B细胞靶向治疗类风湿关节炎教学课件

B细胞靶向治疗类风湿关节炎B细胞靶向治疗类风湿关节炎第1页B细胞与RA病理机制B细胞与CD20抗原利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan)

内容B细胞靶向治疗类风湿关节炎第2页B细胞与RA病理机制

3B细胞靶向治疗类风湿关节炎第3页B细胞-RA病理生理学中关键角色过去内,RA一直被认为是一个T细胞介导疾病最近发觉,B细胞在RA病理生理学中发挥着关键作用这一新发觉引发了RA诊疗理念突破(Dörner&Burmester,)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第4页受累关节滑膜内有大量B细胞这些淋巴细胞可形成淋巴样结构B细胞在RA发病机制中3大关键作用抗原递呈和T细胞活化产生本身抗体生成细胞因子(Panayi&Hainsworth,;Silverman&Carson,)B细胞-RA病理生理学中关键角色(续)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第5页B细胞在RA3大发病机制:

(1)抗原递呈引发T细胞活化B细胞是高效抗原递呈细胞(APCs)抗原递呈引发T细胞活化活化T细胞生成细胞因子,激活巨噬细胞生成促炎细胞因子造成炎症和关节破坏(Lanzavecchia,1990;Lundetal,;O’Neilletal,;

Roosnek&Lanzavecchia,1991;Silverman&Carson,)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第6页B细胞在RA3大发病机制:

(2)产生本身抗体B细胞产生本身抗体,包含类风湿因子(RF)滑膜内类风湿因子(RF)经过补体激活巨噬细胞激活生成促炎细胞因子造成炎症和关节破坏(Abrahamsetal,;Silverman&Carson,;Suttonetal,)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第7页B细胞在RA3大发病机制:

(3)生成细胞因子B细胞产生细胞因子,如TNF-α,白介素-6(IL-6),淋巴毒素,造成炎症和关节破坏淋巴毒素促进滑膜内形成新淋巴样结构,使本身免疫反应循环不止(Duddyetal,;Lundetal,)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第8页B细胞与CD20抗原B细胞靶向治疗类风湿关节炎第9页B细胞发育(Roittetal,;Silverman&Weisman,)StemcellBoneMarrowPro-BcellPre-BcellImmatureBcellMatureBcellB细胞靶向治疗类风湿关节炎第10页CD20抗原仅在一些阶段B细胞表示(Roittetal,;Sell&Max,;Silverman&Weisman,)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第11页CD20抗原-清除B细胞理想靶抗原(Roittetal,;Sell&Max,;Silverman&Weisman,)仅在前B和成熟B细胞表面表示,而干细胞和浆细胞不表示抗原无突变或变异CD20与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰外周血中没有游离CD20抗原,不会发生”游离抗原”与抗体竞争结合情况B细胞靶向治疗类风湿关节炎第12页利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan)

第一个/唯一B细胞靶向单抗

B细胞靶向治疗类风湿关节炎第13页鼠可变区Fab段,与CD20抗原结合利妥昔单抗(美罗华)

-人鼠嵌合“新一代”单抗(Rybaketal,1992;Shawetal,;Silverman&Weisman,)人Kappa/IgG恒定区,介导人体效应机制B细胞靶向治疗类风湿关节炎第14页利妥昔单抗(美罗华)-耗竭B细胞3种机制补体依靠细胞毒(CDC)抗体依靠细胞介导细胞毒(ADCC)诱导细胞凋亡B细胞靶向治疗类风湿关节炎第15页利妥昔单抗(美罗华)作用机制

(1)补体依靠细胞毒(CDC)

利妥昔单抗和C1q

相互作用

(Cartronetal,;Reffetal,1994)激活补体系统释放蛋白水解素细胞融解B细胞靶向治疗类风湿关节炎第16页利妥昔单抗(美罗华)作用机制

(2)抗体依靠细胞介导细胞毒(ADCC)

(Cartronetal,;Clynesetal,)利妥昔单抗介导效应细胞如:巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞

效应细胞释放穿孔素细胞融解B细胞靶向治疗类风湿关节炎第17页利妥昔单抗(美罗华)作用机制

(3)诱导细胞凋亡

(Cartronetal,;Demidemetal,1995;Shanetal,1998)利妥昔单抗诱导凋亡机制尚待明确B细胞靶向治疗类风湿关节炎第18页DANCER研究利妥昔单抗(美罗华)诊疗类风湿关节炎剂量探索研究(WA17043/U2644g)IIb期

接收过DMARDs诊疗活动性RA患者B细胞靶向治疗类风湿关节炎第19页全部患者均接收MTX10–25mg/周(口服或胃肠外给药)A甲强龙100mgi.v.第1、第15天;b甲强龙100mgi.v.第1、第15天＋口服强松60mg/天第2–7天+口服强松30mg/天第8–14天全部组别患者均为间隔2周给药24周基线DANCER研究:设计(Emeryetal,)抚慰剂

(n=149)美罗华

1000mgx2

(n=192)美罗华

500mgx2

(n=124)+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb随访至2年关键终点:第24周时达成ACR20患者百分比(%)随机

(n=465)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第20页DANCER研究:入组患者关键入组条件:1–5种DMARDs(包含生物反应调整剂,除外MTX)诊疗失败RA患者筛选和基线期关节肿胀数(SJC)和关节压痛数(TJC)8红细胞沉降率(ESR）升高≥28mm/h或C-反应蛋白(CRP）升高≥1.5mg/dL关键终点:第24周时达成ACR20RF阳性患者百分比(%)(Emeryetal,)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第21页DANCER研究:

第1个疗程结束24周时ACR反应Patients(%)RF阳性患者,ITT人群(n=367)(Emeryetal,)*p=0.029;**p0.001vsplacebo***********B细胞靶向治疗类风湿关节炎第22页DANCER研究:剂量－效应关系

24周时优效性指标(Emeryetal,;Roche,dataonfile)ACR70ACRnGood

EULAR

responseDAS

remissionDASlow

diseasePatients/change(%)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第23页DANCER研究:

糖皮质激素对长久疗效无显著作用取得ACR20可能性依靠于美罗华诊疗(p<0.001)而非糖皮质激素(Emeryetal,;Roche,dataonfile)参数DFWaldχ2p-value美罗华223.94<0.0001糖皮质激素23.590.166DF=degreeoffreedom

自由度B细胞靶向治疗类风湿关节炎第24页DANCER研究:

24周内生理功效连续改善Weeks(Emeryetal,;Roche,dataonfile)04812162024-0.5-0.3-0.1MeanchangeinHAQ-DIMinimumclinically

importantdifference(MCID)Placebo(n=122)Rituximab500mgx2(n=123)Rituximab1000mgx2(n=122)RF阳性患者,

ITT人群(n=367)0B细胞靶向治疗类风湿关节炎第25页DANCER研究:疗效总结诊疗后24周,美罗华（仅2次输注;间隔2周）联合MTX比单用MTX显著改善RA症状和体征,在优效性指标上,存在剂量－效应关系。美罗华1000mgiv.2次推荐为最好诊疗剂量,美罗华500mgiv.2次一样有效(Emeryetal,;Fleischmannetal,)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第26页REFLEX研究利妥昔单抗(美罗华)诊疗类风湿关节炎长久疗效研究(WA17042/IDEC102-20)III期

TNF抑制剂诊疗失败活动性RA患者B细胞靶向治疗类风湿关节炎第27页¯·t美罗华:1000mg或安慰剂静脉输注

甲强龙:100mgi.v.美罗华输注前

强的松:60mgp.o.第2–7天,30mgp.o.第8–14天访视主要疗效指标评价Screen/TNFand/orDMARDRandomizationt随机诊疗期·B组:美罗华+MTXA组:常规诊疗Wk

24筛选¯抚慰剂+MTX(B组)n=209挽救诊疗(16周)筛选/TNF和/或DMARD停药阶段MTX

3月Wks4,8,

12,16,20Wk

2Day

1美罗华+MTX

(A组)n=308¯REFLEX研究:设计长久随访24周后,SJC和TJC下降20%患者可能继续接收下个疗程美罗华诊疗Wk

56·(Cohenetal,inpress)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第28页REFLEX研究:关键入组标准TNF抑制剂诊疗反应不佳（IR）RA患者SJC和TJC均8(基于66–68个关节数)急性期反应物升高C-反应蛋白（CRP）1.5mg/dL,或红细胞沉降率（ESR）28mm/h因为RA而造成最少1个关节显著破坏放射影像学证据(Cohenetal,inpress)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第29页Meanchangefrombaselinep=0.0043p=0.0007p=0.0106(Keystoneetal,)56周时显著抑制放射影像学进展**患者最少接收过初始诊疗和1次随访,以进行数据线性外推B细胞靶向治疗类风湿关节炎第30页

24周内DAS28连续改善WeeksMeanchangeinDAS28*****(Cohenetal,inpress)*p=0.0001B细胞靶向治疗类风湿关节炎第31页

显著改善24周时ACR反应p<0.0001p<0.0001p<0.0001(Cohenetal,inpress)Patients(%)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第32页

显著提升24周时EULAR反应Patients(%)p<0.0001(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile)B细胞靶向治疗类风湿关节炎第33页24周时ACR20反应－

对于TNF抑制剂诊疗失败或不能耐受患者一样有效Patients(%)n=180n=273n=42n=56B细胞靶向治疗类风湿关节炎第34页第1个疗程诊疗后疗效连续48周(Cohenetal,)Patients(%)CompletingWeek48抚慰剂+MTX(n=24)(11%)美罗华+MTX(n=114)(37%)ObserveddataB细胞靶向治疗类风湿关节炎第35页REFLEX研究:安全性

急性输注反应是最常见症状*安慰剂+MTX(n=209);n(%)美罗华+MTX(n=308);n(%)任何反应38(18)72(23)头痛10(5)15(5)高血压4(2)9(3)恶心2(<1)8(3)心动过速7(3)3(<1)搔痒2(<1)7(2)荨麻疹1(<1)7(2)腹泻1(<1)5(2)潮红2(<1)5(2)发热1(<1)5(2)头晕4(2)4(1)(Cohenetal,inpress)*第1次输注期间或输注后任何一组发生率≥2%事件B细胞靶向治疗类风湿关节炎第36页REFLEX研究:安全性

血清Ig水平24周内维持在正常水平(Roche,dataonfile)IgMIgGIgA00.51.01.52.02.504812162024WeeksMeanIgM(mg/mL)0369121504812162024WeeksMeanIgG(mg/mL)00.51.01.52.02.53.03.54.04.504812162024WeeksMeanIgA(mg/mL)Placebo(n=201)Rituximab1000mgx2(n=298)LLNLLNLLNSD=standarddeviat