回顾性验证与再验证

回顾性验证与再验证第一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证－总的原则验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。验证是确立生产运行标准的必要手段。第二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证－总的原则验证是一种产品或工艺的质量保证程序的组成部分。质量保证的基本原则可以作为产品生产的目标。原则：1、产品的质量、安全性和功效必须制定出来；2、质量检查或检验不能作为成品的状况；3、生产工艺的每一步必须控制好，以便使成品最大程度地符合设定的质量标准。第三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证－总的原则验证管理计划（VMP）－目标表；－简介，规则和目标；－设备描述，包含计划；－验证委员会的章程；－术语表；－设备历史的描述；－方案描述及列表；－预防保养程序；－人员培训程序；－工艺和清洁验证；－检验仪器的确认；第四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证－总的原则－分析方法的验证；－计算机系统验证；－下次验证的间隔周期；－下次验证的间隔时间；－新工艺的周期验证；－意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；－关键可接受的标准；－确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等－相关的SOPs列表－计划和日程－验证的场地；第五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证－总的原则验证的状况需要维持－生命周期法－变更控制－定期回顾（如产品回顾）－再验证（按要求或有需要时）第六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证－生命周期－必须考虑：设施、设备、介质、生产工艺、清洁程序、分析方法、计算机系统、人员等－按次序采用和记录验证的各步骤－一旦经过验证，维持验证状况第七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证的方法及适用条件前验证－指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证－适用于正常使用前的新设备/新工艺同步验证－指在工艺常规运行的同时进行的验证－一般为前三批产品，为连续的三个全批量－风险大，比较少用回顾性验证－对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上－常用于非无菌生产工艺第八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证的方法及适用条件再验证指一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动

可分为两大类：－周期性再验证(如无菌工艺)－变更后的再验证第九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五验证状态的维持-生命周期法变更控制定期回顾周期性再验证第十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五变更控制对所提议的或实际的可能影响验证状态的变更进行的评估系统。是QA系统的重要组成部分

第十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五变更控制影响验证状态的变更包括：－起始原料变更（物理性质，例如密度，粘性或分布的粒径，可以影响工艺或产品）－物料来源变更（生产商的变更）－包装材料变更（例如，用塑料制品替代玻璃制品）－生产工艺变更（例如，混合时间，干燥时间）－生产设备变更（例如，增加自动化检测系统，安装新的设备，对机械或仪器的大修和停用）－生产区域变更（例如，区域的重新安排）－支持系统变更（例如，新的水处理方法）－等等，如相同设备的替换；基于近来新的知识，新的发现物的出现；出现负的质量趋势；操作规程变更第十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五回顾性验证前提：充分的历史数据，假定无任何变更（原料、规程、设备等）条件：－通常需要有20个批连续批号的数据（WHO15-25批或更多）；－检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示；第十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五回顾性验证－批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件；－有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。第十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五回顾性验证步骤－选择关键工艺参数（例如，含量值，单位剂量的均匀性，崩解时间）；－每批的分析结果；－总分析结果；－计算总平均分析结果（工艺平均）和控制限度；－对结果绘图。第十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五回顾性验证如果结果在控制范围内，且单独结果的可变性稳定（或趋于减少），则工艺是可用的。对废弃批号、不合格的调查应单独进行所有疑问和错误的记录都应进行分析，来确定工艺参数的限度相关产品的问题要进行分析，包括废弃品、投诉产品、退货产品和无法解释的事故数据记录回顾性验证没有被当成一项质量保证措施，所以不能用于新的工艺或产品的生产。第十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五回顾性验证回顾性验证的结果正确时，它可以指示工艺再验证不需要立即进行考虑，根据正常的安排，再验证可以稍后进行。回顾性验证还可以导致“再验证”方案的制订和实施。第十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五再验证周期性再验证（每隔一定时间进行周期性的再验证）（生产一定周期后是否进行再验证5801）变更后的再验证（生产工艺变更、主要原辅料变更*5702）

第十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五再验证再验证计划

-应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备/工艺/系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求

-再验证计划必须得到批准第十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五再验证再验证方案 －再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 －再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情况等再决定验证方案－再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求第二十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五再验证无菌产品周期性再验证应包括

－计量器具－无菌生产工艺及主要生产设备－洁净环境－注射用水系统/纯蒸汽系统 －人员第二十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五再验证计量器具/设备的定期检定/校验

-将工厂所有的计量器具及设备按其对产品质量的影响分成A、B、C三类

-A,B类计量器具及设备需定期检定/校验

-A类：国家强制检定的如天平，压力容器 标准器 用于成品分析的关键仪器如HPLC,GC -B类：中间控制用仪器如崩解仪，硬度仪 标准器的辅助仪器 工艺参数测试用仪器如温湿度记录仪

-C类：定期检查第二十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五工艺用水（纯化水和注射用水系统）

通过变更控制维持验证状态日常监控年度回顾

下列情况需考虑再验证

-重大维修

-系统停止后的重新启用

-当日常监测的分析结果连续性地呈现不良趋势，而无法找到根本原因第二十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五工艺用水系统年度回顾

