常用免疫抑制剂方案

常用免疫抑制治疗方案第一节常用免疫抑制药的临床应用环孢素A（CyclosporineA,CsA）临床用法1口服用药临床口服环孢素A一般分为胶囊和口服液两种剂型，同等量服用后，两者的生物效应及药代动力学方面完全相同，两者的临床用量一样，服用胶囊更为方便。口服环孢素A口服液为50ml/瓶（100mg/ml）,常用牛奶、果汁等稀释后或将药液滴在面包内服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀释，不可用热的或冰冷的流质稀释药液。一般服药的时间及方法要固定，以免影响药物吸收的稳定性。过去用的环抱素A是常用型环抱素，服用后吸收的稳定性较差，生物利用度相对较差，国内常用的有山地明（Sandimmun,瑞士）、赛斯平（Cyspin，杭州华东制药），近年来，根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的微乳化环抱素A逐渐在临床广泛应用，主要有新山地明（SandimmunNeoral,德国诺华公司）、新赛斯平（Neocyspin，杭州华东制药），与常用型环抱素A相比，微乳化环抱素A的平均生物利用度提高20〜30%，具有更好的环抱素药物暴露（AUC）和剂量的线性关系，吸收相对稳定，受同时进餐及昼夜节律的影响减小。两0种剂型的用法、用量是一致的，从常用型环抱素A转换为微乳化环抱素A时，起始剂量不变，转换后4〜7天内应开始监测环抱素的谷浓度，2个月内还需对临床安全性指标如血清肌苷和血压进行监测（每周一次），如果环抱素的谷浓度超出安全浓度范围之外，并且/或者临床指标发生变化如血清肌苷超过基础值的20〜30%，则必须及时调整剂量。同一厂家、同一剂型（如同为微乳化环抱素）的胶囊和口服液之间的转换则不必增加监测。CsA的口服用量在各个肾移植中心有差别，国外用量较大，开始剂量多为10〜12mg/kg/d，1个月后为8〜10mg/kg/d，1年后5〜6mg/kg/d，3年后维持剂量为3〜5mg/kg/d；国内用量较小，开始剂量多为8〜10mg/kg/d，1个月后6〜8mg/kg/d，1年后3〜4mg/kg/d，3年后维持剂量为2〜3mg/kg/d。首次给药一般在术前1天（免疫高危者）或当日内服用，术后胃肠道功能恢复后，继续开始剂量服用1〜2周，以后根据血药浓度的检测结果，每2周递减0.5~1.0mg/kg/d。对于口服吸收极差或不能口服者，可采用静脉给药，静脉用药剂量一般为静脉给药2．术后继续给5mg/kg/d一次给药，天或当天，4〜口服剂量的1/3〜1/2，首次给药开始于术前1的比例溶于生理盐水或，按1:20〜1:100CsA5ml/瓶（50mg/ml）药至能口服用药为止，静脉用小时内滴完。偶有静脉用药者发生过敏反应，用药期〜65%葡萄糖水中，静脉缓慢滴注，2肾上腺素等急救。视病情给予吸氧、间应密切观察患者的反应，如发生过敏反应，立即停用，长期静脉给药，与口服给药一样，需监测环抱素的血药浓度。同一患患者个体间、治疗窗）范围较窄，3血药浓度的监测环抱素治疗的安全血药浓度（故为了安全、一天内血药浓度的峰值变异也很大。者不同给药时间对环抱素的吸收差别较大，血药浓度的测定，及时调整剂量。过A有效地应用环抱素，用药者应常规定时进行环抱素来指导临床用药，在患者服药前抽血测）（troughlevel,C去常采用测定全血环抱素的谷浓度0定，采用全血标本测定的结果比血浆或血清测定的值更为可靠。测定的实验室方法有多种，结果最为可靠，（HPLC）这些方法各有利弊，测定的有效谷值范围也有差异。高压液相色谱法，300ng/ml100〜但操作复杂、费用昂贵，临床一般不用，全血标本安全谷值（C）范围一般为0结果最接HPLC(RIA/MAB-s)的检测结果与平均为200ng/m1；特异性单克隆抗体放射免疫法的代谢产物发生交CsA近，技术简单，操作方便，临床应用较为广泛，但单克隆抗体可与血浆/400ng/m1,血清C范围一般为150〜叉反应从而影响检测的精确度，全血标本安全的0,〜400ng/ml的目标水平分别为：术后1个月350标本则为50〜125ng/m,不同时期全血C°250150〜〜300ng/ml,第三个月以后为250月为〜350ng/ml,术后第3月为200术后第2-3及其代谢产物，结果重复性好，方法CsA特异性地测定ng/ml；荧光偏振放射免疫法(FPIA),术ng/ml350〜450简单易行，临床也较为常用，全血C的理想水平分别为：术后1个月0；250ng/ml〜；，4个以后为150250月为2-3250〜350ng/ml,术后第3月为〜300ng/ml后第(RIA/MAb-N)(RIA-PAb)现在已经被非特异性单克隆抗体放射免疫法多克隆抗体放射免疫法RIA/MAB-s。所取代，两者均未显示优于的应用，A小时的环抱素浓度)监测来指导环抱素2近年来，临床上已开始用C(给药后2是一个反映环抱素吸收及其免疫抑制效果的敏感指标，也是C实验和临床研究都已证实，2的应用在保证安全的前提下，CC相比，临床上预防急性排斥和慢性排斥的敏感指标。与20减少了重更准确地预测移植肾急性排斥、亚临床排斥的发生，更好地提高了环孢素的疗效，的浓度值C为环抱素谷浓度不同的是，CC是环抱素的峰值浓度，度急性排斥的发生。与202的目标水平的推荐值如下表：10倍。目前国外新山地明C〜的C要高于520肾移植后时间目标水平.g/ml1.7卩1月g/ml1.5月卩2g/ml1.33月ug/ml1.1〜46月ug/ml0.9卩7〜12月g/ml0.8u>12月推荐C的浓度范围为上述表格中的数值±20%,上述推荐值是用单克隆放射免疫分析2法(mRIA)测定的，酶放大免疫分析法(EMIT)测定的浓度值与mRIA测定的结果是可比的，但如果要转为单克隆荧光偏振放射免疫分析(mFPIA)的结果，则需除以0.8。由于常用环抱素的药代动力学特点与新山地明完全不同，故上述的C监测只能在使用新山地明的患者中2应用。为了达到最大的免疫抑制效果，宜在手术后3〜5天达到Neoral的目标水平，表中推荐值是国外文献的结果，使用在国内时仅作为参考。临床可根据C指标调整新山地明的剂2量：如果患者的C指标需要提高20%，贝吐曾加20%的新山地明剂量，如果患者C指标需22要降低40%，则降低40%的新山地明剂量。调整新山地明的公式：新的Neoral剂量=旧的Neoral剂量X(C的目标水平/现在的C水平)224影响环孢素A血浓度的药物肾移植术后常需要同时应用多种药物，如抗生素、降压药等，这些药物中某些会影响环抱素的血药浓度，升高环抱素A血浓度的药物有：红霉素、甲基强的松龙、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、妥布霉素、万古霉素、诺氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睾酮、乙炔睾酮、亚安培南、达那唑、乙酰唑胺、雌二醇、新霉素B、阿米卡星、舒林酸等；降低环抱素A血浓度的药物有：卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、肝素、美托洛尔、奥曲肽、扑癫酮、丙戊酸钠、普罗布考、复方新诺明、亚磺比拉宗、华法令等。在根据血药浓度调整环孢素的剂量时，就要考虑到这些药物对环孢素血药浓度的影响，有时可以曾加这些影响药物来提高血药浓度而不一定要改变既定的给药剂量。5毒副作用肾毒性是使用CsA过程中需要重视的一个并发症，有人报道其肾毒性的发生率约为34%，临床上大致上可分为四种类型：移植肾功能延迟恢复、急性可逆性移植肾功能障碍、急性移植肾血管病变、伴有移植肾间质纤维化的慢性移植肾肾病。肾毒性的发生与CsA导致的肾血管痉挛收缩、肾血流量减少、肾小球虑过率下降有关，发生机制未明。典型的病理变化主要为血管硬化、管腔狭窄、间质纤维化，肾小球、肾小管基底膜曾厚。