高尿酸血症与痛风未来的第四高

高尿酸血症与痛风未来的第四高第1页，课件共61页，创作于2023年2月痛风、高尿酸血症正来势汹汹！第2页，课件共61页，创作于2023年2月朱深银,周远大,杜冠华,医药导报2006年8月第25卷第8期·803-805；邵继红,徐耀初,莫宝庆,等.《痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展》.疾病控制杂志,2004,8(2):152-154.我国高尿酸血症与痛风发病率逐年上升目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！痛风发病率中国高尿酸血症和痛风发病率2.0%第3页，课件共61页，创作于2023年2月高尿酸血症的危害沉积于关节刺激血管壁动脉粥样硬化沉积于肾脏痛风性肾病尿酸结石损伤胰腺B细胞关节变形尿毒症冠心病/高血压糖尿病痛风性关节炎高血压、高血糖、高血脂高尿酸第4页，课件共61页，创作于2023年2月痛风与多种疾病密切相关美国第三次国家营养与健康调查研究了全美痛风患者和高尿酸血症患者后发现痛风患者更加容易发生心梗和心衰，并且高尿酸明显增加高血压、糖尿病、脑中风、肾病、心肌梗死和心衰等疾病的患病率。痛风与疾病患病率患病率（%）第5页，课件共61页，创作于2023年2月痛风患者血尿酸水平越高，心血管风险越大入选7443名正常对象，调查其尿酸水平和痛风发病以及已知痛风患者和并发症发生率的关系，结果显示痛风患者血尿酸水平越高，其糖尿病、心衰、高血压、心梗以及肥胖的发生率也越高。AnnRheumDis2008;67:960–966.第6页，课件共61页，创作于2023年2月痛风增加肾病患者死亡率长期以来肾功能不全和痛风都有着密切联系，肾衰竭可导致25%痛风患者死亡1。根据美国肾脏数据系统一项对259,209重度肾病患者的调查显示，透析首年痛风发病率为5%，5年内为15.4%；痛风能使肾病患者死亡风险增加1.49倍（P＜0.001），是最主要的危险因素2。1.CleveClinJMed.2008;75(suppl5):S13-S16.2.JAmSocNephrol2008;19:2204–2210.第7页，课件共61页，创作于2023年2月2023/5/23尿酸的产生和清除第8页，课件共61页，创作于2023年2月血尿酸水平升高的原因尿酸生成过多尿酸排泄障碍外源性嘌呤内源性嘌呤饮食限制别嘌呤醇肾衰苯溴马隆肾小管尿酸加入血清尿酸第9页，课件共61页，创作于2023年2月

血尿酸水平

正常值范围高尿酸血症

umol/L(mg/ld)umol/L(mg/ld)男性150-380（2.4-6.4)>420(7)女性更年期前100-300(1.6-5.0)>357(6)

更年期后同男性同男性

不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数+2个标准差）男性尿酸水平比女性高约5%-12%的高尿酸血症患者最终发展为痛风尿尿酸3.57mmol(600mg)(注意关注）第10页，课件共61页，创作于2023年2月高尿酸血症约1/10发展到痛风高尿酸血症影像发现尿酸沉积而患者没有症状第11页，课件共61页，创作于2023年2月尿酸排泄不良高尿酸血症过度生成尿酸

结晶形成

微晶释放

炎症级联反应

痛风发作痛风的发病机制McLeanL,etal.

Rheumatology.

5thed.Philadelphia,PA:MosbyElsevier;2011:1841-1857.第12页，课件共61页，创作于2023年2月尿酸是痛风发作的根本原因!

高尿酸血症是痛风最重要的生化基础尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果痛风发生率与血尿酸水平显著正相关研究证实:血尿酸≥600mmol/L（10mg/dL）时痛风的发生率为30.5%血尿酸<420mmol/L（7mg/dL）时痛风的发生率仅为0.6%高尿酸血症的程度与痛风的发作年龄密切相关:血尿酸<420mmol/L（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸≥540mmol/L（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁第13页，课件共61页，创作于2023年2月2023/5/23

双源CT（DECT）

骨、周围软组织尿酸盐沉积/痛风的新型诊断手段第14页，课件共61页，创作于2023年2月

双源CT(DECT)：两套X射线球管系统(80和140kV)同步螺旋扫描，获得两组扫描解剖区域的图像，通过不同组织的X线衰减特性来显示尿酸盐（MSU）结晶、含钙成分、软组织等

