译文2018年世卫组织耐多药和利福平结核治疗指南

WHO治疗指导原则多药利福平耐药结核2018年更新最终前文本WHO治疗指导原则多药利福平耐药结核2018年更新最终前文本2本指导原则的制定遵循了建议，如WHO指南制定手册（2014年3月版本；可访问httpwww.是谁。int/kms/手册_第2版。pdf）。WHO图书馆出版中编目数据世卫组织耐多药和利福平结核病治疗指南，2018年更新。[终稿前文本]在线内容：附件8：证据等级汇总表-附录9：决策表的等级证据-附件10：用于建议的未发表数据和分析计划总结1.结核病，耐多药-药物治疗。2.抗结核药。3.指南。一、世界卫生组织。©世界卫生组织2018保留一些权利。这项工作可在CreativeCommonsAttribution-NonCommercial-ShareAlike下获得3.0IGO许可证（CCBY-NC-SA3.0IGO；httpscreativecommons。组织/许可证/by-nc-sa/3.0/igo).根据本许可条款，您可以出于非商业目的复制、再发行和改编作品，前提是适当引用工作，如下所示。在这项工作的任何使用中，不应该有谁赞成任何特定组织、产品或服务。不允许使用WHO标识。如果你调整工作，那么你必须使用相同或同等的CreativeCommons许可证来授权您的工作。如果你创造了这个作品的翻译，应添加以下免责声明以及建议引用：“这个翻译不是由世界卫生组织（卫生组织）。谁不负责本翻译的内容或准确性。原文英文版本应为装订版和正版”。与许可下发生的争议有关的任何调解均应按照以下调解规则进行：世界知识产权组织。建议引用.WHO耐多药和耐利福平结核病治疗指南，2018年更新出版编目(CIP)数据。CIP数据可从以下网址获得http应用程序。是谁。内/虹膜.销售、权利和许可。购买WHO出版物，参见http应用程序。是谁。int/bookorders.提交商业使用请求以及关于权利和许可的质询，请参阅httpwww.是谁。国际/关于/许可.第三方材料。如果您希望重用本作品中归因于第三方的材料，如表格、图或图像，则您有责任确定该重用是否需要许可以及是否从版权持有者。因侵犯作品中任何第三方拥有的部分而产生的索赔风险在于仅由用户使用。一般免责声明。本出版物中使用的名称和呈现材料并不意味着卫生组织对任何国家、领土、城市或地区的法律地位发表任何意见或其当局，或其边界或边界的划定。图上的虚线和虚线代表可能尚未完全商定的大致边界线。提及特定公司或某些制造商的产品并不意味着它们得到认可或世卫组织建议优先于其他性质相似但未提及的机构。错误和遗漏除外，专利产品的名称以大写字母区分。WHO已采取所有合理的预防措施来验证本出版物中包含的信息。然而，分发的出版材料没有任何明示或暗示的保证。的责任材料的解释和使用取决于读者。在任何情况下，任何人都不对其使用。WHO/CDS/TB/2018.153目录缩略语&缩略语。......................................................................................................................................................................5重要定义。......................................................................................................................................................6执行摘要。......................................................................................................................................................7建议和备注。..............................................................................................................13第1节。较长的耐多药结核病治疗方案的构成。................................................................13第2节。较长MDR-TB治疗方案的持续时间。........................................................................................24第3节。使用标准化的较短的耐多药结核病治疗方案。........................................................27第4节。使用培养物监测患者对MDR-TB治疗的反应。..........................................33研究重点。..................................................................................................................................................................37确认。......................................................................................................................................................39附件1.指南制定小组会议（2018年），关于WHO治疗耐多药和耐利福平结核病指南，2018年更新.................................................40附件2.参与生产的专家WHO耐多药和耐利福平结核病治疗指南，2018年更新...................................................................................................41附件3.关注声明。......................................................................................................................................................@@................................46附件4.PICO问题。...................................................................................................................................................@@..........................................48附件5.主要方法。......................................................................................................................................................................55附件6：耐多药结核病治疗方案中使用的药物、成人和儿童按体重带的剂量。................61附件7.