其．临床表现和移植肾急性排斥发应很相似，有时很难区分，尤其是在合并感染时，它们的主要区别在于：CsA肾中毒患者的血肌苷上升缓慢，大约1周能在原来的基础上上升25%，少尿少见，发热更少见；而移植肾急性排斥时，血肌苷迅速上升，每日上升大于30umol/L，每日尿量减少500ml以上，体重增加0.5公斤以上，体温常超过37.5。环抱素的血药浓度大于200ng/ml时，预示着肾中毒的可能性较大，低于150ng/ml时，则移植肾排斥的可能性较大。有时行诊断性治疗也有助于正确诊断，正确鉴别往往需要综合分析临床和实验室资料，必要时需借助于病理活检，下表是鉴别的参考方法。诊断明确后，需要减少环抱素A的用量至3mg/kg/d维持治疗，多数血肌苷能下降。钙通道拮抗剂可避免钙在肾小管内沉积，减少其对线粒体的破坏，故术后就应早期恬尔心等钙通道阻滞剂以肾功能损害的发生率，用恬尔心时需将CsA减少1/4。一些药物可通过干扰环孢素的代谢而增加CsA的肾毒性，例如：酮康唑、红霉素、氨基甙类抗生素、二性霉素B、磺胺药、口服避孕药，CsA肾中毒时要尽量避免使用这些药物。急性排斥反应与CsA肾毒性的鉴别诊断 毒性CsA急性排斥反应 血清肌酐(土/尿量一发热+急性肾小管坏死同位素肾扫描排斥正常超声波水肿无间质水肿穿刺活检间质水肿少量细胞浸润细胞浸润肾小管内皮细胞纤维样坏死玻璃状变性 间质栓塞f；CsA浓度其它常见的毒副作用有：①肝功能损害，发生率约为49%,94%的肝中毒发生在使用CsA的开始3个月内，有人发现，当环抱素的血药浓度＞200ng/ml时即易发生，临床可表现为低蛋白血症、血转氨酶升高、血胆红素升高，有时可同时有碱性磷酸酶、乳酸脱氫酶的升高。肝毒性在减少用量后多数能改善，但也有部分病人可出现严重的并发症，％，尿酸性关节84%〜30尤其是原有慢性活动型肝炎的病人。②高尿酸血症，发生率约.炎的发生率约4%〜11%，可能与环抱素影响了肾滤过及近曲小管重吸收功能，导致血尿酸重吸收及排泄减少有关，对这类患者用别嘌呤醇治疗时，要注意免疫抑制用药的量，尤其是合并应用硫唑嘌吟时；③高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高钙血症、胃肠道反应等并发症也较常见，可采用对症治疗；④多毛、座疮、齿龈增生等可不予处理。FK506(tacrolimus)FK506是由日本藤泽(Fujisawa)制药公司的研究人员从土壤中一种称为“筑波链霉菌”(streptomycestsukub-aensis)的酵解产物中提取的大环内酯物，虽然化学结构与环抱素完全不同，但其免疫抑制特性与环抱素相似，而且效应更强，其免疫抑制作用是CsA的10〜100倍，由于用量较小，虽毒副作用与CsA相似，但较小。FK506产生免疫抑制作用的细胞内途径与环抱素相似，FK506与胞浆内的免疫菲林(immunophilins)，即FK506结合蛋白(FKBPs)结合，FK506-FKBPs复合物可抑制钙调素(calcinenurin)活性，与环抱素一样，钙调素的抑制可阻碍钙依赖性信号的传递，同时促进细胞因子基因活化的转录因子也被灭活，这样，细胞因子IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、INF-丫、TNF-a、GM-CSF及IL-2、IL-7的受体都被FK506所抑制；FK506还有其它免疫抑制作用，在体外抑制T细胞增生、抑制原发性和继发性细胞毒性T细胞增生，体外也抑制B细胞活化，包括抑制诱导B细胞免疫球蛋白产生和受刺激的B细胞增生。1989年，美国匹兹堡医学中心的Starzl首先在临床试用FK506于常规免疫抑制治疗无效发生排斥反应的肝移植，结果显示它能逆转已发生的排斥反应，减少激素用量，此后又有多家移植中心证实该药能降低急性排斥和对难治性排斥反应有效，由于使用时间尚短，还没有资料证实它能提高肾移植器官的长期生存率(与环抱素相比)。1995年，美国食品药物管理局(FDA)正式批准其注册进入市场，其商品名为Prograf(普乐可复)。现在国内已有许多器官移植病人在使用FK506,初步临床效果与国外文献报道相似。另外，有限数量的儿童器官移植资料提示FK506的疗效优于成人，与环孢素不同的是，在接受FK506为基础的免疫抑制方案的儿童受者中，可停用糖皮质激素而不增加急性排斥的发生率。临床用药：根据治疗的目的和手段的不同，FK506治疗可分为两类，一类是将FK506用于移植后出现常规免疫抑制药无效的顽固性排斥反应，或者CsA所致的毒性反应，称之为“抢救性治疗”;另一类是将FK506作为主要免疫抑制药用于器官移植后预防排斥治疗，也称为“基础治疗”。根据用药方案组成的不同，FK506的应用又分为三种：单用FK506、加用小剂量激素及硫唑嘌吟或酶酚酸酯的三联FK506加用小剂量激素的二联用药、FK506.用药，一般很少单用FK506。用药途径可分为口服、静脉用药。静脉用药：静脉用药适用于不能口服者，首次用药开始于术后6小时内，初始量为0.05〜0.1mg/kg/d，以0.004〜0.1mg/ml的浓度稀释于5%葡萄糖水或生理盐水中，连续静脉滴注，不可一次性快速静脉推注。当患者胃肠道功能恢复后，尽快将静脉注射疗法改为口服给药，静脉注射疗法一般不应该超过7天。口服给药如果开始予静脉用药，一旦胃肠道功能恢复，就可口服给药，首次给药在停止静脉用药后的8〜12小时，一般用药剂量为0.15〜0.3mg/kg/d，分两次服用。然后根据FK506的全血血药浓度调整用量，口服用药一般需数天〜3周才能达到稳定的血药浓度，所以早期不能仅根据1次的谷浓度调整剂量，尤其是偏出治疗窗浓度不多时。儿童与成人的药物代谢不同，儿童常需较高的剂量才能达到与成人相同的谷浓度，所以儿童患者的推荐剂量一般为成人的1.5〜2倍。不管是静脉还是口服给药，移植术后近期均需与激素合用。FK506如与环抱素合用，具有相互拮抗的免疫抑制作用、协同的肾毒性，故一般不能同时应用，如果需要两者替换，需要停药12〜24小时才可应用另外一种制剂。3血药浓度的监测FK506口服后主要由小肠吸收，吸收情况因人而异，进食可显著影响FK506的吸收，进食高脂食物后服药，全血生物效应比空腹服药降低27%±18.2%。服药10〜12小时测得的谷浓度范围为10〜60ug/L，此浓度与全血药物浓度时间曲线(AUC)的相关性最好(相关系数为0.94)，因此一般监测FK506的全血谷浓度作为临床指导用药的参考指标。目前测定全血FK506的方法有5种：受体结合法、生物测定法、高压液相法、微粒子酶免疫测定法(MEIA)、酶联免疫吸附法(ELISA)，常用于临床的方法是微粒子酶免疫测定法(MEIA)、酶联免疫吸附法(ELISA)。监测频率为：1〜2个月，每周测定2次，3〜4月内每周测定1次，5个月以上不定期测定。为了便于临床指导用药,美国芝加哥大学移植中心将FK506的血药浓度分为6个级别：I级为4〜7ug/L，II级为8〜10ug/L,III级为10〜15ug/L,IV级为15〜20ug/L，V级为20〜30ug/L,皿级为30〜40ug/L；12岁以下儿童则分为4级：I级为0〜5ug/L，II级为6〜10ug/L,III级为10〜15ug/L,IV级为15〜20ug/L。一般术日至术后21日的用药应使血药浓度维持在V级，逐渐减量，至60天左右，维持血浓度III级，60〜90天，降至II级，3个月后维持在I级。一般来说，在移植后的早期阶段，全血的谷值浓度维持在10〜20ug/L,谷浓度〈10ug/L时发生急性排斥的危险性增加，宜增加剂量25%；谷浓度〉20u国内多个中心应用三联免疫抑制％。25宜减少剂量药物毒性性反应的危险性增加，时，g/L.