医学专题-第18章抗精神失常药1

第十八章抗精神失常药

精神失常：多种原因引起的精神活动障碍。表现为认知、情感(qínggǎn)、意志、行为等异常精神病和神经病的区别(qūbié)？第一页，共六十五页。编辑课件2002年-第74届奥斯卡金像奖最佳影片

读博期间，纳什患精神病，认为有想象中的三个人：室友Charles、室友的小侄女、国防部神秘(shénmì)人物

1994-诺贝尔奖经济学奖爱与意志——飞向云端(yúnduān)的翅膀第二页，共六十五页。编辑课件精神失常1.精神分裂症→

抗精神病药物(yàowù)

2.躁狂症→

抗躁狂症药物

3.抑郁症→抗抑郁症药物

4.焦虑症→抗焦虑症药物第三页，共六十五页。编辑课件第一节抗精神病药第三节抗抑郁症药第二节抗躁狂(zàokuánɡ)药典型(diǎnxíng)试题

进展(jìnzhǎn)学习重点病例第四节抗焦虑症药1.多巴胺能N通路2.锥体外系反应3.DA-R及其亚型重难点停用第四页，共六十五页。编辑课件1.thepharmacologicalactionclinicalapplicationof

wintermine，clozapine，risperidone

lithiumcarbonate，imipramine.2.Theadversereaction

of

wintermineandlithiumcarbonate.考试(kǎoshì)大纲第五页，共六十五页。编辑课件（一）概念(gàiniàn)一、精神分裂症概述(ɡàishù)（二）流行病学(liúxínɡbìnɡxué)（三）临床表现（四）药物分类（六）发病机制（五）病因第一节抗精神病药第六页，共六十五页。编辑课件

又称精神病是精神活动(huódòng)与现实脱离为主要特征的最常见的一种精神病。一、概念(gàiniàn)二、流行病学(liúxínɡbìnɡxué)

终身患病率约1%，好发年龄：男15-25，女稍晚

根据临床表现分为两型：

Ⅰ型阳性症状为主（幻觉、妄想及思维障碍）

Ⅱ型阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）三、临床表现第七页，共六十五页。编辑课件（一）吩噻嗪类（二）硫杂蒽类：氯普噻吨

（四）其它(qítā)类：氯氮平/利培酮（三）丁酰苯类：氟哌啶醇

二甲胺类：氯丙嗪哌嗪(paiqín)类：奋乃静哌啶类：硫利达嗪四、按化学结构(jiégòu)分类第八页，共六十五页。编辑课件1.生物学因素：遗传/神经免疫2.个性特征/社会/环境(huánjìng)/心理五、病因(bìngyīn)

脑内神经递质的异常：1.中脑-边缘和中脑-皮质通路DA系统功能亢进2.脑内5-HT功能增强。

抗精神病药物如何发挥治疗(zhìliáo)作用？六、发病机制第九页，共六十五页。编辑课件→抗精神病阻断黑质－纹状体D2-R→锥体外系反应？阻断结节漏斗(lòudǒu)通路D2-R→催乳素↑？1.阻断中脑边缘(biānyuán)和中脑皮质通路DA受体氯氮平选择性阻断(zǔduàn)D4亚型-R利培酮对5HT2-R选择性高于D2亚型-R几无锥体外系反应和催乳素↑（一线药）2.阻断5-HT2受体【药物作用机制】氯丙嗪选择性低第十页，共六十五页。编辑课件难点1.脑内多巴胺能神经(shénjīng)通路1.黑质(hēizhì)-纹状体通路：调节锥体外系运动功能2.中脑-边缘通路：调节情绪反应；3.中脑-皮质通路：参与认知、思维、感觉、理解和推理能力的调节；4.结节-漏斗通路：调节垂体激素的分泌；第十一页，共六十五页。编辑课件脑内多巴胺能神经(shénjīng)通路黑质纹状体通路中脑皮质通路结节漏斗通路中脑边缘叶通路第十二页，共六十五页。编辑课件脊髓前角运动神经元抑制尾核AchAch能神经兴奋DA能神经黑质DA壳核相互调节，动态平衡，维持机体锥体外系正常运动(yùndòng)功能DA难点(nádiǎn)2：锥体外系反应

黑质(hēizhì)-纹状体病变：

DA↓、Ach↑→致肌张力↑和随意运动↓

PD→震颤麻痹（锥体外系反应）

尾核-壳核病变（锥体外系反应？？）第十三页，共六十五页。编辑课件难点(nádiǎn)3：DA-R及其亚型：黑质纹状体通路存在：D1/D2/D3/D5中脑边缘、中脑皮质通路：D2/D3/D4