Radiographics,2011,31(5):1365-1375,1376-1377MSU结晶钙软组织双源CT（DECT）第15页，课件共61页，创作于2023年2月2023/5/23确诊痛风患者：DECT和其它影像学表现比较

对于还未出现关节畸形时，DECT更有利于鉴别痛风！第16页，课件共61页，创作于2023年2月第17页，课件共61页，创作于2023年2月2023/5/23DECT诊断痛风性关节炎临床分析近2周发作过单关节肿或(和)痛患者17例。13例为痛风患者，对照组为4例非痛风患者病变关节双能CT检查。痛风患者发现33处有尿酸盐结晶。而对照组4例非痛风患者双能CT均为阴性结果。结论：关节肿痛部位与尿酸盐结晶沉积部位一致。双能CT可以清晰显示尿酸盐结晶。在鉴别诊断不明原因单关节肿痛方面有很好的价值。第18页，课件共61页，创作于2023年2月2023/5/23DECT对降尿酸治疗疗效的评估第19页，课件共61页，创作于2023年2月痛风的诊断标准目前多采用1977年美国风湿病学会(ACR)分类标准进行诊断关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条>1次急性关节炎发作1天内关节炎症达高峰单关节炎发作关节发红MTPJ1肿胀或疼痛单侧MTPJ1发作单侧跗骨关节炎发作可疑痛风石高尿酸血症（HUA）X线上有不对称性关节内肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900金标准(确诊项）第20页，课件共61页，创作于2023年2月EULAR关于痛风的诊断建议(一)

建

议推荐力度和95%CI1.关节炎急性发作时,表现为快速发生的严重疼痛、肿胀和压痛,6-12小时达高峰,尤其是皮肤表面发红,虽对痛风诊断无特异性,但高度提示晶体性炎症88(80~96)2.有典型的痛风(如复发性痛风足),单纯临床诊断应是准确的,但未证实晶体的存在不能确诊痛风95(91~98)3.滑液或痛风石吸取物中证实有尿酸盐结晶可确诊痛风96(93~100)4.对不能确诊的炎性关节炎,均推荐在其滑液中常规找尿酸盐结晶90(83~97)5.无症状性关节内证实有尿酸盐结晶可确诊痛风间歇期84(78~91)ZhangW,etal.AnnRheumDis,2006,65:1301-1311

第21页，课件共61页，创作于2023年2月

建

议推荐力度和95%CI6.痛风与败血症可同时存在,故怀疑化脓性关节炎时,即使证实有尿酸盐晶体存在,也应行革兰染色和滑液培养93(87~99)7.作为痛风最重要的危险因素,血尿酸的高低不能证实或排除痛风,因不少的高尿酸血症者不发展为痛风,而在痛风急性发作期,血尿酸水平可正常95(92~99)8.某些痛风患者,尤其是有家族史的年轻痛风患者(年龄小于25岁的发作者)或有肾结石者,应行肾脏尿酸分泌测定72(62~81)9.虽然放射线有助于鉴别诊断,且可显示慢性痛风的典型特征,但对早期或急性痛风的确诊无帮助86(79~94)10.应评估痛风和相关并发症包括代谢综合症(肥胖、高脂血症、高血糖、高血压)的危险因素93(88~98)EULAR关于痛风的诊断建议(二)ZhangW,etal.AnnRheumDis,2006,65:1301-1311

