冷冻干燥的原理

冷冻枯燥的原理第一节冷冻枯燥的原理枯燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。枯燥的方法很多，如晒干、煮干、烘干、喷雾枯燥和真空枯燥等。但这些枯燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进展。枯燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大局部会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。微生物冷冻枯燥法不同于以上的枯燥方法，产品的枯燥根本上在0到后期，为了进一步降低产品的剩余水份含量，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。冷冻枯燥就是把含有大量水分物质，预先进展降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它枯燥后体积不变，疏松多孔在升华时要吸取热量。引起产品本身温度的下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短枯燥时间，必需要对产品进展适当加热。整个枯燥是在较低的温度下进展的。冷冻枯燥有以下优点：一．冷冻枯燥在低温下进展，因此对于很多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。二．在低温下枯燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品枯燥。三．在冷冻枯燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进展，因此能保持原来的性装。四．由于在冻结的状态下进展枯燥，因此体积几乎不变，保持了原来的构造，不会发生浓缩现象。五．枯燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解快速而完全，几乎马上恢复原来的性状。六．由于枯燥在真空下进展，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。七．枯燥能排解95-99%以上的水份，使枯燥后产品能长期保存而不致变质。因此，冷冻枯燥目前在医药工业，食品工业，科研和其他部门得到广泛的应用。其次节冻干机的组成和冻干程序产品的冷冻枯燥需要在确定装置中进展，这个装置叫做真空冷冻枯燥机，简称冻干机。冻干机按系统分，由致冷系统、真空系统、加热系统、和把握系统四个主要局部组成。按构造分，由冻干箱或称枯燥箱、冷凝器或称水汽凝集器、冷冻机、真空泵和阀门、电气把握元件等组成。图十三是冻干机组成示意图。冻干箱是一个能够致冷到-40℃左右，能够加热到+50℃左右的凹凸温箱，也是一个能抽成真空的密闭容器。它是冻干机的主要局部，需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上，对产品进展冷冻，并在真空下加温，使产品内的水份升华而枯燥。-40℃以冻干箱、冷凝器、真空管道和阀门，再加上真空泵，便构成冻干机的真空系统。真空系统要求没有漏气现象，真空泵是真空系统建立真空的重要部件。真空系统对于产品的快速升华枯燥是必不行少的。致冷系统由冷冻机与冻干箱、冷凝器内部的管道等组成。冷冻机可以是相互独立的二套，也可以合用一套。冷冻机的功用是对冻干箱和冷凝器进展致冷，以产生和维持它们工作时所需要的低温，它有直接致冷和间接致冷二种方式。加热系统对于不同的冻干机有不同的加热方式。有的是利用直接电加热法；有的则利用中间介质来进展加热，由一台泵使中间介质不断循环。加热系统的作用是对冻干箱内的产品进展加热，以使产品内的水份不断升华，并到达规定的剩余水份要求。把握系统由各种把握开关，指示调整仪表及一些自动装置等组成，它可以较为简洁，也可以很简洁。一般自动化程度较高的冻干机则把握系统较为简洁。把握系统的功用是对冻干机进展手动或自动把握，操纵机器正常运转，以冻干出符合要求的产品来。