参考文献。..............................................................................................................................63在线附件附件8.证据等级总结表附件9.决策表证据等级附件10.未发表的数据总结和建议使用的分析计划此最终文本将在计划的完整编辑版本之前发布2019年初出版，作为WHO合并药物治疗指南的一部分-耐药结核病。新的建议不会改变。注释这些指导原则是在执行了指导原则制定组(GDG)流程后更新的2018年全年，符合WHO要求（附件1-3）(1)。本文件代替自2011年以来发布的与MDR/RR-TB治疗相关的其他WHO建议(2)、(3)、(4)、(5)、(6)（见表1）。使用的主要方法、修订后的药品用量二线治疗方案和关键参考文献纳入本文件中–附录5、6和7分别——同时提供关于分析方法和GRADE证据总结的更多详细信息每项建议的决定框架可在网上查阅（附件8-10）。的正在转载旨在支持其执行的建议和其他实用信息。在最新版WHO世界卫生组织规划指导原则手册耐药结核病的管理(7).4缩略语和首字母缩略词1

aDSM活动性结核病药物安全性监测和管理AE不良事件AFB抗酸杆菌艾滋病获得性免疫缺陷综合征

aOR调整后的比值比aRD调整后的风险差异艺术抗逆转录病毒治疗CDC美国疾病控制和预防中心

CL(95%)置信限中枢神经系统中枢神经系统DST药敏试验尔格外部审查小组FQ氟喹诺酮类GDF全球药物基金GDG指导原则制定组等级建议评估、制定和评价的分级[=granulecell]颗粒细胞WHO指南审查委员会GTBWHO全球结核病规划艾滋病病毒人免疫缺陷病毒IPD-LR较长治疗方案的2018例个体患者数据IPD-MA个体患者数据荟萃分析IPD-SR2018年较短治疗方案的个体患者数据IQR四分位距LTFU失访[=Limuluspolyphemusagglutinin]鲎凝集素线性探针分析多重耐药结核多种耐药结核MDR/RR-TB耐多药/利福平结核病MTBDRsl基因型结核分枝杆菌耐药性二线检测MUHC麦吉尔大学保健中心OR优势比皮科人群、干预、对照药物和结局药代动力学/药效学药代动力学/药效学PLHIVHIV感染者猪下颌腺黏蛋白倾向评分匹配RCT随机对照试验

R利福平知更鸟-I干预措施非随机研究的偏倚风险RR-TB利福平耐药性TB严重不良事件严重不良事件SD标准偏差SLD二线结核病药物SLI二线注射剂TB肺结核联合国际结核病和肺病防治联合会美国NIH(NIAID)美国国立卫生研究院（NationalInstituteofAllergyand传染病）谁世界卫生组织广泛耐药结核广泛耐药结核1结核药物名称缩写见第17页5重要定义药敏试验(DST)是指体外使用任一表型方法检测确定敏感性或分子技术，以检测赋予a的耐药性突变医学(7)、(8)。疾病程度或严重程度在14岁以上的患者中，通常定义为存在腔or胸片双侧病变or涂阳（见附件10）。<15岁儿童多年来，严重的疾病通常定义为存在龋洞or胸部双侧疾病放射摄影术or除淋巴结病以外的肺外疾病（周围淋巴结或无压迫的孤立性纵隔肿块）（改编自(9)).在儿童中发生的重度营养不良（根据综合征或指标定义）or晚期免疫抑制or

判定结果时，也可考虑TB细菌学阳性（涂片、XpertMTB/RIF、培养）疾病严重程度。这强化（或注射）阶段在这些指南和证据审查中使用知情的建议，是最初的一部分，一个更短或更长的耐多药结核病治疗是阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素还是链霉素的注射剂。给药方案如果没有注射药物，则认为没有强化期。更长的耐多药结核病治疗方案是指治疗MDR/RR-TB持续18个月或以上，并且可标准化或个体化。这些治疗方案通常设计为至少包括基于患者病史或药物被认为有效的二线TB药物数量-耐药模式。“常规”一词以前用于指此类治疗方案，但2016年WHO首次发布使用较短MDR-TB的建议时停用方案。利福平耐药性TB(RR-TB)菌株被认为对利福平不敏感DST的基础和结果适合采用耐多药结核病方案治疗。利福平耐药TB菌株可能对异烟肼敏感，或对异烟肼耐药（即MDR-TB），或对其他药物耐药一线结核病药物（耐多药）或二线结核病药物（例如广泛耐药结核病）。在这些指南和其他地方的耐多药结核病例和耐多药结核病例通常归类为MDR/RR-TB。A二线抗结核药物（或药物）是一种保留用于治疗耐药结核病的药物。第一用于治疗药物敏感性TB的一线TB药物-乙胺丁醇、异烟肼和吡嗪酰胺-5月也可用于耐多药结核病治疗方案（链霉素现在被认为是二线结核病药物和仅在阿米卡星不可用或证实耐药时用作阿米卡星的替代品到它）。严重不良事件(SAE)出于对本指导原则进行审查的目的，不良事件(AE)分为3级（重度）、4级（危及生命或致残）或5级（AE相关死亡）(10)，或导致永久停药。A较短的耐多药结核病治疗方案指MDR/RR-TB持续9-12个月的疗程，基本上是标准化的，其构成和持续时间与有来自不同设置的书面证据。该方案的特点和适应症为在以下第3节中进一步阐述建议和备注在这些指南中。这治疗结果本指导原则中使用的类别和术语复发根据商定的结核病规划使用的定义应用，除非另有规定(11)、(12)。6执行摘要耐多药和耐利福平(MDR/RR-TB)的结核病(TB)菌株更难治疗比对药物敏感的结核病和威胁全球在实现世界制定的最终结核病策略的目标方面取得的进展卫生组织（卫生组织）。这WHO多药和利福平耐药治疗指南结核病，2018年更新处理世卫组织向会员国卫生专业人员通报的任务如何改善MDR/RR-TB护理。2018年，世卫组织召集了一个指南制定小组(GDG)，以更新其关于治疗MDR/RR-TB。GDG由一个多学科外部专家组成在MDR/RR-TB规划管理的不同方面以及受影响个人方面的经验。在2018年7月于瑞士举行会议之前，GDG确定了7个更新的优先问题涵盖的指导原则。长期耐多药结核病治疗方案的组成和持续时间存在的局部不确定性对于成人和儿童，何时可以提供标准的缩短9-12个月的耐多药结核病治疗方案，以及使用培养物监测治疗应答被纳入本范围。MDR/RR-TB护理的其他方面自上次WHO政策修订以来，没有出现新的证据，例如MDR/RR-TB合并人类免疫缺陷病毒(PLHIV)患者的抗逆转录病毒治疗，使用手术和不同的护理模式没有经过审查，因此以前的政策仍然有效。委托进行新的证据审查和个体患者数据荟萃分析(IPD-MA)，以告知GDG关于最近的发现。该证据基础包括最近完成的III期试验的数据的德拉马尼和较短的耐多药结核病方案；接受IPD-MA治疗的患者记录超过13,100份在40个国家延长耐多药结核病治疗方案；另一个IPD-MA有2600多条记录，这些记录来自接受来自15个国家的短9-12个月MDR-TB治疗方案，以及来自以下试验的药代动力学和安全性数据贝达喹啉和德拉马尼在18岁以下患者中的应用。GRADE方法（建议分级，评估、开发和评价）用于总结证据和制定建议和随附备注。根据最新的证据，新的建议标志着既往治疗MDR/RR-TB的方法（见表1）。注射剂不再优先考虑设计时间较长的药物多重耐药结核卡那霉素和卷曲霉素方案不推荐更多。因此，完全口服的治疗方案应该成为大多数患者的首选方案。三种药物-

氟喹诺酮类（左氧氟沙星或莫西沙星）、贝达喹啉和利奈唑胺–强烈推荐用于一个更长的方案，这是完成与其他药物排序的利益相对平衡的危害。大多数治疗方案将包括至少4种可能在前6个月内有效的药物，此后为3种.

