抗反转录病毒药物的毒副作用

学习目标解释抗病毒药物常见的毒副作用的表现与处理原则了解中国免费抗病毒药物常见不良反应2023/5/281当前第1页\共有81页\编于星期三\5点HAART药物研究概况我国有的药物2023/5/282当前第2页\共有81页\编于星期三\5点抗病毒药物种类各类药物的特点？当前第3页\共有81页\编于星期三\5点我国免费抗病毒治疗药物国家免费药物核苷类反转录酶抑制剂非核苷类反转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂齐多夫定AZT司他夫定d4T拉夫米定3TC替诺福韦TDF（二线）奈韦拉平NVP依非韦仑EFV克力芝(LPV/r)(二线)阿巴卡韦ABC（儿童二线）4当前第4页\共有81页\编于星期三\5点2023/5/285当前第5页\共有81页\编于星期三\5点各种抗病毒治疗方案效果疾病进展到AIDS/死亡单药双药未治疗

三联病人疾病进展%

当前第6页\共有81页\编于星期三\5点抗病毒治疗方案7当前第7页\共有81页\编于星期三\5点一线抗病毒治疗方案（2011版）AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75×109/L的患者。对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换TDF或AZT+3TC+EFV或NVP2023/5/288当前第8页\共有81页\编于星期三\5点ARV药物毒副作用的分类即刻威胁生命的毒副作用潜在的致命性毒副作用急性或短暂副作用在开始治疗的前几个月内可以影响抗病毒治疗的依从性慢性或长期副作用治疗过程中的任何阶段都可发生在长期接受治疗的患者中容易出现也可影响抗病毒治疗的依从性2023/5/289当前第9页\共有81页\编于星期三\5点ARV药物常见不良反应10当前第10页\共有81页\编于星期三\5点ARV药物常见不良反应开始ART所有ARV：胃肠道反应皮疹和肝损害：NNRTIs,ABC,部分PIs6个月18个月12个月线粒体毒性：NRTIs代谢性疾病：PIs肾小管功能障碍(TDF)1个月贫血/中性粒细胞减少症(AZT)当前第11页\共有81页\编于星期三\5点ARV药物－即刻威胁生命的毒副作用超敏反应胰腺炎乳酸酸中毒HIV相关的神经肌肉乏力糖尿病酮症酸中毒暴发性肝炎Stevens-Johnson综合症抑郁症2023/5/2812当前第12页\共有81页\编于星期三\5点胃肠道反应当前第13页\共有81页\编于星期三\5点肝毒性黄疸14当前第14页\共有81页\编于星期三\5点肝脏毒性1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（潜在生命威胁）ALT或AST（正常值上限的倍数）1～2.52.5～55～10>10总胆红素（正常值上限的倍数）1～1.51.5～2.52.5～5>515当前第15页\共有81页\编于星期三\5点肝毒性处理原则级别ALT／AST（×UNL）碱性磷酸酶（×UNL）血清总胆红素（×UNL）处理原则11～2.5倍1～2.5倍1～1.5倍查找肝功能损伤原因继续抗病毒治疗保肝治疗临床观察22.5～5倍2.5～5倍1.5～2.5倍35～10倍5～10倍2.5～5倍查找肝功能损伤原因可以考虑停用抗病毒药物保肝治疗4>10倍>10倍>5倍停用抗病毒药物转诊到指定医院进行处理16当前第16页\共有81页\编于星期三\5点NRTIs的严重毒副作用乳酸酸中毒/脂肪肝脂肪萎缩贫血,白细胞减少zidovudine(AZT)胰腺炎didanosine(ddI)神经病变didanosine(ddI)stavudine(d4T)超敏反应abacavir(ABC)肾毒性tenofovirDF(TDF)胃肠反应zidovudine(AZT)didanosine(ddI)*d4T>AZT(ddI?)17当前第17页\共有81页\编于星期三\5点高乳酸血症和乳酸酸中毒对于接受NRTIs治疗的艾滋病患者，当血乳酸介于2.0-5.0mmol/L时，通常无症状，称为无症状性高乳酸血症