冷冻枯燥的程序是这样的：在冻干之前，把需要冻干的产品分装在适宜的容器内，一般是玻瓶或安瓶，装量要均匀，蒸发外表尽量大而厚度尽量薄些；然后放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘内。装箱之前，先将冻干箱进行空箱降温，然后将产品放入冻干箱内进展预冻，抽真空之前要依据冷凝器冷冻机的降温速度提前使冷凝器工-40〔通常应到达100uHg以上的真空度即可对箱内产品进展加热。一般加热分两步进展，第一步加温不使产品的温度超过共熔点的温度；待产品内水份根本干完后进展其次步加温，这时可快速地使产品上升的规定的最高温度。在最高温度保持数小时后，即可完毕冻干。整个升华枯燥的时间约12-24小时左右，与产品在每瓶内的装量，总装量，玻璃容器的外形、规格，产品的种类，冻干曲线及机器的性能等等有关。冻干完毕后，要放枯燥无菌的空气进入枯燥箱，然后尽快地进展加塞封口，以防重吸取空气中的水份。在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度比照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻干不同的产品承受不同的冻干曲线。同一产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量也不一样，冻干曲线还与冻干机的性能有关。因此不同的产品，不同的冻干机应用不同的冻干曲线。图十四是冻干曲线示意图〔其中没有冷凝器的温度曲线和真空度曲线〕。第三节共溶点及其测量方法需要冻干的产品，一般是预先配制成水的溶液或悬浊液，因此它的冰点与水就不一样了，水在0℃时结冰，而海水却要在低于0另外，溶液的结冰过程与纯液体也不一样，纯液体如水在0℃时结冰，水的温度并不下降，直到全部水结冰之而是在某一温度时，晶体开头析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最终，溶液才全局部散。这样，溶液并不是在某一固定温度时分散。而是在某一温度范围内分散，当冷却时开头析出晶体的温度称为溶液的冰点。而溶液全局部散的温度叫做溶液的凝固点。由于凝固点就是溶化的开头点〔既熔点〕，对于溶液来说也就是溶质和溶媒共同熔化的点。所以又叫做共熔点。可见溶液的冰点与共熔点是不一样的。共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度。明显共熔点的概念对于冷冻枯燥是重要的，由于冻干产品可能有盐类、糖类、明胶、蛋白质、血球、组织、病毒、细菌等等的物质。因此它是一个简洁的液体，它的冻结过程确定也是一个简洁的过程，与溶液相像，也有一个真正全局部散成固体的温度。即共熔点。由于冷冻枯燥是在真空状态下进展。只有产品全部冻结后才能在而且溶解在水中的气体在真空下会快速冒出来，造成象液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡，甚至冒出瓶外。这是我们所不期望的。为此冻干产品在升华开头时必需要冷到共熔点以下的温度，使冻干产品真正全部冻结。在冻结过程中，从外表的观看来确定产品是否完全冻结成固体是不行能的；靠测量温度也无法确定产品内部的构造状态。而随着产品构造发生变化时电性能的变化是极为有用的，特别是在冻结是电阻率的测量能使我们知道冻结是在进展还是已经完成了，全部冻结后电阻率将格外大，因此溶液是离子导电。冻结是离子将固定不能运动，因此电阻率明显增大。而有少量液体存在时电阻率将显著下降。因此测量产品的电阻率将能确定产品的共熔点。-40℃以下的低温，然后将冻结产品渐渐升温。用惠斯顿电桥来测量其电阻，当发生电阻突然降低时，这时的温度即为产品的共熔点。电桥要用沟通电供电，由于直流电会发生电解作用，整个过程由仪表记录。〔图十六〕也可用简洁的方法来测量，如图十五所示。用二根适当粗细而又相互绝缘的铜丝插入盛放产品的容器中，作为电极。在铜电极四周插入一支温度计，插入深度与电极差不多，把它们一起放入冻干箱内的观看窗孔四周，并依据电阻数值的变化来确定共熔点。