基因与疾病人类基因组计划要用

基因与疾病人类基因组计划要用第一页，共三十页，编辑于2023年，星期五

从基因的角度重新认识疾病，运用基因技术预防和治疗疾病、鉴定身份，器官再造，运用基因技术防止新生儿疾病甚至设计更加“完美”的新生儿，培育新的动植物品种……分子医学第二页，共三十页，编辑于2023年，星期五分子医学的基本内容:Ⅰ疾病的分子机理一、基因结构异常

二、癌基因与抑癌基因Ⅱ疾病的基因诊断

Ⅲ疾病的基因治疗

第三页，共三十页，编辑于2023年，星期五

Ⅰ疾病的分子机理

1949年波林发现镰刀型细胞贫血症（病人的红血细胞为镰刀形）与血红蛋白结构异常相关，根据杂交原理应用限制性酶切图谱分析，其病因是密码子GAG突变为GTG。

第四页，共三十页，编辑于2023年，星期五一、基因结构变异疾病的分子机制（一）基因突变基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。▲突变频率明显高于平均数突变热点（Hotspotsofmutation）

▲突变频率明显低于平均数保守区

第五页，共三十页，编辑于2023年，星期五1.自发性损伤指DNA复制时自发错配。2.突变剂指能引起基因错配、缺失、损伤的各种化学、物理、生物的因素。疾病的分子机制（二）、基因突变的原因

基因突变原因分类自发突变诱发突变第六页，共三十页，编辑于2023年，星期五1.碱基置换突变■概念一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。（三）、基因突变的类型疾病的分子机制基因突变类型染色体错误配和不等交换碱基置换突变移码突变和整码突变第七页，共三十页，编辑于2023年，星期五

▲转换(Transition)：嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换。

▲颠换(Transversion)：嘌呤与嘧啶之间的置换。疾病的分子机制

■同义突变（Same-senseorsynonymousmutation）

单个碱基置换后，改变前后密码子所编码的氨基酸一样。

DNA┄GCA

┄┄GCG

┄

┄GCC

┄

转录转录

mRNA┄CGU┄

┄CGC┄┄CGG┄

翻译翻译翻译多肽链┄精氨酸┄┄精氨酸┄┄精氨酸┄TransitionA←GTransversionG→C【Forexample】Ⅴ第八页，共三十页，编辑于2023年，星期五

【Forexample】

DNA┄ACG

┄┄ATG┄

┄AAG┄

转录转录转录

mRNA┄UGC┄

┄UAC┄┄UUC┄

翻译翻译翻译多肽链┄半胱氨酸┄┄酪氨酸┄┄苯丙氨酸┄TransitionC←TTransversionT→A

如错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表型改变（效应），称为中性突变（Neutralmutation）。

■错义突变（Missensemutation）

DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨基酸所取代。疾病的分子机制第九页，共三十页，编辑于2023年，星期五

■无义突变（nonsensemutation）单个碱基置换导致终止密码子（UAG、UAA、UGA）提前出现。疾的分子机制

■终止密码突变

DNA分子中一个终止密码子发生突变形成延长的异常肽链。疾病的分子机制第十页，共三十页，编辑于2023年，星期五疾病的分子机制

■抑制基因突变（Suppressorgenemutation）在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应。【Forexample】

单纯

6谷→缬，产生HbS病，造成死亡。第6位谷→缬，第73位天冬氨酸→天冬酰胺；

HbHarlem临床症状较轻，其原因是73突变抑制了6

突变的有害效应。HbHarlem是β链第十一页，共三十页，编辑于2023年，星期五2.移码突变和整码突变（Frame-shift&codonmutation）

■移码突变（Frame-shiftmutation）

DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个（但不包括三个或其倍数）碱基，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。疾病的分子机制