第22页，课件共61页，创作于2023年2月中国指南关于痛风的诊断急性痛风性关节炎的诊断：目前多采用1977年美国风湿病学会(ACR)的分类标准进行诊断。同时,应与蜂窝织炎、丹毒、感染化脓性关节炎、创伤性关节炎、反应性关节炎、假性痛风等相鉴别。间歇期痛风的诊断：有赖于既往急性痛风性关节炎反复发作的病史及高尿酸血症。慢性期痛风的诊断：皮下痛风石多于首次发作10年以上出现，是慢性期标志。反复急性发作多年，受累关节肿痛等症状持续不能缓解，结合骨关节的x线检查及在痛风石抽吸物中发现MSU晶体，可以确诊。2011年中国原发性痛风诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志2011,6,16（6）：410-413第23页，课件共61页，创作于2023年2月痛风临床分期无症状高尿酸血症期急性发作期间歇期慢性痛风石病变期第24页，课件共61页，创作于2023年2月痛风急性发作的处理原则尽最大可能、快速、高效控制发作不用药物等待其自限以及局部外用NSAIDs均不足取药物越早治疗效果越好在发作24小时内开始，秋水仙碱初始治疗应争取在36小时以内正在进行的降尿酸治疗不应中断即急性发作时继续已有的降尿酸药物，不要停止降尿酸治疗加强患者健康教育，开始自我治疗指导患者自我治疗，以免丧失最佳治疗时机和最好疗效第25页，课件共61页，创作于2023年2月健康教育提高依从性，健康教育很重要！大多有身份或有钱的成功人士工作繁忙、自以为是举例子，少讲道理恐吓，使他们害怕触及心灵第26页，课件共61页，创作于2023年2月健康教育低嘌呤饮食。多饮水、戒烟戒酒（尤其是啤酒）。减肥—控制总热量、多运动（争取正常的BMI)。避免外伤、受凉、劳累。避免使用阻碍尿酸排泄的药物（利尿药）。积极治疗可导致高尿酸血症的相关危险因素（高血脂、高血压、高血糖等）。告知患者治疗的目标第27页，课件共61页，创作于2023年2月一、危险因素:1、动物食品:应避免进食富含嘌呤的内脏（如胰腺、肝脏、肾 脏）、限制牛肉、羊肉、猪肉等肉类的摄入

2、海鲜：限制高嘌呤的海鲜（如沙丁鱼、贝壳类）也有专家认为鱼类海鲜有显著的心血管益处，如金枪鱼、鲑鱼、鲭鱼、鲱鱼、沙丁鱼和凤尾鱼等

3、酒类:应限制酒精的摄入（尤其是啤酒，也包括烈酒和红酒）

4、应避免摄入甜化的饮料，包括含糖饮料、果汁、其它蔗糖、甜食、盐(包括酱油和调味肉汤）健康教育：食物的影响(一)第28页，课件共61页，创作于2023年2月二、保护因素：

1、奶品：低脂/脱脂奶制品

2、蔬菜

3、维生素C、叶酸

4、咖啡三、其它

1、豆类和豆制品

2、水果

3、茶健康教育：食物的影响(二)第29页，课件共61页，创作于2023年2月痛风饮食指导调节饮食结构是预防痛风发作的重要环节。过去认为痛风患者只能食用低嘌呤的食物，但这样也限制了蛋白质的摄入量，常此以往将会造成营养不良.现在主张仅禁止食用嘌呤含量高的食物，并根据具体病情选择嘌呤含量适中的食物。第30页，课件共61页，创作于2023年2月食物所含嘌呤参照表第一类含嘌呤高的食物

(每100g食物含嘌呤100～1000mg)肝、肾、胰、心、脑、肉馅、肉汁、肉汤、鲭鱼、凤尾鱼、沙丁鱼、鱼卵、小虾、淡菜、鹅、斑鸡、石鸡、酵母；第二类含嘌呤中等的食物(每100g食物含嘌呤75～100mg)鱼

类鲤鱼、鳕鱼、大比目鱼、鲈鱼、梭鱼、贝壳类、鳗鱼及鳝鱼；肉

食熏火腿、猪肉、牛肉、牛舌、小牛肉、兔肉、鹿肉、禽类：鸭、鸽子、鹌鹑、野鸡、火鸡；第31页，课件共61页，创作于2023年2月食物所含嘌呤参照表第三类含嘌呤较少的食品(每100g食物含嘌呤<75mg)鱼蟹类青鱼、鲱鱼、鲑鱼、鲥鱼、金枪鱼、白鱼、龙虾、蟹、牡蛎肉

食火腿、羊肉、鸡、熏肉；麦

麸麦片、面包、粗粮；蔬

菜芦笋、四季豆、青豆、豌豆、菜豆、菠菜、蘑菇、干豆类、豆腐；第32页，课件共61页，创作于2023年2月食物所含嘌呤参照表第四类含嘌呤很少的食物粮

食大米、小麦、小米、玉米面、精白粉、富强粉、通心粉、面条、面包、馒头、苏打饼干、黄油小点心；蔬

菜萝卜、白菜、卷心菜、胡萝卜、芹菜、黄瓜、茄子、西兰花、甘蓝、芜青甘蓝、甘蓝菜、莴笋、刀豆、南瓜、西葫芦、蕃茄、山芋、土豆、泡菜、咸菜；水

果各种水果；饮

料汽水、茶、咖啡、可可、巧克力；其

它各种油脂、花生酱、洋菜冻、果酱、干果等。第33页，课件共61页，创作于2023年2月痛风饮食指导痛风患者不宜饮酒，尤其是绍兴酒、啤酒。啤酒中含有大量氨基酸，是合成嘌呤的原料。血中酒精浓度高达200mg/dl，血中乳酸会随着乙醇的氧化过程而增加，令肾脏的尿酸排泄受阻，结果使血中尿酸增加。第34页，课件共61页，创作于2023年2月首先根据严重性进行分层处理