把电极引线通过一个开关与万用表相连，可以不分正负极。假设冻干箱没有电线引出接头，则可以用二根细导线从箱门缝处引出，在电线四周涂些真空密封蜡，这样不致于影响真空度。0℃之后即开头测量并作记录。把万用表的转换开关放在测量电阻的最高档〔×1K或×10K〕。由于万用表内使用的是直流电，为了防止电解作用，在每次测量完之后要把开关马上关掉，把每一次测量的温度和电阻数值一一记录下来。开头时电阻值很小，以后逐步增高。到某一温度时电阻突然增大，几乎是无穷大，这时的温度值便是共熔点数值。用这种方法测量的共熔点有确定的误差，由于铜电极处多少有些电解作用。万用表对于高阻值没有电桥灵敏；另外，冻结过程与熔化过程电阻的变化状况并不完全一样，但所测之值仍有有用参考价值。共熔点的数值从0℃到40℃不等，与产品的品种、保护剂的种类和浓度有关。一些物质的共熔点列表二十二供参考，因实际的冻干产品还有其它成份。所以与此不一样。第四节产品的预冻产品在进展冷冻枯燥时，需要装入适宜的容器，然后进展预先冻结，才能进展升华枯燥。预冻过程不仅昰为了保护物质的主要性能不变；而且要获得冻结后产品有合理的构造以利于水份的升华；还要有恰当的装量，以便日后的应用。产品的分装通常有散装和瓶装二种方式。散装可以承受金属盘，饭盒或玻璃器皿；瓶装承受玻璃瓶和安瓿。玻璃瓶又有血浆瓶。疫苗瓶和青霉素小瓶等，安瓿也有平底安瓿、长安瓿和圆安瓿等；这些需依据产品的日后使用状况来打算，瓶子还需配上适宜的胶塞。表二十二一些物质的共熔点〔℃〕物质共熔点0.85%氯化钠溶液-2210%蔗糖溶液-2640%蔗糖溶液-3310%葡萄糖溶液-272%明胶、10%葡萄糖溶液-322%明胶、10%蔗糖溶液-1910％蔗糖溶液、10%葡萄糖溶液、0.85%氯化钠溶液-36脱脂牛奶-26马血清-35各种容器在分装之前要求清洗干净并进展灭菌处理。需要冻干的产品需配制成确定浓度的液体，为了能保证枯燥后有确定的外形，物质含量在10~15%之间最正确。产品分装到容器有确定的外表积与厚度之比。外表积要大一些，厚度要小些。外表积大有利于升华，产品厚度大不利于升华。一般分装厚度不大于10mm。有些产品需用大瓶。并冻干较大量的产品时，可以承受旋冻的方法冻成壳状，或倾斜容器冻成斜面，以增大外表积，减小厚度。产品的预冻方法有冻干箱内预冻法和箱外预冻法。箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机冻干箱内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进展冷冻。大量的小瓶和有些金属盘制成可分别式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不行抽低的盘子要求盘底平坦，以获得产品的均一性。承受旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架或块后再进展冷冻。另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状构造。然后再进入冻干箱内。还有一种特别的离心式预冻法，离心式冻干机就承受此法。利用在真空下液体快速蒸发，吸取本身的热量而冻结。旋转的离心力防止产品中的气体溢出，使产品能“安静地”冻结成确定的外形。800转/分左右。冷冻会对细胞和生命体产生确定的破坏作用，其机理是格外简洁的。目前尚无统一的理论，但一般认为主要是由机械效应和溶质效应引起。生物物质的冷冻过程首先是从纯水结冰开头，冰晶的生长逐步造成电解质的浓缩。随后是低共熔混合物凝固。最终全部变为固体。机械效应是细胞内外冰晶生长而产生的机械力气引起的。特别是对于有细胞膜的生命体影像较大。一般冰晶越大，细胞膜越易裂开，从而造成细胞死亡；冰晶小，对细胞膜的机械损伤也较小。缓慢冷冻产生的冰晶较大，快速冷冻产生的冰晶较小；就此而言。快速冷冻对细胞的影响较小。缓慢冷冻简洁引起细胞的死亡。溶质效应是由于水的冻结使间隙液体渐渐浓缩，从而使电解质的浓度增加，蛋白质对电解质是较敏感的。