结节(jiéjié)漏斗通路：D2

DA-RD1类-R在外周D1亚型-RD5亚型-RD2类-R在脑内D2亚型-RD3亚型-RD4亚型-R第十四页，共六十五页。编辑课件

吩噻嗪是由硫、氮联结两个苯环(běnhuán)的一种三环结构。据C2、C10位侧链不同，分为二甲胺类/哌嗪类/哌啶类。一、吩噻嗪类第十五页，共六十五页。编辑课件氯丙嗪（chlorpromazine）即冬眠(dōngmián)灵（wintermine）

第一个抗精神病药物，1952年在法国治疗(zhìliáo)兴奋性躁动者时，偶然发现抗精神病作用。

1952年以前(yǐqián)临床精神病：电休克或胰岛素→低血糖→休克等第十六页，共六十五页。编辑课件肾po慢而不规则，Tmax为3h；

im后t1/2约8-35h，肝90％与血浆蛋白结合，分布于全身，脂溶性高，易积蓄(jīxù)于脂肪组织，故停药后数w尿中仍可检测到其代谢产物。1.吸收(xīshōu)2.分布(fēnbù)3.代谢4.排泄不同个体po相同剂量的氯丙嗪后血药浓度相差10倍，故主张剂量个体化【体内过程】第十七页，共六十五页。编辑课件抗精神病作用（神经安定作用）（1）正常人：活动↓/情感淡漠安静→入睡(rùshuì)与安定比较？（2）精神病者：迅速控制兴奋躁动状态，继续用药6w－6m能消除幻觉、妄想症状，使患者理智恢复，生活自理。【药理作用】一、对中枢神经系统(xìtǒng)的作用第十八页，共六十五页。编辑课件1.治疗(zhìliáo)精神病【临床(línchuánɡ)应用】I型阳性(yángxìng)症状(急性精神分裂症)：效果好。II型阴性(慢性)：无效，甚至加重。临床急性期治疗：25-50mg氯丙嗪肌肉注射，待病人合作后改为口服第十九页，共六十五页。编辑课件2.镇吐作用(zuòyòng)：强大

此外，其抑制延脑和CTZ旁呃逆(ènì)的中枢调节部位，对顽固性呃逆(ènì)有效。【作用机制】1）小剂量：抑制(yìzhì)CTZ的D2-R2)大剂量：直接抑制呕吐中枢。【药理作用】第二十页，共六十五页。编辑课件2.呕吐(ǒutù)和顽固性呃逆

多种药物（强心苷、吗啡(mafēi)、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。问：为何(wèihé)对晕动症所致的呕吐无效?答：因前庭刺激→晕动病，应用H1-R阻断药。【临床应用】第二十一页，共六十五页。编辑课件3.对体温调节的影响:

特点:（与解热镇痛抗炎药区别）1）抑下丘脑体调中调节能力，体温调节失灵2）使体温随环境温度变化而升降(shēngjiàng)3）既可降低发热体温，也略降正常体温【药理作用】第二十二页，共六十五页。编辑课件3.低温麻醉(mázuì)与人工冬眠使用目的：使患者深睡，体温/基础代谢/组织氧耗量均↓，致“人工冬眠”状态(zhuàngtài)，提高患者对缺氧的耐受力，并↓机体对伤害刺激的反应，使患者顺利度过危险期。

冬眠合剂=氯丙嗪+哌替啶+异丙嗪多用于严重创伤/感染性休克/高热(gāorè)惊厥/甲状腺危象等危重病人的抢救。【临床应用】

其配合冰浴等物理降温，可使体温降至30℃，故用于低温麻醉。第二十三页，共六十五页。编辑课件1.阻断-R：使血管扩张(kuòzhāng)/鼻塞或BP↓/体位性低BP2.阻断M-R：口干/便秘/排尿困难/视力(shìlì)模糊等二、对植物(zhíwù)神经系统的作用【药理作用】第二十四页，共六十五页。编辑课件1.抑制催乳素释放(shìfàng)抑制因子：催乳素↑→乳房肿大；2.抑制(yìzhì)促性腺激素：?3.抑制垂体生长激素：?可治疗？4.抑制ACTH：三、对内分泌系统(xìtǒng)的影响

激动结节-漏斗系统D2-R促进下丘脑分泌激素，氯丙嗪阻断D2-R可致一高三低。【药理作用】第二十五页，共六十五页。编辑课件1.常见不良反应1）中枢抑制症状→注：“疯子”变“呆子(dāizi)”2）M-R阻断症状3）α-R阻断症状4）刺激性强：深部im，iv→血栓性静脉炎