月度报告

-对所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析

-关注趋势不好或超过警戒限的结果

-对超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施

第二十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五工艺用水系统年度回顾年度报告

-对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析

(包括源水,中间过程水,在线检测结果) -总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施

-总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,评估再验证的需求

-总结系统的日常运行情况,定期维护,定期清洁消毒情况

-总结系统的定期校验结果

-总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换,评估再验证的需求

-总结系统的所有变更,评估再验证的需求第二十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五生产洁净环境-日常监控(动态测试) -每季度做再验证，静态测试，包括悬浮粒子和微生物

-年度环境监控回顾

下列情况需考虑再验证

-洁净区域发生改变

-高效过滤器型号，供应商发生变化

-空气净化系统大修或改建后

-空气净化系统关闭，在恢复正常生产前第二十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五生产洁净环境月度报告-按洁净区域对本月度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析(药液含菌量,悬浮粒子,浮游菌,表面微生物,人员)-细菌鉴定结果的分析-关注趋势不好或超过警戒限的结果-总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施第二十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五生产洁净环境年度报告

-按洁净区域对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析

-无菌生产应包括细菌鉴定结果

-对本年度所有的日常运行数据进行汇总并进行趋势分析

-总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施

-总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施

-总结系统的日常运行情况,定期维护情况

-高效过滤器的完整性测试结果

-总结系统仪器仪表的定期校验结果

-总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换

-总结系统的所有变更,评估再验证的需求第二十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期五非无菌产品生产工艺

通过变更控制维持验证状态年度产品回顾一般不做周期性再验证下列情况需考虑再验证

-生产工艺改变

-连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因

-连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找到根本原因

-连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因

第二十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期五非无菌产品工艺设备

通过变更管理维持验证状态定期回顾一般不做周期性再验证下列情况需考虑再验证

-重大维修或关键部件更换

-设备的关键参数发生改变

-连续性地出现设备故障第三十页，共四十二页，编辑于2023年，星期五非无菌产品工艺设备定期回顾主要生产产品的概述设备使用情况设备定期维护,主要备件的更换设备故障发生原因及频度,采取的措施设备重大维修历史设备的定期校验结果设备的变更情况至少每五年作回顾,评估验证状态的维持及再验证的需求

第三十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期五年度产品回顾概述-年度产品回顾的目的是确保生产工艺和控制流程的可靠和重现性为生产工艺或质量参数的改进提供依据-年度产品回顾是整个工艺验证体系的一部分，并及时了解再验证的需求-应包括本年度所有生产的产品-对新产品，应回顾该产品自第一次正式生产以来的所有批次-对现有产品应尽量利用现有资料，如果是首次进行产品回顾，应使用超过24个月的数据-应回顾自上次审核以来所有生产的产品批次，包括返工或不合格的批次-可以将相似的产品归纳在一组作“同类产品回顾”-报告由生产部门，工艺开发部门，质量部门，生产负责人共同批准第三十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期五年度产品回顾内容-概要：此次回顾涵盖的批次，上次报告中提议的改进措施的完成情况，此次回顾的要点及结论和改进建议-分析数据处理：对中间控制和成品检验中选择的关键参数进行统计并作趋势分析，特别关注偏差点的识别和解释-原辅包装材料：对生产过程中使用的所有原辅包装材料的质量情况进行回顾，特别关注新的材料或供应商有变化的材料第三十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期五年度产品回顾内容-注册文件的变化：应回顾所有向药监部门提交的注册文件或备案文件以确保与现行生产过程的符合-验证状态：应回顾所有验证/再验证的设备/工艺/系统的清单包括定期校验的仪器/设备清单，完成时间，所有偏差处理汇总-变更：对所有变更列出清单进行总结，应说明这些变更对产品质量和验证状态的影响-不合格品:汇总所有不合格的批次,包括原因分析,采取的整改措施及长期预防性措施.如有产品召回,应说明召回的批次,召回的原因,召回的数量及召回产品的处理第三十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期五年度产品回顾内容－偏差:汇总所有报告的偏差,分类进行趋势分析,对重大偏差应有原因分析及整改措施-质量投诉:汇总本年度内收到的所有质量投诉,按投诉的产品及原因进行分析,特别关注重大质量投诉-退货:应汇总所有退回产品的清单,退货的原因及退货产品的处理第三十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期五年度产品回顾内容－稳定性数据:审核所有产品的稳定性数据,进行趋势分析,对稳定性失败或趋势不好的批次应重点说明原因及改进措施-环境监控报告:

应包括年度的环境监控报告,对无菌产品还应包括培养基灌装的结果-报告的批准:报告由生产部门,质量部门及生产负责人审核批准,

对批准的整改行动,要有追踪流程追踪完成情况第三十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期五清洁验证

通过变更控制维持验证状态日常监控(如目视可见残留物,微生物监测)年度确认（连续三批）下列情况需考虑再验证

-清洁程序本身发生改变

-新的生产设备或生产设备发生改变

-新的产品

-新的生产工艺或生产工艺发生改变

-日常环境监测重复性地超标或呈现不良趋势

-年度的清洁程序确认批（连续3批）无法达到接受标准第三十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期五分析方法

通过变更控制维持验证状态一般不做周期性再验证下列情况需考虑再验证/确认试验

-分析方法本身发生改变

-新的分析仪器设备

-对照品，化学试剂来源发生变化

-重复性地出现检验结果超标或呈现不良趋势（排除工艺或人为因素）,可能有系统性偏差

-对药典方法不做再验证，但当药典方法有更新时需考虑做