电解质浓度的增加引起蛋白质的变性，而使细胞死亡；另外电解质浓度的增加会使细胞脱水而死亡。间隙液体浓度越高。上述缘由引起的破坏也越厉害。溶质效应在某一温度范围最为明显。这个温度范围在水的冰点和该液体的全部固化温度之间。假设能以较高的速度越过这一温度范围，溶质效应所产生的效果就能大大减弱。另外冷冻时所形成的晶体大小在很大程度上也影响枯燥的速率和枯燥后产品的溶解速度。大的冰晶简洁升华，小的冰晶不利于升华；但大的冰晶溶解慢，小的冰晶溶解快。冰晶越小、枯燥后越能反映产品的原来构造。综上所述，需要有一个最优的冷却速率。以得到最高的细胞存活率，最好的产品物理性状和溶解速度。固然提高存活率与在产品中参与抗低温剂〔保护剂之一〕还有很大的关系。列如甘油、二甲亚砜、糖类等。这些抗低温物质能帮助产品扩大最优冷却速率的范围，以便使更多的细胞存活下来。为了获的不同的降温速度。就要实行不同的预冻方法；列如有时需装箱之后才开头冻干箱的降温，有时需让机器预先降到低温，再将产品装入冻干箱内。预冻的目的也是为了固定产品，以便在真空下进展升华。假设没有冻实。则抽真空时产品会冒出瓶外来，没有确定的外形；假设冷的过低，则不仅铺张了能源和时间，而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定三个数据。其一是预冻的速率，应依据产品不同而试验出一个最优冷冻速率。其二是预冻的最低温度，应依据改产品的共熔点来打算，预冻的最低温度应低于共熔点的温度。其三是预冻的时间，依据机器的状况来打算，保证抽真空之前全部产品均已冻实。不致因抽真空而冒出瓶外，冻干箱的每一板层之间，每一板层的各局部之间温差越小，则预冻的时间可以相应缩短，一般产品的温度到达预冻最低温度之后1－2小时即可开头抽真空升华。第五节产品的第一阶段干躁产品的枯燥可分为二个阶段，在产品内的冻结冰消逝之前称第一阶段枯燥、也叫作解吸枯燥阶段。670卡左右的热量，因此升华阶段必需对产品进展加热。但对产品的加热量是有限度的，不能使产品的温度超过其自身共熔点温度。升华的产品假设低于共熔点温度过多，则升华的速率降低，升华阶段的时间会延长；假设高于共熔点温度，则产品会发生熔化，枯燥后的产品将发生体积缩小，消灭气泡，颜色加深，溶解困难等现象。因此升华阶段产品的温度要求接近共熔点温度，但又不能超过共熔点温度。由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进展，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有确定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度，把冻干箱和冷凝器之间的阀门快速地关闭1－2秒的时间〔切不行太长〕。然后又快速翻开，在关闭的瞬间观看冻干箱内的压强上升状况，计下压强上升到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值，这个温度值就是升华时产品的温度。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。假设测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；假设测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或到达共熔点的温度。压强低固然有利于产品内冰的升华。但由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。试验标明：在冻干箱的压强低于0.1毫巴时，气体的对流传热小到可以无视不计；而压强大于0.1毫巴时，气体的对流传热就明显增加。在同样的板层温度下，压强高于0.1毫巴时，产品简洁获得热量，因而升华速率增加。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降削减。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。