（稀释后缓慢注射）【不良反应】第二十六页，共六十五页。编辑课件2.锥体外系症状(zhèngzhuàng)1）急性肌张力障碍：用药后第1-5d,青少年累及舌/面/颈部等肌肉痉挛(jìnɡluán)→张口/伸舌/斜颈2）静坐不能：1-2w→坐立不安，反复徘徊。3）帕金森综合征：1-2月，老年人。症状：静震/肌僵/运迟/共失原因：阻断黑质-纹状体通路D2受体→DA↓，Ach↑治疗(zhìliáo)：停药或安坦第二十七页，共六十五页。编辑课件4）迟发性运动障碍：＞2年者，老年人口-舌不自主刻板运动(yùndòng)（咂嘴弄舌），四肢舞蹈样动作，停药后难以消失。原因：DA-R长期被阻断，受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增多(zēnɡduō)→Ach↓，DA↑处理：抗多巴胺药（氯氮平）2.锥体外系症状(zhèngzhuàng)第二十八页，共六十五页。编辑课件3.内分泌系统(xìtǒng)（长期用药）乳房增大/泌乳/闭经(bìjīnɡ)ED抑制儿童生长4.心血管系统(xìtǒng)体位性低BP/心电图异常/心律失常第二十九页，共六十五页。编辑课件5.急性(jíxìng)中毒：

一次吞服(tūnfú)超大剂量（1～2g）→神经安定剂恶性综合征，表现高热/昏睡/休克/心动过速/心电图异常等

禁用Adr，可用NA和阿拉明。第三十页，共六十五页。编辑课件6.其他(qítā)不良反应癫痫与惊厥：过敏反应：皮疹、接触性皮炎。血液系统过敏反应：急性粒细胞缺乏(quēfá)、

plt减少、再障肝损害：谷丙转氨酶↑，黄疸，停药后可恢复第三十一页，共六十五页。编辑课件禁忌症1.癫痫者2.青光眼者3.昏迷者4.严重(yánzhòng)肝损害者5.伴有冠心病者慎用6.乳腺增生及乳腺癌者第三十二页，共六十五页。编辑课件阻断(zǔduàn)D2-R氯丙嗪阻α-R阻H1-R阻M-R精神神经/心血管/血液(xuèyè)/过敏/肝内分泌：一高三低抗精神病中脑-边缘(biānyuán)中脑-皮质结节-漏斗延髓CTZ镇吐/呃逆锥体外系反应黑-纹状体抑制下丘脑体温调节中枢低温麻醉/人工冬眠第三十三页，共六十五页。编辑课件经典抗精神病药作用(zuòyòng)比较药物应用锥外镇静降压1.吩噻嗪类氯丙嗪I型++++++++奋乃静各型++++++氟奋乃静各型++++++三氟拉嗪各型+++++硫利达嗪退出市场+++++++2.硫杂恩类氯普噻吨伴焦虑抑郁者++++++3.丁酰苯类氟哌啶醇各型++++++氟哌利多维6h→与芬太尼→神经阻滞镇痛术4.其他类五氟利多

1w/po次→慢维治+++++舒必利“药物电休克”+++第三十四页，共六十五页。编辑课件

氯氮平老药新用雄风可期--2006

诺华公司于1961年研制成功，链体外系反应极少，治疗急慢性精神分裂症。71年在欧洲当年(dàngnián)销量即超过2亿美元。但在随后发现使用者每1000人有10人患粒细胞减少症。故76年该药撤出市场。

在此后的几年里发现：其对顽固性精神分裂症有效。故80s初，美国FDA对其“开禁”，但必须对服药者每周一次白细胞计数检查。因其疗效显著和价格便宜，直至今日，氯氮平仍为世界各地一线药物之一。四、其他(qítā)抗精神病药第三十五页，共六十五页。编辑课件氯氮平（Clozapine）广谱(ɡuǎnɡpǔ)，属苯二氮卓类抗精神病药；疗效与氯丙嗪相似，作用(zuòyòng)迅速，多在一周内见效；对其他药无效的有效(yǒuxiào)急慢性（阳性阴性）均有效长期应用氯丙嗪引起的迟发性运动障碍；特点1.对黑-纹系统的D2-R几无亲和力，故??2.也抗M/α/H1-R3.价廉(100片12元)缺点粒细胞减少症，故非首选药机制1.5-HT2A-DA受体阻断药2.特异阻断中边、中皮通路D4亚型R临床应用药理作用第三十六页，共六十五页。编辑课件

