NSCLC个体化治疗新进展-关注脑转移

非小细胞肺癌个体化治疗新进展

---关注脑转移内容背景ALK+NSCLC脑转移的治疗EGFR+NSCLC脑转移的治疗概述首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移；所有NSCLC患者中0%~50%的患者在整个病程的某个阶段会出现脑转移；高到低：腺癌〉大细胞未分化癌〉鳞癌；小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率10%，诊疗过程中为40-50%，存活2年以上的患者脑转移达80%；肿瘤脑转移的发展步骤血脑屏障立体示意图SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63肺癌脑转移脑转移日渐成为肺癌治疗失败的主要原因诊断技术的进步放疗技术的发展新的药物的开发综合治疗的应用脑转移严重影响患者生存和生存质量脑转移后全脑放疗中位生存期4-6月脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗Langer,JCO2005Kepka,ActaOncol2005血脑屏障——

抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵血脑屏障耐药机制：1、内皮细胞P糖蛋白等1.MDR基因高表达，增加药物排除2、内皮细胞排列紧密，药物无法通过>98%的小分子药物无法有效通过血脑屏障理论上100%的大分子药物无法通过血脑屏障，但……WM.Pardrigde.NeuroRx,2005脑转移病灶的影像诊断特点脑转移的检查方法主要是MRI增强CT检查易漏诊常见脑实质转移和脑膜转移两种类型脑膜转移易漏诊临床常见广泛性多发脑转移NSCLC脑转移的治疗方法全脑放疗（WBRT）：现已成为脑转移瘤的标准治疗方案，可用于不宜手术或立体定向放射治疗（SRS）的单个或多发病灶，或有活动性全身性疾病、全身情况差的患者，可用于脑转移瘤术后及SRS后患者。外科手术治疗：适用于颅内为孤立性或相互靠近的多个病灶，位于手术能够达到的部位，大于3.5cm。曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.2011NSCLC脑转移的治疗方法SRS：适用于治疗直径<3.5cm，位置较深或位于重要功能区，全身情况差或数目相对较少的转移瘤，及WBRT后的巩固治疗、WBRT后复发的患者。化疗：一系列II期临床研究显示化疗对NSCLC脑转移具有一定疗效，如培美曲塞，纳米紫杉醇、拓普替康等。分子靶向治疗：如TKI，Avastin

等，也显示出一定疗效。目前，多采用综合治疗的模式。曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.2011靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值研究药物血浆浓度脑脊液浓度脑/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.0026JackmanDM,etal.JClin

Oncol2006;.2.YangH.TargetedOncology.2014；3.CostaDB,etal.JClin

Oncol2011;29:e443-5.克唑替尼IC50值：240nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRASG12S)H3255(EGFRL858R)HCC827(EGFRdelE746_A750)H3122(EML4-ALKE13A20)克唑替尼(μM)细胞存活率(%)内容背景ALK+NSCLC脑转移的治疗EGFR+NSCLC脑转移的治疗PingYang,etal.JThorac

Oncol.2012;7:90–97ALK阳性NSCLC患者易发生脑、肝转移ALK阳性NSCLC易发生脑转移ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗前

存在脑转移MO07.02PROFILE1005、PROFILE1007：

克唑替尼用于晚期ALK重排非小细胞肺癌

脑转移患者的临床经验目的：

回顾性研究PROFILE1005和1007中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究终点：1.治疗12周颅内和全身DCR2.无疾病进展生存期（PFS）CostaDB,JClinOncol2015Jan26;.PROFILE1005、PROFILE1007研究中

888例可评估患者基线特征临床特征未治疗脑转移（n=109)曾治疗脑转移（n=166)无脑转移（n=613)中位年龄，年龄（范围）48(22-77)48(19-81)54(24-83)性别，n(%)男性46(42)73(44)264(43)种族，n(%)亚洲人76(70)90(54)231(38)白人31(28)71(43)356(58)其他2(2)5(3)26(4)吸烟史，n(%)从未吸烟70(64)107(64)408(67)曾经吸烟32(29)53(32)184(30)现在吸烟7(6)6(4)21(3)组织学，n(%)腺癌105(96)159(96)572(93)ECOG生存质量评分n(%)021(19)40(24)186(30)168(62)96(58)332(54)2/320(18)30(18)95(15)疾病进展，n(%)局部进展6(6)8(5)49(8)转移103(94)158(95)564(92)脑转移部位分类，n(%)目标病灶9(8)9(5)NA目标和非目标病灶13(12)9(5)NA非目标病灶87(80)148(89)NAECOGPS,EasternCooperativeOncologGroupperformancestatus;NA,notapplicable克唑替尼对基线有/无脑转移（BM）患者的

抗肿瘤活性未治疗脑转移（n=109)

n结果曾治疗脑转移（n=166)n结果无脑转移（n=613)n结果12周疾病控制率，%（95%CI）颅内10956(46-66)16662(54-70)NA全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客观缓解率，%（95%CI）颅内1097(3-14)1667(4-12)NA脑转移目标病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至肿瘤缓解期（范围）a，周颅内86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间b（范围）a，周颅内826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身无进展生存b（95%CI）c月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例使用克唑替尼前克唑替尼250mg每天两次治疗6周后该脑转移（分类为目标病灶）患者曾化疗和姑息性颅内放射治疗。治疗6周后病灶完全缓解，并维持54周直至数据终止（courtesyofJ-YHan,NationalCancerCenter,Goyang,SouthKorea）

PROFILE1014研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3w,

≤6个周期

(N=171)研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组

疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c

aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移

（有vs.无）cIRR审核b

研究时间：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效

−PFSandORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test克唑替尼显著提高ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效

-PFSandORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2testHR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼显著降低ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险整体人群及基线时有/无脑转移的颅内疗效