冻干箱的适宜压强一般认为是在0.1~0.3毫巴之间，在这个压强范围内，既利于热量的传递又利于升华的进行。超过0.3毫巴时，产品可能熔化，此时应发出真空报警信号，切断对产品的加热，甚至启动冷冻机对冻干箱进展降温，以保护产品不致发生熔化。冻干箱内的压强是由空气的分压强和水蒸汽的分压强组成的，因此要使用能测量全压强的热真空计来测量真空度；而不宜使用压缩式真空计，以水银为介质的压缩式真空计由于水银蒸汽有害产品应制止使用。10.110000升体积的蒸汽，为了排解大量的水蒸汽，光靠机械真空泵排解是不行的。冷凝器作为冷却使大量水蒸汽分散在其内部的制冷外表上，因此冷凝器实际上起着水蒸汽泵的作用。大量水蒸汽分散时放出的热量能使冷凝器的温度发生上升，这是正常的现象。但由于冷凝器冷冻机的制冷力气不够，冷凝器吸附水蒸汽的外表太小，或对产品供给热量过多而产生过多的水蒸汽等缘由，会引起冷凝器温度的过度上升。当发生这种状况时。冻干箱和冷凝器之间的水蒸汽压力差减小，从而导致升华速率的降低；与此同时冻干机系统内水蒸汽的分压强增加，使真空度恶化，进而又引起升华速率的减慢，产品吸取热量削减，产品温度上升，致使产品发生熔化，冻干失败。-40℃以下的低温，由于-400.1毫巴左右。在升华枯燥阶段，冻干箱的板层是产品热量的来源。板层温度高，产品获得的热量就多；板层温度低，产品获得的热量就少；板层温度过高，产品获得过多的热量使产品发生熔化；板层温度过低，产品得不到足够的热量会延长升华枯燥时间。因此，板层的温度应进展合理的把握。板层温度的凹凸应依据产品温度、冻干箱的压强〔即冻干箱的真空度〕、冷凝器温度三个因素来确定。假设在升华枯燥的时候，产品的温度低于该产品的共熔点温度较多，冻干箱内的压强小于真空报警设定的压强较多，冷凝器温度也低于-40℃较多，则板层的加热温度还可以连续提高。假设板层温度提高到某一数值之后产品的-40℃，则板层温度不行再连续提高，不然会消灭危急的状况。实际上升华时板层温度的凹凸还与冻干机的性能有关，性能较好的冻干机，板层的加热温度可以升得高一些。升华阶段时间的长短与以下因素有关：产品的品种：有些产品简洁枯燥，有些产品不简洁枯燥。一般来说，共熔点温度较高的产品简洁枯燥，升华的时间短些。产品的分装厚度：正常的枯燥速率大约每小时使产品下降1毫米的厚度。因此分装厚度大，升华时间也长。升华时供给的热量：升华时假设供给的热量缺乏，则会减慢升华速率，延长升华阶段的时间。固然热量也不能过多地供给。冻干机本身的性能，这包括冻干机的真空性能，冷凝器的温度和效能，甚至机器构造的几何外形等，性能良好的冻干机使升华阶段的时间较短些。在产品的第一阶段时，除了要保持冻结产品的温度不能超过共熔点以外，还要保持已枯燥的产品温度不能超过崩解温度。所谓崩解温度是对已经枯燥的产品而言的。已枯燥的产品应当是疏松多乱，保持一个稳定的状态，以便下层冻结产品中升华的水蒸汽顺当通过，使全部的产品都良好的枯燥。但某些已枯燥的产品当温度到达某一数值时会失去刚性，发生类似崩溃的现象，失去了疏松多乱的性质，使干燥产品有些发粘。比重增加，颜色加深。发生这种变化的温度就叫做崩解温度。枯燥产品发生崩解之后，阻碍或影响下层冻结产品升华的水蒸汽的通过，于是升华速度减慢冻结产品吸取热量削减，由板层连续供给的热量就有多余。将会造成冻结产品温度上升，产品发生熔化发泡现象。崩解温度与产品的种类和性质有关，因此应当合理的选择产品的保护剂，使崩解温度尽可能高一些，例如产品的崩解温度应高于该产品的共熔点温度。崩解温度一般由试验来确定，通过显微冷冻枯燥试验可以观看到崩解现象，从而确定崩解温度。第六节产品的其次阶段枯燥一旦产品内冰升华完毕，产品的枯燥变进入了其次阶段。在该阶段虽然产品内不存在冻结冰，但产品内还存在10％左右的水份，为了使产品到达合格的剩余水份含量，必需对产品进一步的枯燥。在解吸阶段，可以使产品的温度快速地上升到该产品的最高允许温度，并在该温度始终维持到冻干完毕为止。快速提高产品温度有利于降低产品剩余水份含量和缩短解吸枯燥的时间。产品的允许温度视产品的品种而定，25℃－40253040℃。