治疗方案(FK506+MMF+Pred)的观察结果多数认为，FK506的理想血药浓度在术后1月内为15〜20ug/L，第2个月为10〜15ug/L，第3个月7〜12ug/L,第4个月5〜10ug/L,第6个月以后5〜8ug/L维持。由于FK506的临床应用时限尚短，理想的血药浓度还需进一步的临床验证。4影响FK506血浓度的药物由于FK506主要经肝脏P-450酶系统代谢，许多影响肝脏P-450酶系统的药物可影响FK506的代谢、血药浓度，可升高FK506血药浓度的药物有：硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、红霉素、甲基强的松龙、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、克拉霉素、溴隐亭等；降低FK506血浓度的药物有：卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、利福布丁等。与调整环孢素一样，在调整FK506剂量时，也要考虑到这些药物对环孢素血药浓度的影响。5毒副作用FK506与环抱素的毒副作用相似，也有一定的肾毒性，其发生率在17%〜20%，低于环抱素A,环抱素和FK506的肾毒性可严重影响肾移植受者的生活质量和生存率，药物的肾毒性是造成移植肾慢性排斥的一个重要危险因素。由于其发病机制未明，临床上不易与其它原因所致的肾功能损害相鉴别，诊断较为困难，肾移植术后FK506肾毒性的早期诊断标准为：血肌苷明显升高，但随着FK506的减量，血肌苷也随之下降，而移植肾的B超和活检可能无异常发现。有些学者认为需把肾小管损伤的早期指标包含其中，这方面的改变对评价肾毒性程度和预后可能更有意义，评价肾小管损伤的指标为：尿浓缩功能下降和滤过钠分数增加等。早期尿酶如丙氨酸氨肽酶和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的升高，也有利于FK506的早期诊断，也有人认为FK506的肾毒性的诊断仍依靠病理学检查。肾毒性发生后尚无确实有效的治疗手段，重在预防，FK506的血药浓度大于20ug/L时，其肾毒性的发生几率大大增加，预防治疗时控制FK506的血药浓度在20ug/L以下十分重要，同时避免使用如氨基糖貳类抗生素、两性霉素B等对肾功能有不良影响的药物。应用FK506的患者有29%〜47%出现血糖升高，其中部分患者甚至需胰岛素治疗；其它常见的副作用主要有震颤、头痛、腹泻、高血压、高钾血症、低镁血症、高尿酸血症，一般经调整剂量和对症处理后可缓解。三硫唑嘌吟(Azathioprine,Aza)硫卩坐嘌吟是6-巰基嘌吟(6-MP)的甲硝咪唑取代衍生物，其商品名为依木兰(Imuran)。Aza在体内代谢裂解成6-MP而发挥作用，在环抱素出现的20多年的时间中，是器官移植后免DNA疫抑制的主要药物。抗代谢类药物的化学结构与核酸前身物相似，能干扰核酸尤其是的合成，从而阻止细胞分裂繁殖，主要作用于S期，属于周期性特异性药物。由于选择性不高，有一定的毒性，主要是骨髓造血系统的抑制和胃肠道粘膜损害。6-MP为嘌吟拮抗剂，在体内可转变为巰基嘌吟核苷酸，阻止次黄嘌吟核苷酸变为腺嘌吟核苷酸及鸟嘌吟核苷酸，从而影响核酸的合成，作为免疫抑制剂，主要作用于效应T、B淋巴细胞的增殖期，也可阻止IL-2的产生。临床应用：Aza在各个移植中心的用法和用量并不统一，Aza一般的用药方法为手术当日3〜5mg/kg,口服或者静脉给药，若为活体供肾，则提前2〜3天开始给药。此后通常采用维持剂量，根据临床需要和血液系统的耐受情况给予1〜4mg/kg/d,—次服药后，药效维持12〜24小时，故每日只要一次给药。只在不能口服时才静脉维持，常用维持用量为1〜1.25mg/kg/d。当Aza与别嘌吟醇合用时，要注意：别嘌吟醇是治疗痛风的一种常用药物，是一种强效的黄嘌吟氧化酶抑制剂，可减少6-MP的分解代谢。肾移植患者服用环抱素的一个常见并发症就是高尿酸血症，如果需要用别嘌吟醇治疗，硫坐嘌吟的剂量应减至原用剂量的1/4，以防止出现严重的骨髓抑制。由于硫坐嘌吟的应用，一部分病人不耐受，出现白细胞下降或血清免疫球蛋白异常降低或并发感染，临床上常用血白细胞的变化作为调整用药的参考标准，如白细胞计数下降到599时，则必须停药，如果同时有血白X10X10时，可将硫坐嘌吟减至半量，如继续下降至3细胞、血小板的急剧下降，则常预示着因Aza过度骨髓抑制引起的巨细胞病毒感染，就需要采取积极措施防治感染。Aza的另一个常见毒副作用是肝功能损害，从治疗开始时就要常规进行严密监测，一旦发生严重的肝损害时需减量或者换用酶酚酸酯；另外，长期应用Aza的患者，肿瘤的发生率增高，平时要注意监测；Aza还有一定的致畸、致突变作用。四酶酚酸酯(Mycophenolatemofetil,MMF)酶酚酸酯，商品名为骁悉(CellCept)，为美国Syntex公司的产品，是霉菌penicillinglaucum酵解产物中分离的酶酚酸(Mycophenolateacid,MPA)的半合成衍生物，在体内分解代谢为活性产物MPA,MPA是一种高选择性、非竞争性的次黄嘌吟单核苷酸脱氫酶(IMPDHA)的可逆性抑制剂，IMPDHA是鸟嘌吟核苷酸经典合成途径中一种关键酶，抑制IMPDHA可导致鸟嘌吟核苷酸的耗竭，从而发挥其对淋巴细胞的免疫抑制效应，T、B淋巴细胞均受显著影年代末开始用于动物同种异体心脏移植的抗排80主要用于银屑病的治疗，MMF响。早期斥研究，1992年始试用于临床器官移植，均取得了良好的预防排斥的治疗效果，FDA于1995年批准其正式注册。临床应用现在骁悉已成为临床免疫抑制方案的常用药物，与CsA/FK506及激素合用，具有协同的免疫抑制作用，而不增加毒副作用的发生，由于与Aza同为抗代谢药物，一般不与Aza合用，其副作用小于Aza，常用作免疫抑制方案中后者的替代用药。现有的动物实验和临床研究资料显示，与其它免疫抑制药物合用，可明显减少急性排斥的发生率，提高移植器官的存活率，且可逆转已经发生的排斥发应，对于难治性排斥也有一定的治疗作用，由于MMF能抑制血管平滑肌细胞及移植物动脉内膜的增生，因此骁悉对于慢性排斥有一定的预防和治疗作用，另外，应用硫唑嘌吟的患者需同时应用别嘌吟醇时，可用MMF替代硫唑嘌吟，现在临床有取代硫唑嘌吟的趋势。骁悉为口服制剂，应于术后72小时内开始应用，作为预防排斥的剂量一般为1〜3g/d,分两次口服，国外的常用剂量为2〜3g/d，但国内使用这一剂量并不再显著增加疗效而感染率上升，故不提倡剂量使用大于2g/d，国内的一般的推荐剂量为1.0〜2.0g/d，根据体重临床病情变化分别采用0.75〜1.5g/d(<60kg体重)、1.0〜2.0g/d(260kg体重)。儿童患者使用骁悉的安全性和有效性尚未确定，药物动力学特征资料也很有限，若使用时要减量，多加观察。口服骁悉后，很快代谢为MPA,在血液中几乎测不出MMF，所以临床一般不用测定MMF的血药浓度来指导用药，国外有用测定外周血中MPA的血药浓度、MPA的浓度时间曲线下面积(AUC)、IMPDHA活性、全血细胞WBC裂解物等作为评价MMF免疫抑制应的9/L时，减量1/4〜4X101/3，3参考指标。调节剂量一般根据外周血白细胞计数，计数为〜9/L时，应停止使用骁悉。<2X10影响骁悉胃肠道吸收的主要药物有：与制酸药和氫氧化镁、氫氧化铝同时应用，MMF的吸收减少，服用消胆胺后，MPA的曲线下面积减少40%，临床应用时应尽量避免与上述药物同时应用。由于MMF为可复性细胞增殖抑制剂，致突变、致畸的作用较小。如其它免疫抑制药一样，长期应用骁悉也会增加机会性感染、肿瘤的发生率。其主要的毒副作用主要有胃肠道反应、出血性胃炎、白细胞减少、贫血、血小板减少，这些不良反应可通过减少骁悉的用量而缓解，减量的同时宜联合使用其它免疫抑制药来弥补MPA血浓度的下降。