较长MDR-TB治疗方案的拟定总持续时间约为18-20个月，根据患者的不同而改变答复。可向同意参加简报会的合格患者提供标准化、更短的耐多药结核病治疗方案可能不如个体化治疗有效的治疗（9-12个月）较长治疗方案所以需要每天注射剂至少4个月.用每月培养而不是痰来监测耐多药结核病治疗方案单独的显微镜检查提供了检测失败治疗方案的最佳选择，以便及时采取纠正措施。关于较长耐多药结核病治疗方案的组成、持续时间和监测的建议普遍适用对氟喹诺酮类具有额外耐药性的儿童和成人、PLHIV和MDR/RR-TB患者或其他代理人，受特定条件制约。贝达喹啉现在可用于6岁及以上儿童和德拉马尼从3岁起。与推荐成分有显著差异的治疗方案和持续时间（例如，将注射剂替换为bedaquiline）可以在运筹学条件下进行探索。改善诊断的支持性措施其他方案构成部分将至关重要。在MDR-TB治疗入组之前，所有患者应该得到适当的咨询，以便能够参与决策。以患者为中心的支持药物依从性和活性TB药物安全性监测和管理(aDSM)对任何人都至关重要开始耐多药结核病治疗方案。新的指导意见将辅之以关于他们的WHO修订版的实施世界卫生组织指导原则手册耐药性的程序化管理肺结核。表1.2018年WHO循证建议与既往指南相比的变化总结2早期指南(2011-2016)新指南(2018)RR-TB患者的治疗(6)[微小变更]建议任何患者-儿童或成人-RR-TBin对异烟肼无耐药或耐药情况不明的患者，需用推荐的耐多药结核病治疗方案，无论是较短的耐多药结核病治疗方案，或者如果不能使用，一个更长的耐多药结核病治疗方案加入异烟肼。建议任何患者-儿童或成人-与RR-TB在谁不存在异烟肼耐药性或异烟肼耐药性未知，应推荐使用耐多药结核病治疗方案，无论是较长时间的耐多药结核病治疗方案，异烟肼可以增加或标准化的更短的耐多药结核病治疗方案3.较长MDR-TB治疗方案的构成[实质性变化4]在MDR-TB患者的治疗中，乙硫异烟胺（或应使用丙硫异烟胺）。（2）在治疗MDR-TB，氟喹诺酮类药物应使用。（2）在MDR-TB患者的治疗中，新一代氟喹诺酮而不是早期的-氟喹诺酮类药物代应使用。（2）在接受较长治疗方案的MDR/RR-TB患者中，所有3种A组药物和至少应包括一种B组药物，以确保治疗开始至少4种TB药物可能有效，并且至少3种停用贝达喹啉后的其余治疗包括药物5.If仅使用一种或两种A组药物，两种B组药物均包括。如果治疗方案不能与A组药物组成而B单独，C组药剂加入完成。卡那霉素和卷曲霉素不包括在治疗MDR/RR-TB患者的治疗方案较长。2突出了2018年指南中的强力推荐；所有其他建议都是有条件的。更多关于强度和条件的细节建议适用，支持这些建议的证据的确定性可在本文件的其他部分或参考的早期指南中找到。直至未来证据审查表明需要修订，之前未在2018年修订的建议继续适用。3在更长的耐多药结核病治疗方案中使用异烟肼的条件见第1节；较短的耐多药结核病治疗方案的描述见主要定义和第3节。4关于选择的优先次序、有效药物的最佳数量和使用条件的更多详细信息，请参见正文和表2。52018年指南中的药品分类：A组=左氧氟沙星/莫西沙星、贝达喹啉、利奈唑胺；B组：氯法齐明、环丝氨酸/特立齐；C组=乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南-西司他丁、美罗培南、阿米卡星（链霉素）、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、p-氨基水杨酸（另见表2）。8早期指南(2011-2016)新指南(2018)在RR-TB或MDR-TB患者中，至少5种建议在强化阶段使用有效的TB药物，包括吡嗪酰胺和四种二线抗结核药物-一选自A组，1个选自B组，至少2个选自C组6.如果有效结核病药物的最低数量不能按上面给出的组合，一个来自D2组的代理和其他D3组中的药物可以加入，使总数达到5。（6）在RR-TB或MDR-TB患者中，建议用大剂量异烟肼和（或）乙胺丁醇。（6）治疗中应包括左氧氟沙星或莫西沙星接受较长治疗方案的MDR/RR-TB患者（强烈推荐）贝达喹啉应纳入患者更长的耐多药结核病治疗方案年龄≥18岁（强烈推荐）。贝达喹啉也可能是纳入针对6-17岁患者的更长的耐多药结核病治疗方案。利奈唑胺应包括在MDR/RR-TB患者的治疗中更长的治疗方案（强烈推荐）。治疗中可包括氯法齐明和环丝氨酸或特立齐酮的MDR/RR-TB患者接受更长的治疗方案。成人可在WHO推荐的治疗方案中加入贝达喹啉肺部MDR-TB患者。（3）乙胺丁醇可能包括在MDR/RR-TB患者的治疗中更长的治疗方案。Delamanid可加入WHO推荐的方案中大于5岁的肺部MDR-TB患者。（4）Delamanid可纳入MDR/RR-TB患者的治疗年龄≥3岁，接受更长的治疗方案。Delamanid可加入WHO推荐的更长方案在儿童和青少年（6-@@17岁）合并多药或利福平耐药TB(MDR/RR-TB)，不适合较短的MDR-TB方案，在特定条件下。（5）吡嗪酰胺可能包括在MDR/RR-TB患者的治疗中更长的治疗方案。62016年指南中的药品分类:A组=左旋氧沙星、莫昔沙星、加替沙星；B组=阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、（链霉素）；基

C=乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、环丝氨酸（或特齐酮）、利奈唑胺、氯法齐明；D2组：bedaquiline、delamanid；D3组=p-氨基水杨酸，亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林-克拉维酸钾（硫代乙酮）。[D1组由吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼组成](6)9早期指南(2011-2016)新指南(2018)亚胺培南-西司他丁或美罗培南可包括在治疗MDR/RR-TB患者的治疗方案较长。7阿米卡星可纳入老年MDR/RR-TB患者的治疗18年或18年以上的更长的治疗方案，当敏感性已经已证实且适当的措施可监测不良反应确保。如果阿米卡星不可用，链霉素可取代阿米卡星在相同条件下。乙硫异烟胺或丙硫异烟胺只能用于治疗MDR/RR-TB患者接受较长方案如果贝达喹啉、利奈唑胺、未使用氯法齐明或德拉马尼，或者如果更好的选项组合治疗方案不可行。p-氨基水杨酸可能仅用于治疗MDR/RR-结核病患者接受较长方案，如贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明或未使用delamanid，或者未使用组成治疗方案的更好选择可能。克拉维酸不应纳入MDR/RR-TB治疗接受较长治疗方案的患者（强烈推荐）.77亚胺培南-西司他丁(Imp-Cln)和美罗培南(Mpm)与克拉维酸联合给药，克拉维酸只能与阿莫西林(Amx-Clv)联合使用。纳入时，克拉维酸不算作额外的有效TB药物，没有Imp-Cln或Mpm不应使用。10早期指南(2011-2016)新指南(2018)更长MDR-TB治疗方案的持续时间(2)在耐多药结核病患者的治疗中，强化期8建议大多数患者使用月；可修改持续时间根据患者对治疗的反应。在治疗新诊断为MDR-TB的患者（即不既往接受过MDR-TB治疗），总治疗时间为20多数建议使用月；持续时间可根据患者对治疗的反应。[强化期和总持续时间的微小变化持续时间；关于培养后治疗时间的新建议转换]在MDR/RR-TB患者中含阿米卡星或链霉素，对大多数患者建议6-7个月的强化期，且持续时间可根据患者的对治疗的反应。