在解吸枯燥阶段由于产品内逸出水份的削减，冷凝器温度的下降又引起系统内水蒸汽压力的下降，这样往往使冻干箱的总压力下降到低于0.1毫巴，这就使冻干箱内对流的热传递几乎消逝。因此，即使板层的温度已加热到产品的最高允许温度，但由于传热不良，产品温度上升很缓慢。为了改进冻干箱传热，使产品温度较快地到达最高允许温度，以缩短解吸枯燥阶段时间。要对冻干箱内的压强进展把握，把握的压强范围在0.15~0.3毫巴之间。一般使用校正漏孔法对冻干箱内的压强进展把握。在冻干机的真空系统上〔大都在冻干箱上〕，安装一个人为的能校正的漏孔，由真空仪表进展把握；当冻干箱压强下降到低于真空仪表的下限设定值时，漏孔电磁阀翻开，向冻干箱放入枯燥灭菌的惰性气体，于是冻干箱内的压强上升，当压强上升到真空仪表的上限设定值时漏孔电磁阀关闭，停顿进气，冻干箱内压强又下降，如此使冻干箱内的压强把握在设定范围内。压强的把握也可承受间歇开关冻干箱和冷凝器之间阀门的方法，真空泵间歇运转的方法。以及冷凝器冷冻机间歇运转的方法等。一旦产品温度到达许可温度之后，为了进一步降低产品内的剩余水份含量，高真空的恢复是格外必要的。这时上述把握压强的方法应停顿使用。与冻干箱恢复高真空的同时，冷凝器由于负荷削减温度下降也到达了最低的极限温度。这样使冻干箱和冷凝器之间水蒸汽压力差到达了最大值。这样的状况格外有利于产品内剩余水份的2小时的时间，时间越长产品内剩余水份的含量越低。解吸阶段的时间长短取决于以下因素：产品的品种：产品不同，枯燥的难易不同，同时产品不同，最高许可温度也不同，最高许可温度较高的产品，时间可相应短些。剩余水份的含量：剩余水份的含量要求低的产品，枯燥时间较长。产品的剩余水份的含量应有利于该产品的长期存放，太高太低均不好。应依据试验来确定。冻干机的性能：在解吸阶段后期能到达的真空度高，冷凝器的温度低的冻干机，其解吸枯燥的时间可短些。是否承受压强把握法：假设承受压强把握法，则改进了传热，使产品到达最高许可温度的时间缩短，吸解枯燥的时间也缩短。最终，冻干是否可以完毕是这样来确定的：产品温度已到达最高许可温度，并在这个温度保持2小时以上的时间；关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门，留意观看冻干箱的压力上升状况〔这时关闭的时间应长些，约30秒到60秒明还有水份逸出，要延长时间连续进展枯燥。直到关闭冻干箱冷凝器之间的阀门之后无明显上升为止。第七节影响枯燥过程的因素冷冻枯燥过程实际上是水的物质变化及其转移过程。含有大量水份的生物制品首先冻结成固体，然后在真空状态下固态冰直接升华成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器内凝华成冰霜，枯燥完毕后冰霜熔化排出。在冻干箱内得到了需要的冷冻干躁产品，枯燥过程如图十七所示。冻干过程有二个放热过程和二个吸取过程：液体生物制品放出热量凝固成固体生物制品，固体生物制品在真空下吸取热量升华成水蒸汽。水蒸汽在冷凝器中放出热量凝华成冰霜，冻干完毕后冰霜在冷凝器中吸取热量熔化成水。整个冻干过程中进展着热量质量的传递现象。热量的传递贯穿冷冻枯燥的全过程中。预冻阶段：枯燥的第一阶段和其次阶段以及化霜阶段均进展着热量的传递；质量的传递仅在枯燥阶段进展，冻干箱制品中产生的水蒸汽到冷凝器内凝华成冰霜的过程，实际上也是质量传递的过程，只有发生了质量的传递产品才能获得枯燥。在干燥阶段，热的传递是为了促进质的传递，改善热的传递也能改善质的传递。假设在产品的升华过程中不供给热量，那么产品由于升华吸取自身的热量使温度下降，升华速率也渐渐下降，直到产品温度相等于冷凝器的外表温度，枯燥便停顿进展，这时从冻结产品到冷凝器外表的水蒸汽分子数与从冷凝器外表返回到冻结产品的水蒸汽分子数相等，冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽压力等于零，到达平衡状态。不假设一个外界热量加到冻结产品上，这个平衡状态被破坏，冻结产品的温度就高于冷凝器外表的温度，冻干箱和冷凝器之间便产生了水蒸汽压力差。