五环磷酰胺(cyclophosphoramide)环磷酰胺，又癌得星，安道生(endoxan,cytoxan,CTX)，是一种烷化剂，在体内其代谢产物与DNA链有交联作用，阻止DNA链的分离、合成新的DNA,阻断淋巴母细胞的生长发育，阻止T、B淋巴细胞的分化，并抑制抗体的合成oCTX常用于恶性肿瘤的化疗、白血病骨髓移植前预处理，肾移植病人应用环磷酰胺取代Aza后，能起到预防排斥的作用，由于CTX能抑制抗体的产生，大剂量的CTX(50~75mg/d)可预防慢性排斥反应，但常需与强的松和抗淋巴细胞球蛋白合用。但由于CTX的毒副作用较大，在肾移植免疫抑制治疗中与Aza的作用基本相同，故现在已很少用于肾移植术后，在病人因肝功能不良而不能服用硫唑嘌吟或有其它硫唑嘌吟禁忌(如过敏)时，可选用CTX替代硫唑嘌吟，有时也用于急性排斥的治疗。CTX可口服或静脉给药，预防急性排斥反应的常用剂量为50〜100mg/d或1〜3mg/kg/d,也可按末梢血中白细胞计数来调节用药量。在抗急性排斥的治疗中，CTX并非首选，常在抗排斥治疗的第三天其加用CTX6mg/kg/d或400mg/d，连用2〜3天。环磷酰胺的毒副作用主要有骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、出血性膀胱炎、间质性肺纤维化，采用小剂量、短程疗法、小剂量多种免疫抑制药并用疗法，可避免或减轻不良反应。与Aza一样，当与别嘌呤醇合用时，其骨髓抑制作用会加重。皮质类固醇皮质类固醇可分为糖皮质激素和盐皮质激素，用于免疫抑制的为糖皮质激素，它们在肝内代谢，凡是可诱导肝P-450酶系统的药物如巴比妥类药物，均可缩短其半衰期。糖皮质激素对免疫反应过程有多种作用，可破坏参与免疫反应的淋巴细胞，使中枢性淋巴器官和末梢血流中的淋巴细胞明显减少；抑制巨噬细胞吞噬及处理抗原的作用；抑制免疫母细胞的分裂增殖、浆细胞抗体的合成、致敏淋巴细胞的活化；干扰补体参与免疫反应；对免疫反应引起的炎性反应有较强的抑制作用。正是由于糖皮质激素对免疫排斥反应有巨大的抑制作用，使之从器官移植之初到现在，都是免疫抑制用药方案中不可或缺的基础用药。虽然现在国外有部分移植中心尝试在应用新型强效免疫抑制药的情况下，逐步撤除激素，其临床安全性尚待进一步的验证。临床常用的糖皮质激素有多种剂型，其半衰期、生物效应、临床应用方法各不相同，如下表所列：作用持续时间等效剂量血浆半衰期抗炎作用水代谢药物类别（mg）））（比值）（分钟（比值）小时（ 8~1211.09020氫化考的松8~12900.80.825考的松12~36>20053.50.6强的松12~36>2000.654.0强的松龙12~36>2000.545.0甲基强的松龙>3000.7530054地塞米松36〜临床应用肾移植术后免疫抑制最常用的是甲基强的松龙、氫化考的松、强的松、强的松龙四种，也有部分单位应用地塞米松。甲基强的松龙常作为术中、术后早期诱导用药及抗急性排斥的首选用药，一般采用静脉给药，也可口服给药，但口服用药价格昂贵，一般不作为维持治疗用药；强的松、强的松龙一般作为长期维持用药，与其它免疫抑制药一起维持治疗，强的松为口服剂型，服用后经肝脏代谢为强的松龙而发挥免疫抑制作用，生物效应减少至80％；强的松龙有静脉、口服两种剂型，用量相等，进入体内后直接发挥生物效应。地塞米松为静脉制剂，一般用于早期诱导及抗急性排斥治疗。皮质类固醇的应用方案因其使用目的不同而有所不同，各个移植中心的剂量和用法也不相同，在环孢素出现以前一般用量较大，随着环孢素和其它新型免疫抑制药在临床的应用，剂量较早期有明显减少。在和其它免疫抑制药一起作为预防治疗用时，常在手术当日开始静脉滴注甲基强的松龙250mg~1000mg，术后逐渐减量，术后第三日改口服强的松，起始剂量80〜140mg/d，逐渐减量，术后7〜10天减量至20〜30mg/d维持至术后1月，1月后视病情始逐渐减量，术后3个月内是急性排斥的最危险期，减量要慢，一般术后3月减量至10〜20mg/d，术后6月5mg/d~15mg/d，术后1年5~12.5mg/d维持；也可一开始用地塞米松诱导，术中60mg，术后2天40mg/d，术后第三天改口服强的松，1月内30mg/d,2月25mg/d，3月时20mg/d，4月时15mg/d,6月时10mg/d维持。由于长期应用激素的副作用较大，停用激素已成为临床的热门话题，现在还没有定论，一般说来，HLA完全相符，病程平稳6月以上，MLR呈低反应性，可考虑逐渐撤除激素，撤激素开始时，从每日服用改为隔日服用，稳定一个月后，再于3月内逐渐减少总量，直至完全停用，同时应用其它毒副作用相对少的免疫抑制药维持治疗。．糖皮质激素是抗排斥治疗的第一线药物，价廉且使用方便，抗急性排斥冲击治疗时，每日静脉用甲基强的松龙500〜1000mg/d，连用3天，一般不超过7天，对激素敏感者往往48〜96小时可见明显效果，为防止排斥反应反跳，冲击治疗3天后重新改为口服大剂量强的松，逐渐减量，1月左右减为20〜30mg/d,然后逐渐减至原维持量。也可应用琥珀酸氫化考的松冲击，1500〜3000mg/d，连用2〜3天；或者用地塞米松40mg/d加25%葡萄糖100ml,缓慢静推。对激素抵抗型难治性排斥，则需及时改用抗淋巴细胞球蛋白(ALG/ATG)或单克隆抗体(OKT3)等治疗。糖皮质激素的毒副作用较为常见，几乎遍及机体的各个系统，肾移植术后不少的并发症与使用大剂量的激素有关，因此，合理使用激素就显得尤为重要，要避免致死的毒副作用，对于激素抵抗型排斥要及时换用生物制剂，反复发生的排斥一般用激素冲击无效，对超急性排斥或慢性排斥激素治疗无效，要避免用大剂量激素冲击。常见的副作用有：水钠潴留、低钾性碱中毒、充血性心力衰竭，消化性溃疡，伤口愈合延迟，中枢神经系统改变(躁狂或抑郁、失眠，诱发癫痫)，这些症状一般通过对症治疗或在减少剂量后可缓解，其它还有骨质疏松、骨折，库兴氏综合症，儿童发育障碍，诱发或加重糖尿病，青光眼、白内障，颜面部痤疮、多毛，感染等。一般慎用于甲状腺功能低下、肝硬化、充血性心力衰竭、高血压、单纯疱疹、精神病患者，真菌感染者禁用。雷公藤多甙雷公藤系木质藤本植物，主要分布江南、西南地区，药源丰富。祖国医学中两千多年前就已作为药用，最早记载于《神农本草经》。1969年有人首次报道用于治疗类风湿关节炎取得良好的效果，此后雷公藤的进一步研究日趋诱人，至今已从中分离取得70多种成分，主要为生物碱、二萜类、三萜类、倍半萜类及糖类。雷公藤多貳(T)是一种雷公藤的水-氯仿n提取物，去除了某些毒性成分，保留了生药的免疫抑制作用，与雷公藤相比，药效好，副作用少，开始主要用于治疗自身免疫性疾病，疗效明显。作为一种中药制剂，T成分复杂，n经柱层层析可分离出8个组分：T,其中24组分具有抗炎、免疫抑制作用，T1具有抗II18〜炎作用，T5只有免疫抑制作用，全部8个组分都有抗生精作用。90年代初，有人开始将nT用于同种异体肾移植，用其取代Aza与CsA、激素一起抗排斥治疗，初步临床结果显示，〔J与CsA有协同的免疫抑制作用，与Aza相比，移植肾功能恢复较早，排斥反应的发生率n无明显下降，移植肾的存活率较高。T细胞，抑制被激T对细胞免疫具有明显的抑制作用，可作用于免疫应答感应阶段的II．活的T细胞从G/G期向S期和G/M期转化，从而抑制IL-2的分泌及IL-2受体的表达，201其抑制T细胞的转化率强于常用的免疫抑制剂如硫唑嘌吟、地塞米松、氫化考的松。T还［［能抑制巨噬细胞、NK细胞的功能，对体液免疫也有抑制作用，主要是通过抑制辅助性T细胞而实现抑制免疫球蛋白的产生。临床上T的常用剂量为1〜1.5mg/kg/d，口服给药。T的毒副作用主要是肝功能损害、Iin白细胞减少及胃肠道反应，经对症处理一般都能治愈，5%的女性出现月经异常，而男性出现精子减少或消失，停药后均能恢复。冬虫夏草与人工虫草冬虫夏草是我国特有的名贵中药，是麦角菌科的一种药用真菌，其药用部分是子座和菌核(寄生的干燥虫体)。