在接受较长治疗方案的MDR/RR-TB患者中，总治疗持续时间为建议大多数患者使用18-20个月，持续时间可能是根据患者对治疗的反应进行修改。在接受较长方案的MDR/RR-TB患者中，治疗持续时间为15～建议大多数患者在培养转换后17个月，持续时间可根据患者对治疗的反应进行调整。使用较短的耐多药结核病治疗方案(6)[对资格的最小改动；但较短的治疗方案作为一种治疗选项变更]既往未接受过治疗的RR-TB或MDR-TB患者与二线药物和谁的耐药性氟喹诺酮和二线注射剂被排除或被认为高度不太可能，可采用较短的9-12个月MDR-TB治疗方案而不是更长的治疗方案。在既往未接受过更多治疗的MDR/RR-TB患者中在较短的MDR中使用二线药物超过1个月方案或对氟喹诺酮类和二线药物耐药的患者注射药物已被排除，较短的MDR-TB治疗方案为9-12可以使用数月而不是更长的治疗方案。11早期指南(2011-2016)新指南(2018)开始耐多药结核病治疗的抗逆转录病毒治疗(2)建议所有HIV患者接受抗逆转录病毒治疗和需要二线抗结核药物的耐药结核病药物，无论CD4细胞计数如何，尽早（内开始抗结核治疗后的前8周治疗。[无变更，仍有效]使用痰涂片显微镜检查和培养监测对治疗的反应(2)[建议中建议的每月频率优先措辞]使用痰涂片镜检和培养而不是痰推荐单独使用涂片镜检来监测MDR-TB患者在治疗期间。在MDR/RR-TB较长治疗方案的患者中，痰菌的表现建议除痰涂片镜检外进行培养监测治疗反应（强烈推荐）.对于痰是可取的每月重复培养。手术的使用(6)在RR-TB或MDR-TB患者中，选择性部分肺切除（肺叶切除术或楔形切除术）可与推荐的耐多药结核病治疗方案。[无变更，仍有效]耐多药结核病护理模式（非卧床/住院）耐多药结核病患者应采用主要非卧床护理，而非主要基于以下方面的护理模式住院治疗。（2）[无变更，仍有效]建议分散护理模式优于集中护理MDR-TB治疗患者的模型。(13)12第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成建议和备注第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成建议1.1在接受较长方案的MDR/RR-TB患者中，所有3种A组药物和至少1种B组应包括药物，以确保治疗开始时至少有4种药物可能因此，在bedaquiline给药后的其余治疗中至少包括3种药物停止8.如果仅使用一种或两种A组药物，则包括两种B组药物。如果方案不能单独由A组和B组的药物组成，C组药物加入到完成（条件性推荐，效果估计的确定性非常低）。1.2卡那霉素和卷曲霉素不包括在MDR/RR-TB患者的治疗中更长的治疗方案（条件性推荐，疗效估计的确定性非常低）。1.3MDR/RR-TB患者的治疗上应包括左氧氟沙星或莫西沙星更长的治疗方案（强烈推荐，疗效估计中具有中等确定性）。1.4对于年龄≥18岁的患者，贝达喹啉应纳入更长的耐多药结核病治疗方案（强烈推荐，疗效估计中具有中等确定性）。贝达喹啉也可能是纳入针对6-17岁患者的较长的MDR-TB治疗方案（有条件推荐，效应估计值的确定性非常低）。1.5利奈唑胺应被纳入接受更长方案的MDR/RR-TB患者的治疗（强建议，疗效估计值的中等确定性）.1.6MDR/RR-TB的治疗可能包括氯法齐明和环丝氨酸或特立齐酮接受较长治疗方案的患者（有条件推荐，估计的确定性非常低）效果）。1.7乙胺丁醇可能包括在MDR/RR-TB患者接受较长治疗方案的治疗中（有条件建议，效果估计的确定性非常低）。1.8Delamanid可纳入3岁或3岁以上MDR/RR-TB患者的治疗更长的治疗方案（条件性推荐，疗效估计中的中度确定性）。1.9吡嗪酰胺可能包括在MDR/RR-TB患者接受较长治疗方案的治疗中（有条件建议，效果估计的确定性非常低）。1.10亚胺培南-西司他丁或美罗培南可纳入MDR/RR-TB患者的治疗中，在更长的治疗方案（条件性推荐，疗效估计的确定性非常低）。91.11年龄≥18岁的MDR/RR-TB患者的治疗可能包括阿米卡星在已证实敏感性时延长治疗方案，并采取适当措施监测可保证不良反应。如果阿米卡星不可用，链霉素可取代阿米卡星在相同条件下（有条件的建议，估计的确定性很低）效果）。1.12乙硫异烟胺或丙硫异烟胺可能仅用于治疗以下MDR/RR-TB患者：如果未使用贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明或德拉马尼，或者如果有更好的选择，则需要更长的治疗方案无法制定治疗方案（有条件建议不使用，确定性极低）在效应估计值中）。1.13p-氨基水杨酸可能只包括在MDR/RR-TB患者的治疗中如果没有使用贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明或德拉马尼，或者如果有更好的选择不可能组成一个治疗方案（有条件建议不使用，在效应估计值）。8A组=左氧氟沙星/莫西沙星、贝达喹啉、利奈唑胺；B组：氯法齐明、环丝氨酸/特立齐；C组=乙胺丁醇，德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南-西司他丁、美罗培南、阿米卡星（链霉素）、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、p-氨基水杨酸酸（另见表2）。9亚胺培南-西司他丁(Imp-Cln)和美罗培南(Mpm)与克拉维酸联合给药，克拉维酸只有剂型可用与阿莫西林(Amx-Clv)合用。Amx-Clv不算作一种额外的有效TB药物，在没有影响的情况下不应该使用。Cln或Mpm。13第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成1.14克拉维酸不应被纳入MDR/RR-TB患者的长期治疗治疗方案（强烈建议不使用，疗效估计的确定性较低）。9依据和证据本节提到的MDR-TB治疗方案的持续时间长于9-12个月第3节中描述的耐多药结核病治疗方案。本节中的建议涉及两个PICO问题（见附件4），即PICO问题2.在MDR/RR-TB患者中，哪些单药更有可能改善结局当形成符合WHO指南的较长治疗方案的一部分时10?

PICO问题3.接受较长治疗方案的患者中的MDR/RR-TB根据WHO组成指导原则强化治疗中使用5种或5种以上有效药物是否可安全改善结局阶段？WHO发布了一些关于设计更长MDR-TB治疗方案的建议年，并已在全球许多国家实施(2)、(6)、(14)。本文中的建议章节涵盖所有形式的MDR/RR-TB，包括对异烟肼敏感的菌株患者，或对异烟肼有额外耐药性（即MDR-TB），或对一线药物中的其他药物有耐药性组（耐多药）或来自二线组（如XDR-TB）。世卫组织建议所有结核诊断为利福平耐药菌株的患者-儿童或成人耐多药结核病治疗方案[6]。较长期耐多药结核病构成的有条件推荐2016年指南中提出的治疗方案至少包括5种有效治疗强化期的药物，由吡嗪酰胺和4种二线结核药物组成（见表1）(6)。可考虑加用高剂量异烟肼和（或）乙胺丁醇，以进一步加强治疗方案。鉴于新药贝达喹啉的发布和使用增加以及德拉马尼近年来，莫西沙星和利奈唑胺的价格大幅下降使其更多还原与安慰剂相比，更长期治疗方案的推荐成分和持续时间的可及性和变更前几年，认为在当前更新中审查治疗方案组成是及时的。MDR-TB患者采用较长方案治疗成功的可能性取决于患者/菌株水平因素（包括疾病严重程度、耐药模式和共病）以及获得医疗保健（例如，具有足够有效药物的治疗方案、高质量药物、注意不良事件）事件和患者支持）。已知具有足够有效药物的更长期MDR-TB治疗方案增加成人和儿童的治愈可能性，降低死亡风险(15)、(16)、(17)、(18)。