芬3.其他芳酸类药物第10页，课件共59页，创作于2023年2月

氯贝丁酯

布洛芬第11页，课件共59页，创作于2023年2月1234特点均有苯环、羧酸或其酯除了酸性基团外，各自具有本身的官能团分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连第12页，课件共59页，创作于2023年2月二、理化性质

（一）物理性质（2）溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。（1）固体具有一定的熔点第13页，课件共59页，创作于2023年2月（二）化学性质

1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；第14页，课件共59页，创作于2023年2月

邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强-X、-NO2、-OH等吸电子取代基存在使酸性增强-CH3、-NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱第15页，课件共59页，创作于2023年2月2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。第16页，课件共59页，创作于2023年2月3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。第17页，课件共59页，创作于2023年2月5.紫外红外吸收4.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。6.色谱法—制剂分析第18页，课件共59页，创作于2023年2月一、与三氯化铁反应：具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物

鉴别试验第19页，课件共59页，创作于2023年2月水杨酸紫堇色阿司匹林加热水解FeCl3紫堇色对氨基水杨酸钠H+FeCl3紫红色水杨酸类第20页，课件共59页，创作于2023年2月苯甲酸类第21页，课件共59页，创作于2023年2月紫堇色赭色↓米黄色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液第22页，课件共59页，创作于2023年2月布洛芬第23页，课件共59页，创作于2023年2月

直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚

间接：阿司匹林、贝诺酯第24页，课件共59页，创作于2023年2月二、水解反应第25页，课件共59页，创作于2023年2月三、重氮化偶合反应芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物第26页，课件共59页，创作于2023年2月贝诺酯橙红色第27页，课件共59页，创作于2023年2月

四、分解产物的反应

苯甲酸盐第28页，课件共59页，创作于2023年2月五、磺酰基反应——丙磺舒第29页，课件共59页，创作于2023年2月六、UV七、IR（1）规定一定浓度药物的λmax和λmin（2）规定一定浓度药物的λmax及其吸光度或吸收系数。（3）规定一定浓度药物的λmax及在两波长处的吸光度比值。（4）规定供试药物和其对照品在相同条件下测得的UV应一致。第30页，课件共59页，创作于2023年2月1、阿司匹林中水杨酸的检查2、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查

杂质检查第31页，课件共59页，创作于2023年2月SA炽灼残渣苯酚易碳化物重金属阿司匹林⊙阿司匹林溶液的澄清度

第32页，课件共59页，创作于2023年2月阿司匹林中水杨酸的检查

杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA）第33页，课件共59页，创作于2023年2月检查方法对照法

反应原理三氯化铁反应限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）第34页，课件共59页，创作于2023年2月对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查1）杂质来源原料残存、脱羧产生

2）检查方法含量测定法（双相滴定法）⊙对氨基水杨酸钠第35页，课件共59页，创作于2023年2月

利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。第36页，课件共59页，创作于2023年2月芳酸类药物的含量测定方法有酸碱滴定法双相滴定法亚硝酸钠滴定法紫外分光光度法HPLC法等.含量测定第37页，课件共59页，创作于2023年2月一、酸碱滴定法1.直接滴定法pKa3～60.4g20ml3d0.1mol/L30ˊ不褪粉红色0.4g20ml第38页，课件共59页，创作于2023年2月阿司匹林取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。第39页，课件共59页，创作于2023年2月①中性乙醇：溶解供试品防止酯水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言目的：扣除乙醇中酸的影响。讨论第40页，课件共59页，创作于2023年2月②优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）③适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定第41页，课件共59页，创作于2023年2月2.水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。阿司匹林第42页，课件共59页，创作于2023年2月水解：剩余滴定：2NaOH（过量）＋H2SO4Na2SO4＋2H2O消除了酯键水解的干扰第43页，课件共59页，创作于2023年2月3.两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片氯贝丁酯第44页，课件共59页，创作于2023年2月第一步中和第45页，课件共59页，创作于2023年2月第二步水解后剩余滴定水解：第46页，课件共59页，创作于2023年2月剩余滴定：2NaOH（过量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O

反应摩尔比为1∶1

本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰第47页，课件共59页，创作于2023年2月片剂含量测定结果的计算剩余滴定法第48页，课件共59页，创作于2023年2月二、双相滴定法——芳酸碱金属盐如苯甲酸钠ChP(2010)溶剂：水——乙醚第49页，课件共59页，创作于2023年2月原理乙醚相COONaCOONaCOOH注意：强力振摇，醚层水洗水相滴定前

甲基橙黄色滴定中

+HCl

NaCl

黄色

橙红水相滴定前

甲基橙黄色滴定中

+HCl

NaCl

黄色

橙红水相滴定前

甲基橙黄色滴定中

+HCl

NaCl

黄色

橙红第50页，课件共59页，创作于2023年2月HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙橙红色

Ch.P2010用于苯甲酸钠的测定

苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断

因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法第51页，课件共59页，创作于2023年2月

取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液（0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。优点：消除了反应产物的干扰方法第52页，课件共59页，创作于2023年2月三、亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物第53页，课件共59页，创作于2023年2月3.丙磺舒

USP（24）离子抑制色谱法外标法定量四、HPLC1.阿司匹林栓剂

ChP（2000）离子抑制色谱法内标法定量2.对氨基水杨酸钠

USP（24）离子对反相HPLC内标法定量第54页，课件共59页，创作于2023年2月4.酚磺乙胺

ChP（2000）正相HPLC内标法定量第55页，课件共59页，创作于2023年2月

基本要求

掌握阿司匹林药物的三氯化铁等鉴别法和酸碱滴定含量测定法.从此类药物的结构出发，结合理化性质，熟悉阿司匹林的主要鉴别、含量测定方法.了解其他芳酸类药物的分析.第56页，课件共59页，创作于2023年2月1.阿司匹林制剂的含量测定方法为（）2.苯巴比妥的含量测定方法为（）A两步滴定法B银量法C非水溶液滴定法D气相色谱法E溴酸钾法3.阿司匹林需检查（）A游离水杨酸B对氨基苯甲酸C对氨基酚D硒4.水杨酸类药物鉴别反应

A．三氯化铁试剂呈紫色-紫堇色

B．重氮化偶合反应呈橙红色

C．碳酸钠试液煮沸加酸酸化成白色沉淀

D．A+C两项反应第57页，课件共59页，