近年来，人们广泛地研究了其药理作用，并进行了人工培植，生产出人工虫草。青海的沈南英分离培养出的冬虫夏草菌定名为中华束丝抱(SynnematiumSinense/yinet-ShenSp.nov)，把这种菌种经生物工程方法精制而成的发酵虫草菌粉，与天然虫草的性质和作用基本一致，被批准为国家级中药一类新药，定名为百令胶囊。该药的药理作用是多方面的，对免疫系统、内分泌系统具有双向调节作用，对神经系统有镇静作用，对呼吸系统、血液系统有保护作用，无明显的毒副作用。百令胶囊口服给药，3.0~6.0g/天，分三次口服，儿童减半。其免疫抑制作用主要表现在对胸腺细胞有明显的抑制作用，抑制T细胞的活化，能延长大鼠皮肤、心脏、肾脏同种移植物的存活。与环孢素合用，能减轻环孢素的毒副作用，在用硫唑嘌呤后出现骨髓抑制副作用时，可用百令胶囊替代硫唑嘌呤与环孢素合用，可起到协同的免疫抑制作用，同时有利于白细胞的升高。由于冬虫夏草及其人工培养物是成分非常复杂的混合物，又由于提取方法的不同，提取物的药理作用可能不同，对其免疫抑制作用的有效成分的不断纯化，可能更有利于其在器官领域的应用。生物制剂的临床应用1．多克隆抗淋巴细胞球蛋白的临床应用用人的淋巴细胞或胸腺细胞免疫马、兔、羊等异种动物后产生抗淋巴细胞抗体血清(ALS)或抗胸腺细胞抗体血清(ATS)，如果测定抗淋巴细胞的活性达到可使用的水平，收集动物血清，经过提纯、清除抗血小板、抗红细胞抗体，分离出免疫球蛋白，就可制成抗淋巴细胞球．蛋白(anti-lymphocyteglobulin,ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)。一般来说，ATG/ALG临床多采用静脉给药，多克隆抗淋巴细胞球蛋白应用后，能迅速引起淋巴细胞数量的显著减少，淋巴细胞的增殖功能显著下降，当停止治疗后，循环T细胞数量渐渐增加，而其增殖功能却持续保持低下。由于ATG/ALG是异种血清，所以使用前需做皮肤或结膜过敏试验(0.1ml,l:1000生理盐水稀释)，使用前(开始三次)预防性地应用抗组织胺药物及皮质类固醇可预防和减轻过敏反应的发生。马的血清制剂使用剂量较大，一般需10〜25mg/kg/d，连用1〜3周，兔的ATG制剂通常可采用小剂量，100mg/d,1〜2周。一般溶于250〜500ml生理盐水中，经中心静脉或动静脉瘘管缓慢滴注。60年代末，ALG开始用于临床，70年代开始用于耐激素型排斥反应(steroidresistantrejection,SRR)的治疗。80年代初，有人开始在肾移植术后应用ALG预防排斥反应，主要目的是：在供肾保存过程中所受损伤恢复前尽量避免早期应用环抱素A,以降低急性肾小管坏死(acutetudenecrosis,ATN)的发生率，从而提高移植肾的存活率。现在ALG/ATG的临床应用可有以下3种方法：作为常规免疫抑制疗法开始前的诱导治疗，作为常规免疫抑制疗法的一部分，用作对抗急性排斥反应的冲击治疗。预防性应用据估计，约25%HLA不相符的活体(livingrelateddonor,LRD)肾移植和20%的尸体肾移植受者使用激素和硫唑嘌呤二联免疫抑制用药就能有效地预防排斥，移植后从未发生排斥反应，如果加用环抱素A或FK506，这个比例就更高了，但移植前很难筛选出这部分病人，如果为了预防排斥不加选择地在常规免疫抑制药基础上加用ALG/ATG，则会对上述20%〜25%的受者过度免疫抑制，而增加感染等并发症的发生，反而影响移植效果。因此，作为预防性使用ALG/ATG，一般选择免疫高危患者：冷缺血时间>24小时、PRA>50%、组织配型不佳、多次输血、反复妊娠、再次肾移植。目前已实行在ALG/ATG治疗期间减少Aza、CsA、激素的剂量，预防性ATG的治疗方案：2〜5mg/kg/d，连用10〜14天，然后隔日一次，直到移植肾恢复功能，活体肾移植受者的ATG治疗一般不超过2周。在欧洲一些治疗中心采用ATG-FreseninusS(德国)大剂量“冲击疗法”推荐的治疗方案是：ATG(9mg/kg/d)在中心静脉置管后立即给药，一般在血管吻合完成、血液再灌注移植肾前，大部分的ATG应已进入患者体内，药物注射时间应小于2小时。术后根据患者免疫状态的不同，采用两种不同的方案，免疫低危患者，不用ATG，采用常规的三联免疫用药(如CsA/FK506+Aza/MMF+Pred)；免疫高危患者，继续使用与CsA/FK506(天开始使用1疗程结束前，Aza/MMF+Pred同时服用天，4连续，ATG(3mg/kg/d)．ATG重叠1天)，或者根据肾功能状况，可以较早期使用CsA/FK506。通过5年随访，“冲击疗法”可明显提高移植肾存活。现在CsA、FK506、MMF的广泛应用，ALG/ATG原则上只在整个连续免疫抑制治疗方案中作为“诱导”治疗，在5〜7天的ALG/ATG和Aza/MMF治疗后续以CsA，延迟应用CsA主要是为了在进一步的肾中毒发生前允许由于取肾和保存肾等因素引起缺血性损伤的移植肾功能恢复。治疗急性排斥反应1979年，Shield等首次报道了ATG和大剂量类固醇对急性肾移植排斥反应治疗效果的比较，急性排斥时单用类固醇治疗的病人，15%因排斥不可逆而失去移植肾，而用ATG辅助治疗的受者，移植肾功能全部恢复正常，同时发现随后的急性排斥发生率，ATG治疗的病人（25%）较对照组（58%）明显减少。随后的许多报告都支持ATG治疗后移植肾功能恢复更快，移植肾存活率改善。ATG治疗急性排斥的常用剂量为3〜5mg/kg/d，连续使用10〜14天，或取决于移植器官的排斥程度，有人建议在排斥反应出现的最初1〜2天采用高剂量治疗：4〜5mg/kg/d，继而用3mg/kg/d，可以缩短疗程1〜2天。临床显示此剂量可增强疗效和减少副作用。当用ALG/ATG治疗时，移植肾的组织病理学表现为排斥逆转的可能性提供了重要的预测资料，典型的急性细胞性排斥用ALG/ATG治疗最为有效，而血管性排斥极少与细胞浸润有关，主要表现为内皮和肾小球的损害，该型用ALG/ATG治疗效果不满意。此种类型的排斥反应主要以体液免疫为主，而非细胞免疫。肾移植后随继进行的ALG/ATG预防性治疗期间极少出现急性排斥，如出现排斥，病理活检常提示为血管性排斥，ALG/ATG对该型排斥的治疗效果较差。外周血淋巴细胞的T细胞亚群的免疫学检测有助于指导ALG/ATG治疗，如T淋巴细胞水平在50〜200/ul，可以说已取得满意的免疫抑制效果，开始治疗后的4〜5天，淋巴细胞计数可轻度反弹，并非是效果不良之兆，特别是CD8+淋巴细胞增加，是改善移植肾耐受的信号。另外，应用ALG/ATG一段时间后，部分患者可能产生人抗ALG/ATG抗体，这种抗体的存在，会影响到ALG/ATG的疗效，条件许可的情况下，要监测这种抗体的存在。在常规应用抗淋巴细胞多克隆抗体时，还应可虑如下情况：多克隆抗体的应用增加了发生移植后感染和淋巴细胞增殖症的危险性；不同批次、不同厂家的产品临床效果可能不同；这些抗体与淋巴细胞不相关的抗原可有交叉反应，可能会与细NK可与单核细胞、ALG血小板在内的不相关的细胞表面的抗原发生反应；包括红细胞、.胞、B细胞结合，ATG可能含有与白细胞功能性抗原如CD2、CD3、CD4、HLA-DR及白细胞功能性抗原-1（LFA-1）结合的抗体；可能引起移植受者的血清病。多克隆抗淋巴细胞球蛋白的不良反应与并发症⑴发热、畏寒：有时每次输液后即刻发生，也可能在使用几次后或后期发生，体温可很高，可用退热剂和抗组织胺药控制，减慢输液速度，症状可减轻。⑵过敏反应：发生率约15%〜18%,表现为寻麻疹，严重时可出现喉头水肿、呼吸困难和休克等，因同时使用了激素，大多数过敏反应较轻，用抗组织胺药易控制。偶尔有关节肿胀、疼痛的血清反应症状，/L）、血小板减少（低于0.1%的受者白细胞减少（低于5X10停药后症状消失。⑶大约1012/L）。