的较长治疗方案的组成取决于被认为是有效，并且需要联合足量的药物以最大限度地提高无复发的可能性治愈，不增加毒性。治疗方案可以是标准化的（固定的）组成，也可以是根据患者需求进行个性化。较长的治疗方案通常持续20个月或更长时间；关于下列方面的建议：其持续时间将在以下第2节中讨论。在指南制定小组(GDG)讨论之前，他公开呼吁MDR/RR-TB患者数据完成治疗结果(19)。个体患者数据的荟萃分析(IPD-MA)在成人和儿童中采用较长的MDR-TB治疗方案，可以研究有用的结局的相关性，包括治疗方案组成(15)、(16)、(20)。的证据基础许多用于耐多药结核病治疗方案的药物的有效性在很大程度上依赖于观察性研究仅有少数在随机对照条件下进行了研究。结果，总体证据的确定性通常分为低或极低。GDG使用的数据源解决本节中的两个PICO问题总结如下（有关所用方法和分析计划请参见附件5和10）。10由于很少有试验或其他研究对不同剂量方案的MDR-TB药物进行了头对头比较，因此预期不会剂量调整指南将取决于系统性综述的结果。14第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成PICO问题2（个体药物的选择）：首先，分析治疗成功、治疗失败、长期治疗方案中单个药物的复发和死亡，2018年IPDMA的主要数据为13,104使用了来自40个国家的53项研究的记录。2018年IPD包含了几个国家，包括来自南非的大量数据集，许多患者接受贝达喹啉治疗包含方案。其次，分析导致永久性停药的不良事件(AE)个体药物治疗方案较长，使用了IPD的17项研究的5450条记录子集，补充来自其他10项研究的附加信息，仅报告任一Bdq的AE(N=130)、Lzd(N=508)或碳青霉烯类(N=139)。除了这些数据之外，GDG还评估了来自III期试验213的未发表结果德拉马尼(21)；以及未发表的儿科研究的安全性和药理学暴露数据贝达喹啉（II期TMC207‐C211和I/II期IMPAACTP1108）和德拉马尼（I期242‐12‐245，I期242‐12‐232，II期242‐07‐204，II期242‐12‐233）（见附件10）。此外，a文献检索了报告使用以下药物以外的药物治疗的患者结局的研究2016年指南中包括的药物：perchlozone、干扰素γ和sutezolid。PICO问题3（可能有效的药物数量）：分析治疗成功、失败、复发和死亡为最佳数量的药物包括在更长的治疗方案中，数据来源于纳入IPD的47项研究中的8957例患者子集用于上述PICO问题2。其中，357016项研究的患者提供了药物的开始和结束日期信息报告了药敏试验(DST)，31项研究中的5,387例患者具有个体信息强化和持续治疗阶段使用的药物以及DST结果。给定这个问题集中在强化阶段和继续阶段的药物数量，未接受注射药物或初始强化阶段未定义的患者排除(N=476)。被指定为“治愈”或“治疗完成”但接受的治疗少于18个月的治疗——WHO过去推荐的更长治疗方案的最短持续时间——也被排除(N=346)。对于PICO问题3，在DST结果可用的情况下，药物如果结果显示敏感性，则认为有效，如果结果显示敏感性，则不视为有效抵抗。在DST结果缺失的情况下，存在两种情况：(1)如果耐药的流行导致同一人群（如果在一个国家内，则来自同一国家或研究中心）的药物比例<10%，或如果当地数据不可用，则如果DST结果为失踪。这适用于以下药物：环丝氨酸或特立唑酮、利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉、碳青霉烯类和德拉马尼。(2)如果该药物的耐药率>=10%，相同人群（如果在一个国家内，则来自相同国家或研究中心；如果是当地数据，则来自所有研究中心）如果DST缺失，则使用插补的DST结果确定有效性。如果插补的DST结果为敏感，则药物计为有效；如果插补DST结果的耐药性，则该药物算不上有效。这适用于以下代理：吡嗪酰胺、乙胺丁醇、二线注射剂、氟喹诺酮类、p-氨基水杨酸，乙硫异烟胺或丙硫异烟胺。计算药品数量时不包括以下内容可能有效（不考虑可能已获得的任何DST结果）：异烟肼（包括大剂量异烟肼）、利福平、利福布汀、硫代乙酮、阿莫西林-克拉维酸钾或大环内酯类抗生素。在审查证据和制定建议时，GDG认为需要指导原则也适用于2018年IPDMA中未充分代表的关键亚组，尤其是儿童。在儿童数据不可用时，将成人的证据外推至儿童。的最佳可用证据被用于构建高无复发治疗方案的建议治愈率，降低死亡和出现额外阻力的可能性，同时最大限度地减少损害。GDG了解儿科MDR-TBIPD荟萃分析，该荟萃分析涉及975例临床诊断或用于2016年治疗的经细菌学证实的肺部或肺外TB病例建议(17)。将XDR-TB儿童从该分析中排除(n=36)作为其治疗认为治疗方案与其他MDR-TB患者及其数量不具有可比性太低而不能单独分析。未纳入随机对照试验（或已知存在）在该数据集编制时，以及基于此数据集的效应估计值的总体确定性证据被判定为非常低。15第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成备注GDG评估了长期耐多药结核病治疗药物对患者结局的个体贡献主要使用2018年IPDMA和试验213（德拉马尼）效应估计值的治疗方案PICO问题2（参见附件8和9，以获得各自的证据等级总结）医学以及证据至决策框架）。以下是对亲属的全面评估损害获益，对每种药物提出建议，并将其分为三组（见表2-4）。-A组氟喹诺酮类（左氧氟沙星和莫西沙星）、贝达喹啉和利奈唑胺分别为认为高效，强烈建议将其纳入所有方案中，除非禁用；-B组氯法齐明和环丝氨酸或特立齐酮被有条件推荐作为第二选择；-C组包括不能组成治疗方案时可使用的所有其他药物A、B组药剂。C组药物按利弊相对均衡排序一般都是这样的。未纳入A-C组的其他药物包括：-卡那霉素(Km)和卷曲霉素(Cm)，当使用和因此不再推荐用于耐多药结核病治疗方案-极少数患者使用加替沙星(Gfx)和大剂量异烟肼(Hh)，硫代乙酸酯(T)完全没有使用。目前尚无加替沙星的质量保证制剂。硫乙酸乙酯不太可能在当代更长的治疗方案中发挥作用，目前尚无在有质量保证的配方中。高剂量异烟肼可能对确诊的对异烟肼的敏感性（见下文亚组考虑再往下）。-克拉维酸仅应作为MDR/RR-TB治疗方案的伴随药物。碳青霉烯类抗生素（Imp-Cln和Mpm）。当以这种方式使用时，应与每一剂量的碳青霉烯类抗生素，不应视为额外的有效TB药物由于不存在以下药物，因此不可能推荐perchlozone、干扰素γ或sutezolid来自适当患者研究的最终患者治疗结局数据。关于贝达喹啉在18岁以下患者中的使用，以及考虑到暴露-反应（疗效）曲线可从成人外推至儿童，GDG得出结论，评价的剂量在两项试验（II期试验TMC207-C211和I/II期IMPAACTP1108；附录10）似乎不会产生会增加6-17岁患者风险的暴露治疗失败。入组试验的6岁以下儿童的安全性风险-这些儿童均HIV阴性且其他QT间期延长药物暴露有限-似乎未达到超过成人。有限样本量中存在的变异性排除了对暴露量的评论反应（安全性）。GDG还得出结论，使用贝达喹啉的风险-获益考虑在6-17岁患者中与成人相似，但强调需要更多数据在考虑将此建议升级为强建议之前。关于在6岁以下儿童中使用德拉马尼，GDG决定在在成人中的结果以及所审查的药理学和安全性数据，疗效和安全性的外推应限于3-5岁儿童，但不限于3岁以下儿童（见附件10）。3-5岁儿童的暴露特征与成人相当，不高于儿童6岁及以上，过去由世卫组织召集的GDG已经建议使用德拉马尼(4)、(5)。