轻者可给与单药治疗（A级证据）严重者起始即用上述药物的联合治疗（C级证据）如秋水仙碱+NSAIDs、秋水仙碱+口服激素关节腔内注射激素+秋水仙碱或NSAIDs激素作为一线用药

口服、静脉注射、关节腔注射(A级证据）初始联合治疗无效者可改用IL-1抑制剂（超适应症使用）

2012ACR推荐急性期处理2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.ArthritisCare&Research.2012;64(10):1431-1446第35页，课件共61页，创作于2023年2月秋水仙碱使用方法初始一次剂量1.2mg或1.0mg1小时后单次附加0.6mg或0.5mg12小时后继续使用（最大0.5mg，每日3次）强调服药12小时后，是因为此时血浆秋水仙碱药物浓度已显著下降疗程7-10天第36页，课件共61页，创作于2023年2月NSAIDs选择NSAIDs无需考虑哪一种更有效

FDA批准的萘普生、吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效关键是尽快治疗，足量药物和适当疗程（7-10d）依托考昔（安康信）有循证医学证据。第37页，课件共61页，创作于2023年2月糖皮质激素可采用口服、肌注、静脉或关节内注射方法1：口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药方法2：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药第38页，课件共61页，创作于2023年2月新观点：痛风急性期抗炎治疗同时可联合降尿酸传统治疗认为：降尿酸治疗应在痛风急性期过后两周后开始，从小剂量起始逐渐加量。2012ACR痛风指南首次提出：在痛风急性发作期，如果已经使用抗炎药物，则可以开始降尿酸治疗，并且持续联用半年以上控制病情。2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout.ArthritisCare&Research.2012;64(10):1431-1446第39页，课件共61页，创作于2023年2月急性期发作期过后预防急性关节炎的再次发作纠正高尿酸血症，维持血尿酸正常水平（预防尿酸盐沉积对关节、肾脏造成损害）痛风石经皮破溃者可手术剔除第40页，课件共61页，创作于2023年2月重视预防发作治疗对所有开始降尿酸治疗必须进行药物抗炎预防已经发作——发作后接着用抗炎药无发作——所有患者在初始降尿酸治疗时只要有任何痛风持续活动临床证据应继续用抗炎药物

作为预防

第41页，课件共61页，创作于2023年2月预防痛风发作方法一线预防用药：

口服低剂量秋水仙碱（0.5mg，每日1次）低剂量的NSAIDs（口服萘普生，250mg，每日2次），必要时加用护胃剂。对秋水仙碱和NSAIDs都不耐受或有禁忌或无效者：低剂量泼尼松或泼尼松龙（≤10mg/日）第42页，课件共61页，创作于2023年2月预防痛风发作的疗程预防多久？—2012ACR

＊若有任何临床证据表明痛风病情仍活动或/和血尿酸仍未达标，不能停用预防药物＊疗程：无痛风石——血尿酸达标后3月有痛风石——血尿酸达标后6月降尿酸治疗初期痛风发作频率极高，即使已经预防，前六个月仍然很高，应加倍重视预防治疗，以免产生“越治疗，越发作”的误解，进而进入“拒绝治疗-尿酸居高不下-毁坏性痛风石性关节炎”的怪圈。第43页，课件共61页，创作于2023年2月sUA水平a

（mg/dl）FACTStudy（1年）：所有的患者a

在48-52周时的sUA平均测量值降低血尿酸水平可以减少痛风的发作痛风发作的病例比N.LawrenceEdwards.Rheumatology,Vol48,2009:ii15-ii19.第44页，课件共61页，创作于2023年2月降尿酸至<6mg/dL可降低痛风发作的风险

对267例痛风病人长达三年的回顾性分析，参与者主要是男性，基线平均血尿酸水平>7.45mg/dL，降尿酸治疗处方为别嘌醇和苯溴马隆。86%血尿酸水平<6mg/dL的患者(n=81)在观察期间(>1年)没有痛风发作。ShojiA,etal.

ArthritisRheum.