经对症治疗或适当减少剂量可解决这个问题，一般不必停药。⑷其它，使用ALGX10等受者病死率和感染、肿瘤的发生率与接受其它免疫抑制剂者相似，常见的感染是CMV感染及其它机会致病因子所致的感染，为了减少CMV等感染的发生率，在使用ALG、ATG等时宜同时减少激素和其它免疫抑制药的用量。2．单克隆抗淋巴细胞抗体的临床应用1979年，龚忠恕等用人类T细胞悬液免疫的小鼠脾脏抗体生成细胞与小鼠骨髓瘤细胞在体外融合（杂交瘤技术），获得了针对人类各种T淋巴细胞亚群表面抗原决定簇的单克隆抗体（Mcab）。与多克隆抗体不同的是，单克隆抗体有高度的特异性，识别它的靶抗原的单一抗原表位，这样单克隆抗体的免疫抑制作用仅限于某些特殊的细胞亚群，增加了抗体介导的免疫抑制的特异性。1981年Cosimi首次将OKT单克隆抗体用于临床治疗移植肾急性排斥反应，获得了良3好效果，而剂量只是ALG的0.5%〜1%。随后，各种单克隆抗体应用研究极为迅速，其中研究得最广泛、深入、临床应用最多的是OKT，OKT的靶分子是T细胞CD3e链,后者是33T细胞受体（Tcellreceptorcomplex,TCR）复合物的组成部分，通过对CD受体的覆盖而封3闭T细胞，以防止淋巴细胞接受或传递抗原刺激，使T细胞失去识别抗原的功能。OKT的3作用主要是逆转细胞介导的免疫反应，对移植肾急性排斥的逆转率可达90%〜95%，比激素对照组高20%，但对以体液免疫为主的血管性排斥反应无效，对合并有体液免疫为主的慢性排斥反应，效果也不好。OKT对于常规抗排斥治疗无效的难治性排斥反应也有较好的3疗效，激素冲击治疗无效的难治性移植肾排斥，OKT的逆转率达到75%，CsA、ALG未逆3转的排斥反应，OKT的逆转率达到60%，OKT也可用于ATG治疗期间产生抗兔或马血清33抗体的病人。儿童患者使用OKT的有效性及安全性尚未确定，故不推荐使用。3继单克隆抗体OKT细胞或辅助细T针对不同亚群用于抗排斥反应取得显著效果以后，3．胞及在免疫排斥过程中起介导作用的细胞因子受体，人们相继研制了一系列单克隆抗体并试用于临床，现有的资料显示有些单克隆抗体具有一定的效果，目前临床应用和试用的单克隆抗体特异性、球蛋白类型、靶细胞见下表。.靶细胞球蛋白类型特异性单克隆抗体.CD细胞小鼠IgG2a成熟OKT或Wu338T33WT32CD成熟T细胞小鼠IgG2a3BMA031CD成熟T细胞人/小鼠IgG2b3CDT10B9.IA-31成熟TIgM细胞小鼠3CD成熟T抗TIgM细胞小鼠312CD辅助性TIgGI细胞或OKTWul67小鼠人/44CD成熟人/TIgG1细胞SDZCHH380或RFT小鼠72CD细胞毒性或OKT小鼠IgG1T细胞Leu-288CD25Anti-Tac活化小鼠IgG2aT细胞CD2533B3.1活化小鼠IgG2aT细胞CD25BT563活化小鼠IgG1T细胞ICAM-1BIRR1CD54IgG2a小鼠LFA-1IgG2a小鼠aLFA-1抗CD11/CD18.现在临床主要应用的单克隆抗体是OKT,故下面主要介绍OKT的临床应用。33OKT的应用指征：⑴难治性耐激素的急性排斥：急性排斥确诊后，用MP1.0g/日连续3天3冲击治疗后无效，如体温升高不退、尿量减少、血肌苷升高、移植肾区肿胀、压痛，B超示移植肾RI、PI升高，血流和皮质显像异常，外周血CD4/CD8比值升高等。⑵ATG/ALG治疗无效的急性排斥。⑶预防性应用：移植后肝肾功能不全、环抱素A中毒、DGF（含ATN）、免疫高危人群。应用方法预防性应用：5mg/日，一般连用5〜10天治疗性应用：5〜10mg/日，连续7〜14天，具体用量由医生酌情掌握。应用方法：用前12〜24小时，先用利尿剂或透析脱水。首次应用前30－60分钟，给予甲基强的松龙琥珀酸钠1.0mg/kg，或者给予地塞米松5〜10mg,然后在半小时后，NS100ml+0KT分钟内滴完，滴完后半小时，静脉注射氫化考60〜30静脉快速滴注，10mg或5mg3.的松100mg。OKT治疗急性排斥3移植肾功能障碍出现时，首先用甲基强的松龙疗法，同时减少CsA剂量，尤其是有CsA中毒症状出现时，如高钾血症、高血压和血药浓度过高，应用3次附加甲基强的松龙治疗后，约有60%的排斥反应可以消除，但仍有30%〜40%的肾移植受者的血浆肌苷水平持续升高，对这些治疗失败的48〜72小时内的病人可进一步行移植肾B超、移植肾活检，以明确病因，鉴别急性排斥和环孢素中毒，当明确为急性排斥，则可给予OKT治疗。3在治疗期间，常规免疫抑制药需减量，如强的松减至0.5mg/kg.d,Aza减至25〜50mg/d，CsA须停用或减量使用，如果保持CsA剂量不变，可引起CsA中毒加重，有人发现在OKT3治疗期间，给予小剂量的CsA（5mg/kg）是安全的，避免了移植肾进一步损害的危险和短期感染的机会，另外，小剂量的CsA和Aza可以减少移植受者抗OKT抗体的形成。3疗效的评定通常是在OKT治疗开始的4天内测定血浆肌苷或尿量明显增多来确定，血3浆肌苷恢复到基线水平通常是在完成OKT疗程的7天内被观察到，也有部分病人恢复得更3细胞的绝对计数估CD晚些，评定该治疗方法的疗3＋效必须在疗程结束的数周内。外周血的3天进行，如病人接受第二个疗程，7的疗效，在开始治疗后的5〜计法也可用于评价OKT3的半衰期约的每日剂量。OKTOKT则该测定可提前，如发3＋现CD细胞数升高，可加倍333OKT天，14CD抗原消耗，在开始治疗后的第12〜主要是由于新形成180小时，T细胞的33淋巴细胞从移植肾中清除效果可以影T血浆浓度下降可由抗OKT抗体形成所致。治疗期间3但治疗结束后移植肾中淋巴细胞浸润的持续存在与再次发生排斥无明响移植肾功能的恢复，受者体内产生抗小鼠抗体，从而限制了停药后再次使用，受显的相关性。单抗治疗应用后，浓度即下降，作用减退，往往发生再次排斥反应。血清中单抗被中和，者产生抗小鼠抗体后，延迟性反应的处理即短期内尿量减少，在治疗难治性排斥时，有部分患者出现类似于治疗无效的临床假象，免疫学监测手段进行鉴别，必要时进行移植肾血肌苷、尿素氮升高，此时应借助于影像学、的血药浓度，排除药物性肾中毒。这些排斥已逆转、表现为穿刺活检，并监测CsA/FK506天左右可恢复肾功能。一般20〜30应继续免疫抑制治疗，延迟反应的患者，不可轻易放弃，OKT预防急性排斥3常需和其它常规免疫分钟，OKT用于预防排斥，首次注射应在手术中松开镊子前303抗体的形成，如单独应用，这些病人常迅速被鼠的免疫球OKT抑制药一起应用，以推迟抗3抗体，这些抗体能使9后的蛋白致敏，在开始使用OKT天内，外周血中逐渐出现抗OKT33．OKT失去作用，并且在完成14天的疗程结束以前，外周血中的反应细胞又可出现。同样，3在应用OKT时，常规免疫抑制药须减量。3OKT预防排斥反应的疗效是肯定的，但也存在一些不利的因素，其中最主要的一种是3使接受OKT治疗者出现抗OKT抗体而失去以后再出现急性排斥时接受OKT治疗的机会。333另外，首次OKT剂量后出现细胞因子的释放，有可能引起肾毒性。因此，绝大多数的移植3中心预防性应用只限于部分有选择的高危病人。OKT治疗的副作用及并发症3OKT的副作用主要发生在第一次、第二次给药时，此后的连续给药中不再出现，首次3用药约90％以上的病人可出现淋巴因子释放综合症，又成为首次综合症，表现为发热、畏寒、寒战、胸闷、腹泻、呼吸困难、哮喘，以及恶心、呕吐等，这可能与被）KT激活的T3细胞释放淋巴因子如IL-6、TNF-a、INF-丫、IL-2进入血循环所致，为减少发生这种情况，输OKT前要用MP或地塞米松，一旦出现症状，轻者对症处理，重者如体温达39—40°C,3可静脉给予地塞米松5mg或氫化考的松100mg，肌注非那根25mg。