根据提供的实验室和心脏数据，无明显不同于安全性信号的安全性信号在成人中报告在3-5岁儿童中观察到。尽管如此，GDG仍然担心给予3-5岁儿童正确剂量的可行性（考虑到特殊制剂）试验中使用的(25mg)在可预见的未来将不可用，仅存在成人片剂(50mg)，它不具有生物等效性，在不影响其功能的情况下对其内容物进行操作存在挑战有效性。16第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成表2.推荐用于更长MDR-TB治疗方案的药物分组1分组和步骤医学A组:包括所有三种药物左氧氟沙星OR莫西沙星LfxMfx贝达喹啉2,3Bdq利奈唑胺4LzdB组:添加一种或两种药物氯法齐明Cfz环丝氨酸OR苯环丝氨酸[抗结核药]Cs外胎面C组:添加以完成方案和何时A组和B组的药物不能使用乙胺丁醇EDelamanid3,5Dlm吡嗪酰胺6Z亚胺硫霉素-西拉司丁OR倍能(美罗培南粉针剂)<抗生素类药>7Ipm-ClnMpm阿米卡星(OR链霉素）8Am(S)乙硫磷酰胺OR丙硫异烟胺9环氧乙烷[=PerisuchtTuberculinOriginal]原始牛结核菌素p-氨基水杨酸9过碘酸染剂1本表意在指导设计个体化、更长疗程的耐多药结核病治疗方案（推荐的组成较短的耐多药结核病治疗方案基本标准化；见第3节）。C组药品按以下降序排列通常首选使用，但需考虑其他因素。2018年IPD-MA的更长治疗方案不包括接受加替沙星(Gfx)和高剂量异烟肼(Hh)的患者太少，无法进行有意义的分析。否由于患者未接受最终治疗，因此可能会推荐perchlozone、干扰素γ或sutezolid适当研究的结局数据（见附录10）。2Bdq超过6个月的安全性和有效性证据且6岁以下不足供审阅。利用超出这些限度的Bdq应遵循最佳实践关标签使用(22).3同时使用Bdq和Dlm的证据不足以进行审查。4使用Lzd至少6个月显示可增加有效性，尽管毒性可能限制使用。分析显示在整个治疗期间使用Lzd将优化其效果（约70%接受Lzd治疗的患者获得数据）6个月以上，18个月或整个期间30%）。没有患者预测Lzd的早期停止根据IPD子分析推断。56个月以上和3岁以下Dlm安全性和有效性的证据不充分供审阅。利用应遵循超出这些限值的Dlm最佳实践关标签使用(22).6Z仅在DST结果证实敏感性时才算作有效药物。7各剂量的Imp-Cln和Mpm与克拉维酸一起给药，克拉维酸只有在与阿莫西林(Amx-Clv)。Amx-Clv不作为额外的有效TB药物，没有Imp-Cln不应使用或Mpm。仅当DST结果确认易感性和高质量听力的听力学监测时，才考虑8Am和S可确保损失。仅当Am无法使用（不可用或记录的耐药）和DST结果时才考虑S确认敏感性（2时无法检出S耐药性）nd需要行分子线探针检测和表型DST）。卡那霉素(Km)和卷曲霉素(Cm)不再推荐用于耐多药结核病治疗方案。9这些药物仅在无Bdq、Lzd、Cfz或Dlm的治疗方案中显示有效，因此仅在其他情况下提出无法选择组成治疗方案。17第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成表3.(i)治疗失败或复发和(ii)死亡的相对风险与治疗成功，2018较长MDR-TB治疗方案的IPD-MA和delamanid试验213（意向治疗人群）11医学治疗失败或复发对比治疗成功死亡对比治疗成功处理数量调整后的比值比比率（95%置信度限度）[=marijuanacigarette]大麻烟卷已经处理过的调整后的比值比比率（95%置信度限度）左氧氟沙星OR莫西沙星3,1430.3(0.1-0.5)3,5510.2(0.1-0.3)A贝达喹啉1,3910.3(0.2-0.4)1,4800.2(0.2-0.3)利奈唑胺1,2160.3(0.2-0.5)1,2860.3(0.2-0.3)氯法齐明9910.3(0.2-0.5)1,0960.4(0.3-0.6)B环丝氨酸OR特立唑酮5,4830.6(0.4-0.9)6,1600.6(0.5-0.8)乙胺丁醇1,1630.4(0.1-1.0)1,2450.5(0.1-1.7)德拉马尼2891.1(0.4-2.8)*2901.2(0.5-3.0)*吡嗪酰胺1,2482.7(0.7-10.9)1,2721.2(0.1-15.7)C亚胺硫霉素-西拉司丁OR倍能(美罗培南粉针剂)<抗生素类药>2060.4(0.2-0.7)2040.2(0.1-0.5)阿米卡星6350.3(0.1-0.8)7270.7(0.4-1.2)链霉素2260.5(0.1-2.1)2380.1(0.0-0.4)乙硫磷酰胺OR丙硫异烟胺2,5821.6(0.5-5.5)2,7502.0(0.8-5.3)p-氨基水杨酸1,5643.1(1.1-8.9)1,6091.0(0.6-1.6)卡那霉素2,9461.9(1.0-3.4)3,2691.1(0.5-2.1)卷曲霉素7772.0(1.1-3.5)8261.4(0.7-2.8)阿莫西林-克拉维酸4921.7(1.0-3.0)5342.2(1.3-3.6)注释*数值为试验213的研究者按月定义的未校正风险比24关于PICO问题3，分析表明，在当代更长的MDR-TB治疗方案当治疗开始时为4分、5分时，治疗失败、复发和死亡的风险相当或者六种可能有效的药物。分析还显示，三种药物的患者在继续阶段-当开始使用4种药物并停用注射剂时预期出现的情况在强化治疗阶段结束时-并不比在继续治疗阶段使用4种药物的患者更糟。考虑到不良事件、药物-药物相互作用和药片负荷的可能性随的药物的治疗方案中，最好给患者所需的最低数量的药物获得相当水平的无复发治愈。在决定代理的最低数量时11关于估计数是如何得出的以及各缔约方审议的其他因素的更多细节，见正文、表4和附件8-10。GDG重新分类用于较长MDR-TB治疗方案的药物时，如表2所示。18第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成建议GDG也考虑将注射剂纳入治疗方案的分析，同时充分认识到未来更长的治疗方案预期将越来越无需注射。而且，它是重要的是，应对在最初几个月后停用一种以上药物的情况由于其适应症——bedaquiline和delamanid通常在开始后6个月停用或由于耐受性（特别是利奈唑胺；表3），这意味着在其大部分持续时间内治疗方案包含两个关键药物，少于开始时。然而，2018年IPD纳入经验来自300多名接受过以下治疗的患者利奈唑胺<唑烷酮类抗菌药>至少一个月，主要是600mg/天，与关于使用持续时间的信息。约30%仅收到利奈唑胺<唑烷酮类抗菌药>1-6个月，但超过30%接受超过18个月，这些患者治疗失败、失访的频率最低以及死亡。利奈唑胺持续时间和治疗失败的曲线表明，最佳使用持续时间将约20个月，相当于通常较长MDR-TB治疗方案的总持续时间（尽管一项分析没有考虑到生存偏差，这意味着那些完成了考虑到发生死亡和失访，治疗更有可能获得成功结局早先）。无法识别出AE类型与使用时间的明确模式，尽管少数病例报告有视神经病变，已知与长期使用利奈唑胺(23)而无论使用时间长短，均报告了血液学毒性。表4.接受较长MDR-TB治疗方案患者的严重不良事件(SAE)12医学AE的绝对风险中位数%95%置信区间贝达喹啉2.4%[0.7，7.6]莫西沙星2.9%[1.4，5.6]阿莫西林-克拉维酸3.0%[1.5,5.8]氯法齐明3.6%[1.3，8.6]乙胺丁醇4.0%[2.4，6.8]左氧氟沙星4.1%[1.9，8.8]4.5%链霉素[2.3，8.8]环丝氨酸/特立齐7.8%[5.8,10.9]卷曲霉素8.4%[5.7，12.2]吡嗪酰胺8.8%[5.6，13.2]乙硫异烟胺/丙硫异烟胺9.5%[6.5，14.5]阿米卡星10.3%[6.6，17.0]卡那霉素10.8%[7.2,16.1]p-氨基水杨酸14.3%[10.1，20.7]胺苯硫脲14.6%[4.9,37.6]