当血乳酸5mmol/l，临床伴有相应症状；或血乳酸10mmol/l，不管临床是否有症状，均诊断为乳酸酸中毒，同时还可能伴有PH7.35若是血乳酸水平10mmol/L，患者有生命危险2023/5/2818当前第18页\共有81页\编于星期三\5点乳酸酸中毒常见症状：腹部疼痛/胀气，恶心呕吐,缺乏食欲，体重减轻呼吸困难疲倦，虚弱诊断：乳酸>5mmol/L伴随pH<7.25当前第19页\共有81页\编于星期三\5点乳酸酸中毒处理原则停止抗病毒治疗考虑维生素吸氧和静脉补液当前第20页\共有81页\编于星期三\5点乳酸升高的处理乳酸在2-5mmol/L之间并伴有症状

乳酸>5mmol/L或乳酸酸中毒停用线粒体毒性药物考虑维生素及NucleomaxX(36gTID连续3天/月)停用NRTIs及所有线粒体毒性药物加强监护保持Hb>100g/L避免应用缩血管药物吸氧纠正低血糖碳酸氢根有争议辅酶Q10(100mgTID)维生素C(1gTID)硫胺素(VitB1,100mgTID)核黄素(VitB2,100mgQD)左旋乙酰肉毒碱(1gTID)NucleomaxX(36gTID直到乳酸<5mmol/L)当前第21页\共有81页\编于星期三\5点急性胰腺炎22当前第22页\共有81页\编于星期三\5点骨髓抑制当前第23页\共有81页\编于星期三\5点外周神经病变当前第24页\共有81页\编于星期三\5点脂肪代谢异常脂肪代谢障碍=脂肪萎缩脂质增生症=脂肪堆积2023/5/2825当前第25页\共有81页\编于星期三\5点脂肪萎缩当前第26页\共有81页\编于星期三\5点脂肪萎缩当前第27页\共有81页\编于星期三\5点脂肪堆积28当前第28页\共有81页\编于星期三\5点脂肪代谢异常的危险因素年龄>40岁AIDS>3年CD4+最低<100或CD4+%最低<15%白种人服用d4T、AZT（d4T更常见）或PI2023/5/2829当前第29页\共有81页\编于星期三\5点ACTG384:应用NRTI后，四肢脂肪的变化Week 0 16 32 48 64 8020%10%基线-10%-20%ZDV+3TCd4T+ddIDubeM,etal.4thConfonADRandLipodystrophy,2002,#27当前第30页\共有81页\编于星期三\5点GS903Study:脂肪代谢异常发生率%PatientswithSelectedToxicitiesTDF+3TC+EFVd4T+3TC+EFVWeek48Week96Week144+

Investigator-defined*pvalue<0.001****当前第31页\共有81页\编于星期三\5点脂肪萎缩高危因素:2NRTI+PIvs2NRTI从治疗开始到出现脂肪萎缩的时间应用2个NRTI+PI较单用2个NRTI发生脂肪萎缩的危险性更高不发生脂肪萎缩的几率0.00.20.40.60.81.0020040060080010002NRTIs2NRTIs+PIMallalSA.AIDS2000;14:1309当前第32页\共有81页\编于星期三\5点脂肪代谢障碍总结HAART-相关的形态学改变常见可能主要是由于核苷类药物的线粒体毒性引起停止应用d4T和AZT，脂肪代谢障碍会有一定程度的逆转脂肪增生是某一部位脂肪积聚，其原因是由于其它部位积聚脂肪的能力下降控制饮食和体重有助于改善这一情况到目前为止，关于脂肪代谢异常的原因还不完全清楚2023/5/2833当前第33页\共有81页\编于星期三\5点NNRTIs毒副作用NNRTI的副反应肝炎皮疹：临床上有病人因皮疹停药（NVP7%）,（EFV1.7%）。