肺水肿是一种少见但十分严重的不良反应，当移植受者发生排斥反应又合并水负荷过重时易于发生，首次给药时，必须强调控制体重，尿量＜1000ml/d,体重超过干体重2公斤以上或一周内体重增加超过3％的移植受者，给予利尿剂或进行充分的血液透析，使患者处于“干燥”状态，可行胸部透视或摄片以确诊无水负荷过重。首次注射，应有严格的心肺监护（48小时），一旦患者出现自觉症状，如胸闷、呼吸困难，即使无体征出现，也要立即予正压吸氧，使血氧饱和度90％，强心、利尿，静脉给予氨茶碱，做好急救准备，肾上腺素是抢救的必备药。应用时，感染的发生率增加，与ALG/ATG一样，所以也要积极地防治感染。OKT重复治疗3成功地接受OKT抗排斥治疗的病人中，有40%—60%的病人通常在完成OKT治疗后33的1—3周内再次发生移植肾排斥，复发性排斥首先可以用甲基强的松龙治疗，以及另一种抗淋巴细胞球蛋白，例如ALG/ATG，如果受者血中没有检测到高滴度的抗OKT抗体，可3以进行第二个疗程的OKT治疗，OKT的用量常需要加倍（10mg/天），各种病毒或其它机会3弭抗体OKTCD细胞计数和抗性感染随第二个抗排斥治疗的进行而大幅度地增加。外周血33%〜30后出现抗鼠OKT抗体的几率在OKTOKT的监测对的治疗具有参考价值，首次应用333抗体的滴定度和特异性对于预测重复治疗的OKT两个疗程之间，抗鼠80%之间，在OKT33则第二个，OKT可行性具有十分重要的意义，如果移植受者的抗1:1000抗体的滴定度高于3.疗程使移植肾功能恢复的希望很小，应用前最好行血浆置换。当然，如果两个疗程间隔3—6个月以上，那就不会影响重复OKT治疗的成功。最初用不同于OKT的其它鼠单克隆抗33体治疗，不影响随后OKT的治疗急性排斥。3慢性排斥反应主要是体液免疫参与，OKT主要是针对细胞免疫起作用，故同ATG/ALG3—样，OKT治疗慢性排斥无效。OKT有一定的短期、长期副作用，在OKT和环抱素A333之间还可能存在免疫拮抗作用，另外，OKT是一种鼠源性的单克隆抗体，具有一定的免疫3原性，这限制了它的效果和应用。3．人源化抗CD25单克隆抗体IL-2是移植免疫反应最为重要的细胞因子之一，它可以与T细胞、B细胞上IL-2受体（IL-2R）结合，从而发动了细胞免疫反应和抗体的形成，IL-2R有三个亚单位，多数T细胞、B细胞、NK细胞都表达IL-2RB、IL-2R丫亚单位，T细胞的激活可引起IL-2R第三个亚单位IL-2Ra的表达增加，后者称为T细胞激活抗原（Tcellactivationantigen,Tac）或CD25。CD25的表达对于激活T淋巴细胞非常重要，它本身与IL-2的亲和力不大，但CD25和IL-2RB、IL-2RY一起形成的复合体与IL-2有很高的亲和力。CD25仅表达于激活的淋巴细胞上，使得抗CD25抗体仅破坏激活的淋巴细胞，特异性要好于OKT,其毒副作用明显减少，因为3OKT的靶分子CD3可表达于静止和激活的T淋巴细胞。3临床已经试验性应用的鼠抗人CD25单克隆抗体主要有anti-Tac（1991年）、33B.1（1990年）、BT563（1995年），对预防急性排斥取得了一定的效果，但这些单克隆抗体与OKT3—样，也存在受者产生人抗鼠抗体（humananti-murine,HAMA）反应。为了克服对单克隆抗体制剂产生抗体的问题，人们对这些制剂进行了修饰使之更接近于人类。用人IgG的恒定区替代小鼠的相应片断，同时保留了小鼠的抗体结合区，从而产生了一种嵌合式单克隆抗体Simulect（basiliximab，诺华制药公司）；另外一种方法是，小鼠的互补决定区被保留下来以形成人源化单克隆抗体Zenapax（daclizumab，罗氏制药公司）。人源化的或者嵌合的单克隆抗体不会刺激中和抗体的产生，基本消除了HAMA反应，不会受到宿主抗体反应的限制。临床用药方法：Zenapax血清中的半衰期是21天，一次给药lmg/kg，两周一次，共5次，就能提供3个月的免疫抑制作用，肾移植术后3个月也是发生急性排斥的最危险期。这一用药方案经临床验证安全、有效的，能将急性排斥发生率降低13－19个百分点，这种作用能持续到移植术12月以后；有研究显示，Zenapax能减少移植后6月时移植肾丢失74%,能提高二联（CsAPred+Aza+（CsA年移植肾存活率。在与三联免疫抑制用药1免疫抑制用药病人的Pred）＋或CsA+MMF+Pred）一起应用时，减少移植后6月时急性排斥的发生率，但一年移植肾存活率的提高不明显。Zenapax治疗后12月时移植肾急性排斥的发生无反弹，说明Zenapax能够抑制急性排斥的发生，而不是简单地延迟急性排斥的发生，因此有确实的预防作用。首次给药应在肾移植手术前24小时之内。一次所用的Zenapax，稀释在50ml的0.9%生理盐水中，通过周围静脉或中央静脉注射，15分钟内用完。相对于Zenapax而言，Simulect的应用更为简单，保持Simulect的血清浓度在0.2ug/ml以上，就足以抑制IL-2Ra的表达，常用的Simulect总量为40mg，经静脉分2次输注，首次20mg在肾移植手术前2小时内应用，第二个20mg在术后第4天。40mg的Simulect就能提供30－40天的免疫抑制作用。临床研究结果显示，预防性应用Simulect能减少移植术后6月时急性排斥发生率29%以上，这种作用能持续到术后1年，并且没有反弹。Simulect、Zenapax最好与CsA或FK506—起应用，前者封闭IL-2Ra，后者能抑制IL-2的合成，就能最大程度地抑制了IL-2促发的细胞性免疫排斥反应。与常规基础免疫抑制药联合应用时，常规免疫抑制药不必因此而减量。Simulect、Zenapax与CsA、Aza、Pred、酶酚酸酯、无环鸟苷一起应用时，不会增加毒副作用的发生率，与酶酚酸酯一起应用时，不会相互影响药代动力学特征，与普乐可复、0KT3、ATG、ALG等一起应用的临床经验还很少。适应症：主要用于预防肾移植受者的急性排斥，在接受CsA+Pred二联免疫抑制用药时，可作为治疗方案的一部分。Simulect、Zenapax是现在成熟的免疫抑制方案的安全有效的辅助治疗，主要用于移植后早期，也可在移植后期应用。禁忌症：对Simulect、Zenapax过敏的病人，老年人(265岁)应用要谨慎。安全性和耐受性由于Simulect、Zenapax是人源化的鼠抗人单克隆抗体，应用后还没有观察到类过敏性反应，但应用蛋白类制剂就有机会发生，一旦发生，可采用处理一般严重过敏发应的方法；也没有发现细胞因子释放综合症；由于其作用的高度特异性，与移植领域的其它抗体相比，具有更高的安全性。更为重要的是，在传统的二联或三联免疫治疗方案中加入Simulect或Zenapax，不会增加副作用、并发症的发生率，真正发生的并发症、副作用如感染、恶性肿瘤、高脂血症等，主要与移植手术本身、基础免疫抑制药相关，应用Simulect或Zenapax后感染和恶性肿瘤的发生率无明显增加。Simulect或Zenapax减少急性排斥的发生不是以增加与高度免疫抑制相关的副作用的发生率为代价的，它们特异性地作用于激活的T淋巴细胞，有重要的临床应用价值。免疫原性．尽管在动物实验中已经证明，Simulect、Zenapax的免疫原性很低，临床应用时仍要监测病人血清中抗抗体的产生，常用敏感的酶联免疫吸附分析(ELISA)的方法。临床监测发现，两者的免疫原性很低，&4%Zenapax治疗的病人的血清中检测到抗Zenapax抗体的存在，Simulect治疗的病人则为0.4%。第二节新型免疫抑制药一雷帕霉素雷帕霉素(Sirolimus,Rapamycin,RPM)是一种从土壤中的放线菌(Streptomyceshygroscopicus)的酵解物中的提取物，属大环内酯类，与FK506的化学结构相似。在20世纪70年代中期作为一种抗真菌制剂被开发出来的，因其免疫抑制方面的副作用而未用于临床，直到FK506的出现及两者间的结构相似性被认识后，才被用于器官移植的抗排斥研究。