利奈唑胺17.2%[10.1,27.0]总之，GDG建议尽可能将所有3个A组的治疗方案组成药物和至少一种B组药物，因此治疗开始时可能需要至少4种药物有效，并且在停止贝达喹啉后，在剩余治疗期间至少继续使用3种药物。如果只能使用一种或两种A组药剂，包括两种B组药剂。如果治疗方案不能单独由A组和B组试剂组成，加入C组试剂完成。如果两个探员可能在治疗结束前停止A组（例如，在第6个月时停止贝达喹啉和利奈唑胺因不耐受而提前停用），然后开始使用5种有效药物而不是4种5月建议如此。这些规定预计适用于大多数耐多药结核病患者，包括那些对氟喹诺酮类或其他药物的额外耐药性。12从"手臂-基于网络的“元”-2016年IPD中导致永久性不良事件的患者子集分析报告了TB药物停药（27项研究）或分类为3-5级（3项研究）。上面没有足够的记录德拉马尼，使用亚胺培南-西司他丁和美罗培南评估风险。不属于A、B或C组的试剂以斜体表示。19第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成亚组考虑MDR/RR-TB单独或联合其他耐药性:如果其治疗方案较长，则更可能有效以可靠的药物敏感性信息为指导。设计更长的治疗方案具有额外耐药性（包括XDR-TB）的MDR/RR-TB患者遵循与所用相似的逻辑对于其他耐多药结核病患者。理想情况下，所有耐多药结核病患者都要接受氟喹诺酮类药物耐药性检测，作为开始耐多药结核病治疗前的最小值。如果正在考虑较短的治疗方案或阿米卡星二线注射剂的快速检测也是有用的。其他检查对贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、吡嗪酰胺等药物的耐药性和突变模式通常与异烟肼和乙硫异烟胺/丙硫异烟胺耐药相关方案选择（例如，不包括较短方案）和组成。目前没有获批的rapid检测吡嗪酰胺耐药性和表型药敏试验(DST)可能需要几种数周才能得出可靠结果，这意味着决定纳入或替换吡嗪酰胺可能会延迟治疗开始数周。在许多情况下，对MDR-TB常用的其他药物进行DST治疗通常不足以指导治疗方案组成。因此，其他元素可能有必要确定有效性的可能性（参见实施注意事项).如果尚未在地方上，结核病规划应迅速建设开展DST的能力和为确保获得批准的快速分子检测。直至二线DST的容量–包括贝达喹啉，利奈唑胺和氯法齐明-可用，治疗决策可能需要依靠以下可能性药物耐药性，基于个体患者的临床病史和来自国家或地区。RR-TB：在患者体内-儿童或成人-对异烟肼不耐药的患者需要用推荐的MDR-TB方案，或者是加入异烟肼的更长的MDR-TB方案，或者是合格患者的MDR-TB治疗方案较短（参见第3节）。而高剂量异烟肼不包括在A-C组中-考虑到其在当代较长方案中用于成人患者的罕见性MDR/RR-TB–仍可用于确认易感或存在突变的患者对异烟肼通常不产生完全耐药性。高剂量异烟肼被证明是一种2016年WHO指南证据审查中儿科治疗方案的重要组成部分，基于此推测其在成人中的使用(17)。本分析中，高剂量异烟肼与治疗确诊MDR-TB儿童的成功率(aOR5.9，95%ci1.7-20.5，p=0.007)。儿童：2018IPD-LR主要由成人患者组成，13104例患者中仅有181例(1.4%)15岁以下的病例。尽管如此，世卫组织关于更长的耐多药结核病治疗方案的建议适用于儿童以及成人。大多数组成较长治疗方案的药物都是多年的耐多药结核病治疗方案，在类似的组合，成人和儿童。GDG推荐贝达喹啉用于6岁以下儿童，德拉马尼用于3岁以下儿童（见第1页）。备注).重现试验中使用特殊25mg片剂获得的德拉马尼暴露预计3-5岁儿童具有挑战性，因为该制剂与以下药物不具有生物等效性50mg德拉马尼成人片剂，是在可预见的未来唯一可用的制剂。也有担心如果试图将成人片剂拆开，其内容物可能破碎味苦而难吃。当50mg片剂被分片、压碎或溶解。Delamanid易被氧化和加热，因此保留药片碎片用于给药时间以外的任何时间都可能导致输注低于预期活性化合物和非特定氧化副产物。避免含注射剂治疗方案特别适用于儿童，特别是那些非常年幼和病情较轻的儿童。无营养不良、严重肺外疾病、胸部空洞放射线检查或HIV感染。听力损失会对语言的习得产生永久性的影响以及在学校学习的能力，因此应该在使用阿米卡星或链霉素的儿童定期测听将是至关重要的（2018年的建议主要针对成人）。肺外结核和结核性脑膜炎：WHO关于更长MDR-TB治疗方案的建议适用也适用于肺外疾病患者。可能需要根据具体的疾病的位置。MDR/RR-TB脑膜炎的治疗最好根据感染菌株的DST和通过对结核病药物特性的认识来跨越血脑屏障。左氧氟沙星和20第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成莫西沙星能够很好地透过中枢神经系统(CNS)[24]，乙硫异烟胺/丙硫异烟胺也是如此，环丝氨酸/特立唑酮、利奈唑胺和亚胺培南-西司他丁(25)，(26)。癫痫发作可能更常见于脑膜炎患儿应用亚胺培南-西司他丁治疗（脑膜炎病例首选美罗培南，并儿童）。高剂量异烟肼和吡嗪酰胺在脑脊液中也可达到治疗水平如果菌株敏感可能有用。PA和乙胺丁醇不能很好地透过CNS，不应视为耐多药结核脑膜炎的有效药物。仅阿米卡星和链霉素在存在脑膜信息的情况下穿透CNS。关于CNS渗透的数据很少的氯法齐明、贝达喹啉或德拉马尼。妊娠：阿米卡星、链霉素、丙硫异烟胺和乙硫异烟胺通常禁用于妊娠。关于bedaquiline和delamanid在妊娠期和哺乳期安全性的知识哺乳稀少。在这种情况下，建议采用较长的个体化治疗方案，以包括具有更好确定的安全性特征的组件。HIV感染：MDR-TB治疗方案的组成通常无显著差异对于HIV感染者。避免少数药物相互作用时需谨慎（例如，贝达喹啉和依非韦伦；另见(27)。硫代乙酸乙酯，通常已不在药品目录中建议用于HIV阳性或HIV状态未知的患者因为PLHIV存在Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的风险。HIV感染需要可靠地排除在罕见的情况下，硫代乙酸酯被认为是治疗。实施注意事项新的建议标志着与以前治疗MDR/RR-TB方法的重要偏离。完全口服方案应成为大多数患者的首选方案，注射药物不是在设计更长的耐多药结核病治疗方案时要考虑的优先药物中较长的药物。的在方案条件下大规模实施耐多药结核病治疗是可行的，正如标准化和个体化耐多药结核病治疗方案在全球范围内的推广使用证明了这一点。全球低、中、高收入国家，特别是过去十年(14)。而当前指南修订给药品的分组和long的组成带来重要变化耐多药结核病治疗方案，预计不会对其可行性提出难以克服的挑战实施。改变治疗方案成本并提供充足的资源以改善监测要求可能影响应用新建议的速度项目，但不应妨碍更多患者获得挽救生命的治疗有需要。所有推荐使用的药物均可通过全球药物基金获得，大多数还可从其他来源获得质量保证、可负担的仿制制剂。贝达喹啉已被可通过最近几年（直至2019年3月）的捐赠计划获得且价格下降已与制造商协商资源不足设置。碳青霉烯类除外和bedaquilineinchildren，最新的WHO基本药物示范目录（2017年）包括所有制剂需要更长的治疗方案。2018年8月，WHO和其他主要技术和资金合作伙伴创建了a支持国家向治疗耐多药结核病新建议过渡工作队首先开发一个实现资源，以回答常见问题的形式问题(28)。工作队正在带头努力促进各国采纳所需的改革。新的指导意见，如支持修订采购计划、培训和能力建设医生、护士、实验室工作人员、药师等医护人员实施新建议。如果可能，患者的MDR/RR-需要检测TB菌株对计划药物的敏感性纳入治疗方案。