-超敏反应NVPCNS的症状

EFVStevens-Johnson综合症－中毒性表皮坏死脱落NVP肝炎和肝坏死NVP当前第34页\共有81页\编于星期三\5点皮疹当前第35页\共有81页\编于星期三\5点轻度皮疹NVPEFV当前第36页\共有81页\编于星期三\5点2023/5/2837当前第37页\共有81页\编于星期三\5点严重皮疹NVP:S-J中毒性表皮坏死松懈症+S-J水疱，占体表的10%斑丘疹NVP:S-J当前第38页\共有81页\编于星期三\5点2023/5/2839当前第39页\共有81页\编于星期三\5点NVP的肝毒性威胁生命的严重肝毒性常常合并皮疹CD4>250的女性患者(危险性增加12倍)CD4>400的男性患者(危险性增加3倍)前6周危险性最大(持续到18周)非特异性症状,：乏力，不适,厌食，恶心,黄疸监测在2周和4周时检测转氨酶,以后定期检测出现皮疹时注意检测转氨酶在皮疹消失以前不要增加NVP的剂量2023/5/2840当前第40页\共有81页\编于星期三\5点EFV毒性:神经精神副作用头晕，多梦,失眠，注意力不及集中处理:进行治疗前咨询,安慰苯二氮短程治疗长期用药时需换药(e.g.>2-3weeks)抑郁,幻觉,精神失常处理：调整药物Efavirenz52%出现上述表现。2023/5/2841当前第41页\共有81页\编于星期三\5点PI的严重毒副作用PI的副作用胰岛素抵抗→高糖血症和糖尿病血脂异常脂肪重新分布(?)肝毒性胃肠道反应肾结石和肾毒性IDV干燥病,秃头病,甲沟炎IDV皮疹间接胆红素升高骨异常当前第42页\共有81页\编于星期三\5点新陈代谢障碍当前第43页\共有81页\编于星期三\5点新陈代谢障碍脂肪分布改变：中心脂肪堆积/肥胖周围脂肪萎缩/脂肪消耗高脂血症胰岛素抵抗/2型糖尿病2023/5/2844当前第44页\共有81页\编于星期三\5点可单独出现，也可重叠出现当前第45页\共有81页\编于星期三\5点PI类药物对血脂的影响所有的PI（除ATV）均引起LDL、TC及TG升高ATV、DRV、FPV、LPV以及SQV/RTV同时引起HDL升高LPV/r及FPV/r引起TG不同程度的升高2023/5/2846当前第46页\共有81页\编于星期三\5点NRTIs药物对血脂的影响D4T及AZT引起LDL、TC及TG升高潜在的高脂血症

D4T＞AZT＞ABC＞TDF2023/5/2847当前第47页\共有81页\编于星期三\5点NNRTIs药物对血脂的影响EFV和NVP（引起血脂升高的程度相对较小）主要引起LDL及TC升高，TG轻度升高，HDL升高NNRTIs中的奈韦拉平对HDL的影响与蛋白酶抑制剂相似。可引起TG水平的升高（＞200mg／dl），但不会引起HDL的降低和LDL的升高2023/5/2848当前第48页\共有81页\编于星期三\5点血脂异常的处理生活方式的改变：节食、锻炼和（或）戒烟换用不易引起血脂异常的抗病毒药物降脂治疗低密度脂蛋白胆固醇高于临界值或甘油三酯200-500mg/dL伴有非高密度脂蛋白胆固醇升高：他汀类（普伐他汀或阿托伐他汀）甘油三酯>500mg/dL：贝特类（非诺贝特或吉非贝齐）2023/5/2849当前第49页\共有81页\编于星期三\5点HAART与心肌梗死的相关性2001统计：HAART对心梗的危险性很大;随着降脂治疗而逐渐降低NNRTI与心梗危险性增加无直接关系改变NRTI用量并不能影响危险性HAART引起心梗的危险主要是由PIs引起的RRofMIbyARTExposureRRofMI00.20.40.60.81.01.21.41.61.8HAARTPI*NNRTI†*AdjustedforNNRTIexposure.†AdjustedforPIexposure.当前第50页\共有81页\编于星期三\5点骨质异常PIs和NRTIs可引起，较罕见。TDF使用后是否会增加这部分患者？2023/5/2851当前第51页\共有81页\编于星期三\5点二线治疗方案（2011版）目标人群可能的二线方案成人/青少年原治疗方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗结核方案避免使用含有利福平的抗结核方案二线方案选择同上HIV/HBV合并感染原治疗方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r2023/5/2852当前第52页\共有81页\编于星期三\5点二线药物不良反应-TDF/ABC2023/5/2853当前第53页\共有81页\编于星期三\5点二线药物不良反应-ddI/LPV/r2023/5/2854当前第54页\共有81页\编于星期三\5点药物毒性导致更换治疗方案2023/5/2855当前第55页\共有81页\编于星期三\5点严重药物毒性导致退出治疗一般原则：同时停止半衰期不同：半衰期长的药物提前停止2023/5/2856当前第56页\共有81页\编于星期三\5点儿童一线药物常见毒性与药物更换AZT/d4T乳酸酸中毒NVP超敏反应严重皮疹严重肝毒性EFV超敏反应严重皮疹严重肝毒性持续而严重的中枢神经系统毒性更换为2023/5/2857当前第57页\共有81页\编于星期三\5点抗结核药物和抗病毒药物：药物相互作用与毒性重叠恶心肝炎外周神经病皮疹利福平药效增强NNRTIs/PIs药效降低2023/5/2858当前第58页\共有81页\编于星期三\5点TB/HIV治疗疾病进展药物毒性耐药服药负荷,预约门诊,IRISTB/HIV治疗对依从性的影响©ITECH2023/5/2859当前第59页\共有81页\编于星期三\5点HIV/HCV治疗注意事项2023/5/2860当前第60页\共有81页\编于星期三\5点简单总结当前第61页\共有81页\编于星期三\5点NRTIs常见不良反应(1)轻度不良反应恶心,头痛