形成了从冻干箱流向冷凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的外表凝华水蒸汽为冰霜，使冷凝器内的水蒸汽不断地被吸附掉，冷凝器内便保持较低的蒸汽压力；而冻干箱内流走的水蒸汽又不断被产品中发生的水蒸汽得到补充，维持冻干箱内较高的水蒸汽压力。这一过程的不断进展，使产品不断得到了枯燥。升华首先从产品的外表开头，在枯燥进展了一段时间之后，在冻结产品上面形成了一层已枯燥的产品，产生了枯燥产品与冻结产品之间的交界面。交界面随着枯燥的进展不断下降，直到升华完毕交界面消逝。当产生了交界面之后，水分子要穿越这层已枯燥的产品才能进入空间；水分子跑出交界面之后，进入已经枯燥产品的某一间隔内。以后可能还要穿过很多这样的间隔后，才能从产品的缝隙进入空间。也可以经过一些转折又回到冻结产品之中，枯燥产品内的间隔有时象迷宫一样。当水分子跑出产品外表以后，它的运动路径还很曲折。可能与玻璃瓶壁碰撞，可能冻干机的金属板壁碰撞，也常常发生水分子之间的相互碰撞，然后进入冷凝器内。当水分子与冷凝器的制冷外表发生碰撞时，由于该外表的温度很低，低温外表吸取了水分子的能量，这样水分子便失去了动能，使其没有能量再离开冷凝器的制冷表面，于是水分子被“捕获”了。大量水分子捕获后在冷凝器外表形成一层冰霜，这样就降低了系统内的水蒸汽压力。使冻干箱的水蒸汽不断的流向冷凝器。随着时间的延长，冻干箱内不断对产品进展加热以及冷凝器的长期工作，产品渐渐得到了枯燥。枯燥的速率与冻干箱和冷凝器之间的水蒸汽压力差成正比，与水蒸汽流淌的阻力成反比。水蒸汽压力差越大，流淌的阻力越小，则枯燥的速率越快。水蒸汽的压力差取决与冷凝器的有效温度和产品温度的温度差。因此要尽可能地降低冷凝器的有效温度和最大限度地提高产品的温度。水蒸汽的流淌阻力来自以下几个方面：浓度、保护剂等有关。容器的阻力，容器的阻力主来自瓶口之处，由于瓶口的截面较小，瓶口处可能还有某些物品。例如：带槽的橡皮塞、纱布等，瓶口截面大，则阻力小。机器本身的阻力。主要是冻干箱与冷凝器之间管道的阻力，管道粗、短、直则阻力小。另外阻力还与冻干箱的构造和几何外形有关。提高冻干箱内产品的温度，能增加冻干箱内与水蒸汽压力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快质的传递，增加枯燥速率。但是提高产品的温度是有确定限度的，不能使产品温度超过共熔点的温度。降低冷凝器的温度。也就降低了冷凝器内水蒸汽的压力，也能加速水蒸汽从冻干箱流向冷凝器。同样能加快质的传递，提高枯燥速率。但是更多的降低冷凝器的温度需增加投资和运行费用。削减水蒸汽的流淌阻力也能加快质的传递，提高枯燥速率。减小产品的分装厚度；合理的设计瓶、塞、削减瓶口阻力；合理的设计冻干机，削减机器的管道阻力；选择适宜的浓度和保护剂，使枯燥产品的构造疏松多乱，削减枯燥层的阻力；试验最优的预冻方法，造成有利于升华的冰晶构造等。这些方法均能促进质的传递，提高枯燥速率。第八节冻干曲线时序的制定生物制品的冷冻枯燥产品，需要有确定的物理形态；均匀的颜色、合格的剩余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效价、长的保存期。因此，不仅要对制苗过程和冻干后的密封保存进展把握。更重要的是对冷冻枯燥过程的每一阶段的各参数进展全面的把握，才能得到优质的产品。冻干曲线和时序就是进展冷冻枯燥过程把握的根本依据。冻干曲线和时序不仅是手工操作冻干机的依据，而且也是自动把握冻干机操作的依据。例如，利用凸轮法和滚筒法进展冻干机的自动把握时，凸轮和滚筒的刻划依据就是冻干曲线和时序，在用微处理机对冻干机进展把握时，操作程序的编制依据也是冻干曲线和时序，依据微机确实定要求把冻干曲线和时序用操作键盘输入微机的贮存器内。冻干曲线是冻干箱板层温度与时间之间的关系曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。它反映了在冻干过程中，不同时间板层温度的变化状况。冻干时序是在冻干过程中不同时间，各种设备的启闭运行状况。制定冻干曲线以板层为依据是由于产品温度是受板层温度支配的。把握了板层温度也就把握了产品温度。