获得快速诊断检测，能够可靠地识别耐药性氟喹诺酮类和注射剂将帮助临床医生决定患者是否适合接受较短的耐多药结核病治疗方案以及在较长的耐多药结核病治疗方案中纳入哪些药物（基因型MTBDRsl线性探针测定法可用于此目的）。基因型MTBDRsl均可用于儿童和成人，作为直接和间接检测（肺外样本）。而电阻-通过MTBDR检测到的氟喹诺酮类的相关突变sl含量测定与21第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成对氧氟沙星和左氧氟沙星表型耐药，与莫西沙星（和加替沙星）的相关性为不太清楚，在耐多药结核病治疗方案中纳入莫西沙星最好以表型DST为指导结果。非常重要的是，在方案设计的新建议中伴随着继续努力，增加有可靠方法的药物以及可用于治疗的药物获得DST的机会。新药DST的开发和推广。另一方面，可能挽救生命在所有的DST结果可用以及经验性治疗出现之前，不应停止治疗。可能有效的治疗方案可能需要在DST结果的基础上开始和调整变得可用。2018年IPDMA对更长治疗方案的重要观察结果之一是，当DST结果指示对麻醉剂的抗性，最好更换该麻醉剂。这也适用于药物已知使用哪种DST或DST方法对临床决策不可靠。而DST重要的是指导更有效的治疗，对于许多治疗方案组分，DST结果会存在不确定性（例如环丝氨酸、链霉素、乙胺丁醇）。“有效性的可能性”为通常在方案环境中根据以下一项或多项进行评估(i)确认敏感性个体患者；㈡推定来源案件中已确认的易感性；（三）无已知耐药性对另一种药物有交叉耐药性的；（四）某地区罕见使用该药（监测活动可能支持低耐药水平）；和(v)既往未使用治疗方案中未能治愈同一患者的药物。当存在不确定性时某种药物的有效性，可能仍包括在治疗方案中，但应予以考虑需要额外的目标数量的药物，并建议临床判断，以决定是否其获益大于任何增加的毒性、药片负荷或其他副作用。的设计治疗方案必须考虑到对个体患者有害的相对获益，包括药物-药物相互作用（例如，优先选择左氧氟沙星而不是莫西沙星，以限制相加QT-间期延长；吡嗪酰胺与贝达喹啉的包合，前提是这两种药基于其他来源的证据，可发挥协同作用(29),(30)).预计大多数患者在开始时可以接受4种药物治疗，其中一种-通常为bedaquiline–

将在第6个月时停止。考虑到治疗方案需要至少3种有效药物后在6个月时停用贝达喹啉，如果因为毒性需要停用另一种药物，那么医学需要被另一种医学取代13.也可以选择替代药物来自B组（除非已经包括氯法齐明和环丝氨酸/特立齐酮）或来自C组。C组的选择取决于药物的排序顺序和个体患者情况和环境。在某些情况下，从5种药物开始，而不是从4种药物开始情况，避免治疗开始后需要更换一种药物，即：（一）四种中的两种可能在治疗结束前停用药物，例如贝达喹啉在第6个月时停用和利奈唑胺因毒性反应而提前停药；（二）无法获得一种或多种药物的可靠DST但已知药物的背景耐药性较高；（三）《销售公约》所列代理人治疗方案不太可能治愈患者（例如，a组和B组共2种药物包括在方案中）。鉴于推荐使用较短的耐多药结核病治疗方案的条件性，患者卫生保健提供者可以决定对符合以下条件的患者进行更长时间的治疗根据个体情况缩短MDR-TB治疗方案，如不确定DST结果或缺乏二线探针分析(LPA)；无法获得氯法齐明或其他组分医学；首选注射节制方案或患者病情需要立即开始在完成所有基线检测之前进行治疗。如果不能使用较短的耐多药结核病治疗方案需要重新评估患者，以期开始更长期的耐多药结核病治疗。通常，而a患者开始接受较短的MDR-TB治疗方案后，可根据需要转换为较长的治疗方案出现，接受长期治疗方案至少4周的患者通常不能再转换更短的治疗方案。13尽管由于毒性用另一种药物替代是可以接受的，但如果有迹象表明患者无应答（例如持续培养阳性或培养阴性后逆转为阳性）。需要由于毒性符合治疗失败的定义，更换两种或多种药物(11)。22第1节。较长耐多药结核病治疗方案的构成GDG强调了患者支持完成规定治疗的重要性。高在delamanidIII期试验的两个治疗组取得的成功水平表明至关重要确保药物依从性和保留，以将治疗失败和死亡降至最低。前方在耐多药结核病治疗的招募中，所有患者均应接受适当的咨询，以使知情和参与性决策。患者信息材料需要反映新的变化，以便适当告知患者其治疗方案。社会支持，使遵守治疗对于确保以患者为中心提供护理非常重要。也应注意认为使用给患者和服务带来额外费用的治疗方案（例如，更多的费用）昂贵的药品或专业服务）不会破坏有利于个人的健康公平，并且以更边缘化的环境和人口为代价获得更好资源的设施。健康系统应努力保证根据需要获得治疗，无论收入水平如何。本指导原则更新同时修订了儿童和成人的耐多药结核病治疗方案（附件6）。剂量的更新得益于GDG成员的专业知识以及不同领域的其他专家的广泛咨询领域，并基于所涉及药物的最佳使用可用的最新知识[31]。尽可能遵守时间表。片剂操作（劈开、压碎、溶于水后，应将其浓度降至最低干扰其生物利用度。14监测和评价需要监测接受较长时间MDR-TB治疗方案的患者对治疗的反应，以及使用相关临床和实验室检查的合理时间表的安全性(7)，(32)。心电图考虑到未来更多的治疗方案预期有2种或3种药物与QT-同时给予间隔延长特性。关于使用文化和治疗期间用于监测细菌学应答的显微镜检查正在进行指南（参见第4节关于PICO问题7）。细菌学监测框架状态、耐药性和结局在过去十年中已经标准化(11)、(12)。系统性治疗期间和治疗结束后的不良事件监测是TB相对较新的引入许多国家仍在制订执行方案和经验。其原理为很大程度上定义为MDR-TB治疗方案中频繁使用新的和重新使用的药物。世界，有时组合为使用经验非常有限。极少项目以一致和统一的方式收集不良事件数据，可用于比较不同治疗方案之间和不同国家之间的疗效是否可靠。相比之下，标准方法通过连续监测诊断性DST（包括使用测序(33)），并且每年患者队列中的治疗结局分配已经可用多年来，WHO标准文件中(34).继续宣传以便更好地访问DST存在可靠方法的药物以及新药物的其他方法的开发，包括使用测序，将是一个重要的伴随治疗建议在这些准则。14这一点在德拉马尼片剂上尤其成问题，其内容物非常难吃（见附录10）。23第2节。较长MDR-TB治疗方案的持续时间第2节。较长MDR-TB治疗方案的持续时间建议2.1在含阿米卡星或链霉素的较长方案的MDR/RR-TB患者中，强化期对于大多数患者，建议6-7个月，并可根据情况减少或增加持续时间患者对治疗的反应（条件性推荐，估计值的确定性非常低的效果）。2.2在MDR/RR-TB患者采用较长方案时，建议总治疗时间为18-20个月对于大多数患者，持续时间可根据患者的治疗反应进行调整（有条件建议，效果估计的确定性非常低）。2.3在MDR/RR-TB患者中，采用较长方案，培养后治疗时间为15～17个月对大多数患者建议转复，持续时间可根据患者的治疗应答（条件性推荐，疗效估计的确定性非常低）。依据和证据本节提到的MDR-TB治疗方案的持续时间长于9-12个月第3节中描述的耐多药结核病治疗方案。本节中的建议涉及3个PICO问题（见附件4），即PICO问题4.在MDR/RR-TB患者中使用更长的治疗方案根据……组成WHO指南强化期短于或长于8小时是否可安全改善结局几个月？PICO问题5.在MDR/RR-TB患者中使用更长的治疗方案由accoFdotrdance组成符合WHO指南结局是否安全改善，总持续时间是否短于或长于20个月？PICO问题6.在MDR/RR-TB患者中，按照以下方案组成的较长治疗方案WHO指南什么是培养转换后治疗的最短持续时间，更多还原可能改善结局？这些建议更新了2011年WHO指南中提出的建议(2)。2011年，一个强化阶段建议大多数MDR-TB患者使用