皮疹,疲倦手足烧灼感副作用最小严重不良反应严重贫血,白细胞减少症肌炎，乳酸酸中毒周围神经病,胰腺炎,脂肪萎缩,乳酸酸中毒罕见胰腺炎乳酸酸中毒d4TAZT3TC当前第62页\共有81页\编于星期三\5点NRTIs常见不良反应(2)轻度不良反应腹泻恶心呕吐胃肠胀气严重不良反应致残性外周神经病致死性胰腺炎,乳酸酸中毒超敏反应乳酸酸中毒骨质减少,肾功能不足乳酸酸中毒ddIABCTDF当前第63页\共有81页\编于星期三\5点NNRTIs常见不良反应严重皮疹

(SJ综合征)肝炎或肝衰竭轻度皮疹NVP致畸性、严重CNS毒性定向运动障碍、恶梦、睡眠障碍皮疹(比NVP少见)EFV严重不良反应轻度不良反应当前第64页\共有81页\编于星期三\5点PIs常见不良反应PIs主要引起代谢障碍包括脂肪和糖代谢障碍LPV/r需监测胰岛素及血脂轻度不良反应：恶心、腹泻严重不良反应：血脂升高/脂肪代谢障碍当前第65页\共有81页\编于星期三\5点抗逆转录病毒治疗药物的毒副作用与未经治疗的HIV的并发症相比较而言还是微不足道的！2023/5/2866当前第66页\共有81页\编于星期三\5点抗病毒药物不良反应处理策略当前第67页\共有81页\编于星期三\5点抗病毒药物常见监测指标常见监测指标血液系统其他神经系统皮肤胃肠道总淋巴细胞计数Hb,血小板ALT/AST、胆红素,脂肪酶淀粉酶变态反应精神状态,神经肌肉,感觉神经,性格/行为/情绪胆固醇,乳酸甘油三酯,血糖当前第68页\共有81页\编于星期三\5点病例分析1当前第69页\共有81页\编于星期三\5点病人，女，26岁，HIV+，CD4为360，HBV阳性，开始抗病毒治疗方案为d4T+3TC+NVP。治疗后病人开始好转，但是6周后，病人出现食欲下降，体重下降，疲倦。全身疲倦，恶心呕吐，肌肉酸痛，腹痛，黄疸和发热。检测发现ALT比正常值升高20倍。然后病人出现肝衰竭和昏迷。2023/5/2870当前第70页\共有81页\编于星期三\5点问题1你认为什么导致了病人出现上述症状?2023/5/2871当前第71页\共有81页\编于星期三\