虽然与FK506的结构相似，但作用机理并不相同。RPM也能与FK506结合蛋白(FKBPs)结合，但却不抑制钙神经蛋白(calcinenurin)的活性，RPM-FKBP复合物与“哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mammalianargetofrapamycin,mTOR)”结合，阻断IL-2受体后的信号传递，可抑制T细胞对IL-2及其它细胞因子的反应，即抑制多种细胞因子信号的传递过程，主要作用于T细胞分化的G期，阻止这些细胞进入S期，RPM不能抑制早期T细胞的活化，对IL-2的产生1和释放也无抑制作用。RPM还能抑制B细胞免疫球蛋白的合成和坑体依赖的细胞毒性作用。临床应用国外的现有临床资料显示，雷帕霉素与钙神经蛋白抑制剂合用具有明显的协同效应，减少两种药物的剂量获得的免疫抑制作用比单味用药所期待的更强，与CsA或FK506合用可减少急性排斥的发生率，减少CsA或FK506的剂量，减小它们的肾毒性。国外现在的RPM用药方案主要是：RPM+CsA/FK506(小剂量)+Pred。在与环抱素合用时，在移植术后24〜48小时给予雷帕霉素负荷剂量6mg，第二天予1〜3mg/d维持。根据RPM的全血谷浓度调整剂量，RPM的血药浓度在2个月内维持在30左右，2月后10〜20。环孢素的剂量要明显减少，全血谷浓度一般维持在：1月内200〜400ug/L,2〜3月200〜300ug/L,4〜6月150〜250ug/L,此后100〜200ug/L维持。国内现正在进行RPM+CsA(小剂量)+PredIII期临床试验，以观察这一方案防治肾移植术后排斥反应的效果。应用雷帕霉素的初步临床结果显示，与欧美人相比，国人更不耐受雷帕霉素，RPM、CsA的应用剂量要进一步减少。RPM的主要毒副作用主要有高脂血症、高血糖、一过性高血压、感染、头痛、头晕、血小板减少、白细胞减少等。．二咪唑立宾(Mizoribine,MZR)咪唑立宾是一种咪唑核苷，是1971年由Mizuno从霉菌Eupenicilliunbrefeldianum培养液中提取的，1984年在日本获准应用于于肾移植，商品名为布雷迪宁(Bredinin)。在日本此药已取代了硫唑嘌吟，成为肾移植术后的常规免疫抑制药。MZR是一种前体药物，在细胞内被转化为5'-磷酸MZR,后者是次黄嘌吟脱氫酶(IMPDH)和鸟苷酸合成酶(GMPs)的竞争性抑制物，从而抑制单磷酸核苷酸转化为次黄嘌吟核苷酸，而后者为鸟嘌吟核苷酸的重要成分，因此，与硫唑嘌吟、MMF相似，MZR可以减少细胞内GMP的合成，从而阻碍DNA的合成，进而影响T淋巴细胞增殖和T淋巴细胞表面活性分子的表达。日本和欧洲及的MZR临床试验资料显示，MZR与环抱素、糖皮质激素联合应用的效果优于硫唑嘌吟与后两者合用的效果，急性排斥率下降(MZR组为20%,硫唑嘌吟组为65%),白细胞减少的发生率下降(MZR组为10%，硫唑嘌吟组为45%)。国内应用MZR替代Azade临床试验也证明了它的安全性、有效性和较好的耐受性，还没有证明其临床效果优于MMF。在国内，由于MMF的广泛应用，应用MZR治疗的临床病例相对较少，一般用于不能耐受硫唑嘌吟(如白细胞明显下降、严重的肝毒性)、MMF(如明显的骨髓抑制)的患者。一般的用量为：初始量为2〜3mg/kg/d，维持量为1〜3mg/kg/d，用药方法与硫唑嘌吟相同。主要的副作用有肝毒性、骨髓抑制、胃肠道反应，较硫唑嘌吟为轻，平时用要注意定期实验室检查，若出现严重的血液系统障碍、肝毒性，应停药并给予适当的处理；有部分病人出现间质性肺炎，应停药并用肾上腺皮质激素等制剂处理；有时可出现急性肾功能衰竭，发生率为(0.04%)，可能是因为MZR有抑制嘌吟的合成作用，可增加尿酸的生成，尿酸值的升高可引起急性肾功能衰竭，一旦出现，应停药并进行血液透析等处理。其它的副作用有机会性感染、过敏、高血糖、脱发、头痛、眩晕、麻木四肢感觉异常等。15-脱氧精胍素(15-Deoxyspergualin,DSG)15-脱氧精胍素是由日本Kayaku公司研制的，DSG是从侧胞杆菌(Bacilluslaterosporus)培养液中分离出来的一种抗癌药一胡瓜素类似物，1985年发现它有抗淋巴细胞的免疫抑制作用。DSG的免疫抑制作用的机制未完全明确，体外实验显示，DSG可作用于单核细胞，阻断抗原特异性的T细胞增殖反应，对混合淋巴细胞反应及体液免疫反应均有抑制作用，还有较广泛的非特异性的免疫抑制作用，包括抑制多种水解酶类的释放、氧自由基的生成的细胞因子产生。BkNF-的转座从而抑制依赖BkNF-类抗原的表达及阻断核转位基因II.在动物实验中，联合使用DSG和环抱素或FK506具有协同增效的免疫抑制作用，对逆转多种器官移植动物模型中正在发生的排斥反应特别有效，能明显延长移植物的存活率。有关DSG的临床实验已陆续报道，先导研究表明，DSG用于逆转能有效预防加速性排斥反应的发生，预防、逆转急性排斥反应，在与环孢素或FK50联合应用时可减少环孢素或FK50的用量，可避免环孢素所致的肾毒性、肝毒性，甚至在血型不符的肾移植、术前已致敏、PRA较高的病人中应用DSG也能取得较好的疗效。DSG在水溶液中极不稳定，口服的生物利用度极差(<5%)，因此只适合注射给药，限制了它在临床的应用。由于DSG具有良好的预防和治疗排斥反应的作用，与CsA相比，其免疫抑制作用相似或更强，且无肝毒性、肾毒性，与CsA、甲基强的松龙有协同作用，目前临床上主要与CsA、MP联用，以减少CsA的肾毒性，还可以有效地对抗急性或加速性排斥，故仍认为是一个非常有希望的新型免疫抑制药。2/d,—般溶于100〜40〜220mg/m在临床的用药剂量为：5mg/kg/d或200ml生理盐DSG水中缓慢静脉滴注，3小时内用完，连用5〜14天，如果效果不佳或再次发生排斥反应，可重复再用。DSG的主要副作用有骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少，但较轻，其它副反应有胃肠道不适、可逆性低血压、暂时的口周麻木，无致糖尿病特性，无肝、肾毒性。四来氟米特(Leflunomide)来氟米特是目前为器官移植研制的一类新型免疫抑制药，是一种合成的异恶唑衍生物，由德国Hoechst公司研制而成oLeflunomide的免疫抑制作用已经在动物移植模型上进行了大量的实验观察，目前该药的临床研究主要限于自身免疫性疾病的应用。Leflunomide在体内经肠道和肝脏的代谢转化成其活性形式：malononitriloamideA771726，这种代谢物具有药理活性，可抑制酪氨酸蛋白激酶(信号传递途径中的关键酶)和二氫乳清酸脱氫酶(DHODH,嘌吟合成的关键酶)的活性，从而抑制诸如IL-2、IL-3、IL-4、TNF-a、GM-CSF等细胞因子的作用，抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。动物实验模型结果显示，能有效预防急性排斥的发生，并能有效控制已经发生的急性排斥，在慢性排斥治疗方面，Leflunomide可抑制心主动脉、股静脉移植物发生血管病变，可阻止已发生的血管病变的进展。现在临床主要用于风湿性关节炎，口服剂量为5〜25mg/kg，用6周。目前尚无临床用于器官移植可靠资料。主要的毒副作用有胃炎、贫血、致畸。五布喹那(BrequinarSodium,BQR)BQR是由美国DupontMerck公司首先开发研制的抗代谢药，最初用作抗癌药物，经二期临床试验发现其抗肿瘤作用较低，继而转向免疫抑制作用的研究。BQR是喹啉羧酸的一类新型制剂，是一种可逆的、非竞争性的二氫乳清酸脱氫酶(DHODH)抑制剂，后者是嘧啶经典合成途径的关键酶，通过阻断RNA、DNA合成的经典途径，可使淋巴细胞的增殖相对选择性地抑制。体内研究表明，BQR可延长大鼠同