−PFSNR,notreached;atimefromrandomizationtofirstdocumentationofintracranialtumorprogressionbyIRR;btwo-sidedlog-ranktestCriz

(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.19−1.07)Pb0.063基线时有脑转移基线时无脑转移51015253526159773103020100000132131Time(months)939256323311203711000Probabilityofnoprogression(%)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk5101525353020Probabilityofnoprogression(%)0100806040200Criz

(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.33−1.45)Pb0.323结论无论有无脑转移，对于ALK阳性NSCLC，克唑替尼一线治疗优于标准化疗。-克唑替尼12周和24周DCR优于化疗-克唑替尼在颅内TTP方面，显示出数值上的优势

克唑替尼是ALK阳性NSCLC的标准治疗，包括脑转移患者ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗后

出现脑转移回顾性分析放疗+克唑替尼治疗后持续克唑替尼治疗孤立性CNS进展的ALK重排阳性NSCLC患者21例患者中，7例出现单发脑转移进展患者持续接受克唑替尼治疗至少4个月而没有出现疾病进展其中1例患者在后续的克唑替尼治疗期间出现复发的孤立性CNS失败，但在再次接受放疗后重新使用克唑替尼治疗至少8.5个月日本经验TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效研究结论：对于CNS转移病灶控制良好的孤立性CNS进展的ALK重排NSCLC患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一TakedaM,etal.JThorac

Oncol2013;8:654-657.患者首次疗效首次PFS(月)首次PD部位CNS失败类型CNS转移的治疗第二次PFS(月)第二次PD部位第三次治疗的PFS(月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2(正进行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9CNS新病灶WBRT4.4肺5PR2.6CNS重生长SRT11.0CNS8.5(正进行)6PR11.0CNS重生长SRT7.5(正进行)7PR5.5CNS新病灶WBRT5.1(正进行)8PD1.6CNS新病灶无欧美经验AndrewJ,etal.JThoracOncol.2012December;7(12):1807–1814.2014NCCNALK阳性NSCLC中新增

脑转移PD后治疗最新的报道：ALK+NSCLC脑转移的

生存和预后因素JohungKL，etal.JClin

Oncol,2015;33.回顾6个中心90例ALK阳性的脑转移患者，其中84例接受过放疗（SRS和/或WBRT)，86例接受过TKI治疗。研究终点：OS，颅内PFS(iPFS)，利用COX模型的预后因素分析。总生存期和颅内无进展生存期m-OS=49.5m(29.0—notreach)颅内PFS=11.9m(10.1—18.2m)JohungKL，etal.JClin

Oncol,2015;33.颅外病灶转移或患者KPS评分对疗效影响伴有颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6mvs.notreach,p=0.003）KPS评分是OS的强预测因素，KPS90-100，OS：54.8mKPS70-80，OS：27.8mKPS<70,OS：3.5m(p<0.001)JohungKL，etal.JClin

Oncol,2015;33.颅内病灶数量或TKI治疗时机对疗效的影响诊断时颅内病灶数量与长期生存未见显著相关在使用TKI前即出现脑转移的患者，生存期较接受TKI治疗过程中出现脑转移的患者更长JohungKL，etal.JClin

Oncol,2015;33.脑转移未治疗接受过脑转移治疗中位颅内TTP=7months中位全身TTP=12.5months中位颅内TTP=13.2months中位全身TTP=14.0months此项研究中的发现与PROFILE1005/1007的结论一致接受过局部治疗的脑转移患者，颅内病灶PFS可达13.2月JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.三代ALK/ROS1TKI：lorlatinib(PF-06463922)在晚期ALK/ROS1NSCLC中的疗效和安全性ORRLorlatinib对ALKG1202R突变的疗效

颅内病灶的疗效Lorlatinib在ALK+和ROS1+NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过≥1TKI治疗显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，达到有效的抗肿瘤活性内容背景ALK+NSCLC脑转移的治疗EGFR+NSCLC脑转移的治疗

ErlotinibcombinedwithchemotherapyversusErlotinibaloneinChineseadvancedlungadenocarcinomawithbrainmetastases:aprospective,non-randomizedcocurrentcontrolledstudy(NCT01578668)Haihong

Yang,

Yalei

Zhan,

Meilin

Zhao,

Xin

Xu,

Yubao

GuanThoracic

Oncology,

The

First

Affiliated

Hospital

of

Guangzhou

MedicalUniversity,

China中国腺癌脑转移患者，厄洛替尼联合化疗还是单药厄洛替尼？•lung

adenocarcinomawith

brain

metastases•treatedby

no

more

thanthree

regimens

includingtwo

chemotherapyregimen

or

gefitinib.•not

receivedpemetrexedor

erlotinib

before•N=693)

+

erlotinib

d4-20

every

21

days

up

to

6

cycles;

subsequent

oral

erlotinib

150

mg/day

until

progressive

disease

or

unacceptable

toxicity;

N=34

erlotinib

150

mg/day

until

progressivediseaseorPrimary

endpoint:intracranial

ORR

(ORRi)Secondary

endpoints:•ORR•intracranialPFS

(PFSi)•PFS;•OS;•safetyE-P

1:1

E

unacceptabletoxicity;

N=35*poor

PS

was

caused

by

neurological

symptoms

MINI

05：EGFR

Mutant

Lung

Cancer

1

–

Haihong

Yangnon-randomized

cocurrent

controlled

pemetrexed

500

mg/m2

d1

and

cisplatin

20

mg/m2

d1-3

(if

PS<2)

or

cisplatin

30

mg

d1-2

(if

PS*

2

or研究设计ORRi

(%)70605040302010

080100

90EEEEE-PP=0.06P=0.30

E-PAll

patientsEGFR

mutationunkno