制定冻干曲线要考虑以下因素：有些产品受冷冻的影响较大，有些产品则影响较小；一般细菌性的产品受冷冻的影响较大，病毒性的产品受冷冻的影响较小。要依据试验找出一个产品的最优冷冻速率，以获得高质量的产品和较短的冷冻枯燥时间。另外产品不同，对剩余水份的要求也不同。为了长期保存产品，有些产品要求剩余水份含量低些。有些则要求高些。剩余水份含量要求低的产品，冻干时间需长些。剩余水份含量要求高的产品，冻干时间可缩短。装量的多少也影响着冻干曲线的制定。一个是总装量的多少，一个是每一容器内产品装量的多少。装量多的冻干时间也长。容器的品种也是需要考虑的因素，底部平坦和较清洁的瓶子传热较好。底部不平或玻璃厚的瓶子传热较差，后者明显冻干时间较长。冻干机性能的优劣直接关系到冻干曲线的制定，冻干机有各种不同的型号，因此它们的性能也各不一样。有些机器的性能好，例如板层之间，每板层的各局部之间温差小；冷凝器的温度低，冰负荷力气大；冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽流淌阻力小；真空泵抽速快，真空度好而稳定。有些机器则差一些。因此尽管是同一产品。当制定冻干曲线和时序时要确定以下数据：预冻速度预冻速度大局部机器不能进展把握，因此只能以预冻温度和装箱时间来打算预冻的速率，要求预冻的速率快，则冻干箱先降至降低的温度，然后才让产品进箱；要求预冻的速率慢，则产品进箱之后在让冻干箱降温。预冻的最低温度这个温度取决于产品的共熔点温度，预冻最低温度应低于该产品的共熔点温度。预冻的时间产品装量多，使用的容器底厚而不平坦，不是把产品直接放在冻干箱板层上冻干，冻干箱冷冻机力气差，每一板层之间以及每一板层的个局部之间温差大的机器，则要求预冻时间长些。为了使箱内每一瓶产品全部冻实，一般要求在样品的温度到达预定的最低温度之后再保持1－2小时的时间。冷凝器降温的时间冷凝器要求在预冻末期，预冻尚未完毕，抽真空之前开头降温。之前多少时间要由冷凝器机器的降温性能来决定。要求在预冻完毕抽真空的时候，冷凝器的温度要到达-40℃左右。好的机器一般之前半小时开头降温。冷凝器的降温通常从开头之后始终持续到冻干完毕为止。温度始终应在-40℃以下。抽真空时间预冻完毕就是开头抽真空的时间，要求在半小时左右的时间真空度能到达1×10-4毫巴。抽真空的同时，也是冻干箱冷凝器之间的真空阀翻开的时候，真空泵和真空阀门翻开同样始终持续到冻干完毕为止。预冻完毕的时间预冻完毕就是冻干箱冷冻机的运转，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停顿冷冻机的运转。开头加热时间〔实际上抽真空开头升华即已开头1×10-1〔接近1×10-1毫米汞柱〕，有些冻干机利用真空继电器自动接通加热，即空度到达1×10-1毫巴时，加热便自动开头；有些冻干机是在抽真空之后半小时开头加热，这时真空度已到达1×10-1毫巴甚至更高。真空报警工作时间由于真空度对于升华是极其重要的，因此式的冻干机均设有真空报警装置。真空报警装置的工作时间在加热开头之时到校正漏孔使用之前，或从一开头始终使用到冻干完毕。一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时，一方面发出报警信号，一方面自动切断冻干箱的加热。同时还启动冻干箱的冷冻机对产品进展降温，以保护产品不致发生熔化。校正漏孔的工作时间校正漏孔的目的是为了改进冻干箱内的热量传递，通常在其次阶段工作时使用，连续恢复高真空状态。使用时间的长短由产品的品种、装量和调定的真空度的数值所打算。产品加热的最高许可温度板层加热的最高许可温度依据产品来打算，在升华时板层的加热温度可以超过产品的最高许可温度由于这时产由于传热的温差，板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许。冻干的总时间冻干的总时间是预冻时间，加上升华时间和其次阶段工作的时间。总时间确定，冻干完毕时间也确定。这个时间依据产品的品种，瓶子的品种、装箱方式、装量、机器性能等来打算，一般冷冻工作的时间较长，在18－24小时左右，有些特别的