3.染色体错误配和不等交换（Mispairedsynapsisandunequalcrossing-over）

■整码突变（Codonmutation）如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变。第十二页，共三十页，编辑于2023年，星期五二、癌基因、抑癌基因癌基因：指具有致癌能力或致癌潜能的基因的总称。它是细胞内总体遗传物质的组成部分。当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则导致细胞癌变。病毒癌基因；细胞癌基因癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。抑癌基因：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。第十三页，共三十页，编辑于2023年，星期五意大利裔美国病毒学家R·杜尔贝科20世纪60年代初发现：致癌病毒会把自身携带的DNA片断整合到宿主细胞的DNA上，在宿主细胞核内形成新的DNA。新的DNA上的一些来自致癌病毒的基因，会使细胞（这时宿主细胞已成为癌细胞）疯狂地增殖，导致肿瘤的产生。美国病毒学家H·特明、美国病毒学家和生物化学家D·巴尔的摩都曾是杜尔贝科的学生。1970年，特明与巴尔的摩发现在RNA致癌病毒中存在着一种“逆转录酶”，在它的作用下，可以将RNA逆转录成为DNA。这就解释了RNA病毒的致癌机理。由于上述成果，杜尔贝科、特明与巴尔的摩师生三人共同荣获1975年诺贝尔生理或学医学奖。第十四页，共三十页，编辑于2023年，星期五1976年，美国生物化学家、病毒学家J·M·毕晓普和美国微生物学家、病毒学家H·E·瓦慕斯发现许多动物包括人类与生俱来就带着癌症的种子——原癌基因（即原致癌基因），而且数量相当惊人。这一发现引起人们的恐慌，许多实验室纷纷投入实验，企图否定这一发现，然而结果却使人们不得不相信他们的发现是正确的。由于发现动物体内的“原癌基因”，毕晓普和瓦慕斯共同荣获1989年的诺贝尔生理学或医学奖。第十五页，共三十页，编辑于2023年，星期五

美国毕晓普和瓦慕斯等人的研究表明：动物体内的癌基因不是来自病毒，而是由于在动物的正常细胞基因中本来就存在一个庞大的癌基因族，正常情况下这些原癌基因是不活跃的，但当受到病毒入侵或遇到物理、化学等因素作用时，就可能被激活，突变为癌基因。这也就解释了化学污染、吸烟、放射线辐射等因素致癌的原因。

第十六页，共三十页，编辑于2023年，星期五（一）原癌基因的特点1、广泛存在2、高度保守3、是细胞的必需基因，有重要作用4、结构异常或表达失控引起细胞恶变第十七页，共三十页，编辑于2023年，星期五（二）癌基因活化的机制1、获得启动子与增强子2、基因易位3、原癌基因扩增4、点突变第十八页，共三十页，编辑于2023年，星期五（三）原癌基因的产物与功能原癌基因的产物1、生长因子：PDGF、EGF、TGF-22、生长因子受体3、细胞内信号转导体4、核内转录因子第十九页，共三十页，编辑于2023年，星期五

美国前副总统汉弗莱<Humphrey)在1967年发现膀胱内有一肿物，病理切片未发现癌细胞良性“慢性增生性囊肿”，未进行手术治疗。九年后，他被诊断为患有“膀胧癌”，两年后死于该病。

第二十页，共三十页，编辑于2023年，星期五

1994年，研究者用灵敏的PCR技术对上述汉弗莱1967年的病理切片进行了P53抑癌基因检查，发现那时的组织细胞虽然在形态上还没有表现出恶性变化，但其P53基因的第227个密码子已经发生了一个核苷酸的突变。就是这个基因的微小变化，使其抑癌功能受损，导致九年后细胞癌变的发生。这说明，在典型症状出现之前的很长时间，细胞癌变的信息已经在基因上表现出来了.第二十一页，共三十页，编辑于2023年，星期五第二十二页，共三十页，编辑于2023年，星期五

Ⅱ疾病的基因诊断

从广义上讲，大多数疾病都可以从遗传物质的变化中寻找出原因。而从技术上看，只要找到了与疾病相关的基因，基因诊断便立即可以实现。随着“人类基因组计划”的进程，将大大加快疾病相关基因的发现与克隆，基因诊断将成为疾病诊断的常规方法。

单基因疾病的诊断：一般可在临床症状出现之前作出诊断，不依赖临床表型；有遗传倾向的疾病：易感基因的筛查，如高血压，冠心病，肥胖等。

外源性病源体：如病毒、细菌、寄生虫等引起的传染病，

第二十三页，共三十页，编辑于2023年，星期五一、基因鉴定技术

人体细胞有总数约为30亿个碱基对的DNA，每个人的DNA都不完全相同，人与人之间不同的碱基对数目达几百万之多。所谓“DNA指纹”，就是把DNA作为像指纹那样的独特特征来识别不同的人。由于DNA是遗传物质，因此通过对DNA鉴定还可以判断两个人之间的亲缘关系。

DNA鉴定技术是英国遗传学家A·J·杰弗里斯（1950－）在1984年发明的。由于人体各部位的细胞都有相同的DNA，因此可以通过检查血迹、毛发、唾液等判明身分。第二十四页，共三十页，编辑于2023年，星期五二、基因芯片（Genechip）

基因芯片又称DNA芯片或DNA微阵列。它高度集成成千上万的网格状密集排列的核酸分子（也叫分子探针）。它的出现给分子生物学、细胞生物学及医学领域带来新的革命，成为后基因时代最重要的基因功能分析技术之一。第二十五页，共三十页，编辑于2023年，星期五第二十六页，共三十页，编辑于2023年，星期五DNA微点阵已广泛和流行的用于疾病诊断、基因组比较、以及新型癌症的分类。第二十七页，共三十页，编辑于2