2004;51:321-325.第45页，课件共61页，创作于2023年2月Nat.Rev.Rheumatol.6,30–38(2010);痛风的“目标治疗”

（Treat-to-target）2006年EULAR痛风治疗建议血尿酸控制目标：降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿酸水平低于尿酸单钠的饱和点：<360µmol/l(6mg/dL)2007年英国痛风治疗指南血尿酸控制目标：复发性、间歇期及慢性痛风血尿酸水平应长期维持在<300µmol/L(5mg/dL)（血尿酸水平低于该水平时体内痛风石可以溶解）2011年中国痛风指南血尿酸控制目标：为减少或清除体内沉积的MSU晶体应该使血尿酸<360µmol/L(6mg/dL)2012年ACR痛风治疗指南血尿酸控制目标：所有痛风患者降尿酸目标：血尿酸<360µmol/L(6mg/dL)血尿酸控制<300µmol/L(5mg/dL)更佳（痛风石能逐渐被吸收，可预防关节破坏及肾损害）第46页，课件共61页，创作于2023年2月2023/5/23无症状高尿酸血症：心血管专家共识治疗目标值：血尿酸<360µmol/l(6mg/dl)常规检测血尿酸，尽早发现无症状高尿酸血症。所有无症状高尿酸血症患者均需进行治疗性生活方式改变；尽可能避免应用使血尿酸升高的药物。合并心血管危险因素或心血管疾病时，血尿酸值>8mg/dl给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病时，血尿酸值>9mg/dl给予药物治疗。积极控制无症状高尿酸血症患者并存的心血管危险因素。56789最终治疗目标初级治疗目标有心血管危险因素开始治疗所有对象开始治疗胡大一等，无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识第2版2011年第47页，课件共61页，创作于2023年2月降尿酸药物种类降尿酸药物促进尿酸排泄类药物抑制尿酸生成类药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂促进尿酸分解类药物-尿酸氧化酶促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布索坦第48页，课件共61页，创作于2023年2月价格低廉，历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方,长期作为首选药物消化道不良反应别嘌醇高敏反应综合征（AHS）别嘌醇—双刃剑第49页，课件共61页，创作于2023年2月轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型别嘌醇高敏反应综合征第50页，课件共61页，创作于2023年2月重者重症多形红斑型（SJS）大疱性表皮坏死松解型（TEN）剥脱性皮炎型别嘌醇高敏反应综合征第51页，课件共61页，创作于2023年2月2023/5/23别嘌醇的使用应该从小剂量开始，特别是肾功能不全患者：减少诱发痛风发作的可能；别嘌醇相关的严重药疹与药物剂量相关。2011年版中国痛风诊疗指南提出应该从100mg/d剂量起始。2012首次以指南形式提出在特定人群中，在服用别嘌醇之前，应进行HLA-B*5801检测。预防别嘌醇高敏反应综合征第52页，课件共61页，创作于2023年2月

Febuxostat（非布司他）新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，最近被FDA批准主要经肝脏代谢，极少以原形经肾脏排泄对轻中度CKD（2期和3期）不需调整剂量。对严重CKD（4期和5期），还没有研究。对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值。国内已上市价格昂贵、等待各地招标、未进医保第53页，课件共61页，创作于2023年2月Febuxostat（非布司他）较300mg/d别嘌呤醇达标率更高肾功能不全：CrCl>30ml/min可以使用，不需要调整剂量尚未发现严重的超敏反应别嘌呤醇和非布司他不能联合使用第54页，课件共61页，创作于2023年2月5-磷酸核糖PRPP合成酶1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）次黄嘌呤核苷酸（IMP）鸟嘌呤核苷酸（GMP）腺嘌呤核苷酸（AMP）次黄嘌呤核苷次黄嘌呤腺嘌呤核苷嘌呤核苷磷酸化酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）黄嘌呤鸟嘌呤核苷鸟嘌呤嘌呤核苷磷酸化酶鸟嘌呤脱氨酶尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶非布司他选择性抑制非布司他治疗降血尿酸的机理MichaelE.Ernst,PharmD,etal.ClinicalTherapeutics,Vol31,No11,2009:2503-2518.第55页，课件共61页，创作于2023年2月56非布司他降尿酸效果优于别嘌醇3项研究证明ULORIC80mg降尿酸效果优于别嘌醇1,2

起始剂量为40mg的ULORIC降尿酸效果与别嘌醇相似13个三期临床研究，仅一项研究中包括ULORIC40mg,每一项研究中都包括ULORIC