氯氮平之后获得FDA批准(pīzhǔn)的5-HT2-DA受体阻断药。94年在美国上市，97年进口我国，2001年利培酮使用率上升为第1位。利培酮（risperidone）原因：（1）po起效快Tmax1h，用药剂量(jìliàng)小，Qd或Bid（2）低剂量阻断5HT2-R，高剂量阻断D2-R；对阳性、阴性症状均有效；且改善认知功能及抑郁；（3）锥体外系反应/抗胆碱/镇静作用均小。第三十七页，共六十五页。编辑课件齐拉西酮

(ziprasidone)(卓乐定)2007年在中国上市。机制：与利培酮一样适应证：阴性和阳性(yángxìng)症状、燥狂抑郁症。不良反应：1）锥体外系反应和催乳素水平升高少见；2）体重影响极小，降低糖尿病风险。第三十八页，共六十五页。编辑课件药物应用锥外镇静降压1.吩噻嗪类氯丙嗪I型（200-600mg）++++++++奋乃静各型++++++氟奋乃静各型++++++三氟拉嗪各型+++++硫利达嗪退出市场+++++++2.硫杂恩类氯普噻吨伴焦虑抑郁者++++++3.丁酰苯类氟哌啶醇各型++++++氟哌利多维6h→与芬太尼→神经阻滞镇痛术4.其他类五氟利多

1w/po次→慢维治+++++舒必利“药物电休克”+++氯氮平各型顽固0+++++利培酮各型（2-6mg）++++抗精神病药作用(zuòyòng)比较第三十九页，共六十五页。编辑课件第四十页，共六十五页。编辑课件

第二节抗躁狂(zàokuánɡ)药（antimaniadrug）氯丙嗪卡马西平

最常用(chánɡyònɡ)的：碳酸锂（lithiumcarbonate）第四十一页，共六十五页。编辑课件躁狂(zàokuánɡ)抑郁症5-HT缺乏是共同的发病(fābìng)基础,在此基础上：NA功能亢进→躁狂→情绪高涨/言语↑/活动↑NA功能不足→抑郁→情绪低落/言语↓/运动↓→自责自罪/自杀。第四十二页，共六十五页。编辑课件抑中枢(zhōngshū)NA和DA释放，促NA和DA再摄取→抗？促进5-HT释放→抗？（抗躁狂抑郁）抑腺苷酸环化酶和磷脂酶C介导的NA效应→抗？【可能(kěnéng)作用机制】【临床(línchuánɡ)应用】1.躁狂症：对急性和轻度躁狂有效率80%。2.躁狂抑郁症：既抗躁，也抗抑，故称情绪稳定药碳酸锂（lithiumcarbonate）问：碳酸锂抗躁狂效果好还是抗抑郁效果好？第四十三页，共六十五页。编辑课件碳酸锂第四十四页，共六十五页。编辑课件【体内(tǐnèi)过程】po吸收快，Tmax≈3h。不与血浆蛋白结合，t1/2≈18-36h虽吸收快，但通过BBB进入神经细胞慢，故显效慢。锂在近曲小管与Na+竞争(jìngzhēng)重吸收，故增加钠摄入可促锂排出。问：若锂盐中毒，应该？答：ivNS加速锂盐排泄；

第四十五页，共六十五页。编辑课件【不良反应】

1.＞1.6mmol/L→轻度中毒(zhòngdú)→胃肠反应2.＞2.0mmol/L→重度中毒→反射亢进/震颤/惊厥/昏迷/死亡注：因最适浓度：0.8-1.5mmol/L（安全范围(fànwéi)小）→每日行血锂浓度监测第四十六页，共六十五页。编辑课件

以持续的情绪低落、兴趣缺失、精力不足、负罪感或自我价值评价降低等为主要临床特征的综合征，而且长期抑郁症可能会自杀。据WHO统计，目前(mùqián)全球抑郁症的发病率约为3.11%，而在发达国家已上升到9%，抑郁症已成为世界第四大疾病，并预计到2020年可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。抑郁症第四十七页，共六十五页。编辑课件据作用环节不同分为(fēnwéi)：1.三环类抗抑郁药（非选择性抑制NA、5-HT再摄取药）

1）丙米嗪（米帕明）

2）阿米替林

3）氯米帕明4）多塞平（多虑平）

2.选择性NA再摄取抑制药：去甲丙咪嗪、马普替林

3.选择性5-HT再摄取抑制药：氟西汀

4.其他抗抑郁药第三节抗抑郁药（antidepressantdrugs）

抗抑郁药是指能增强(zēngqiáng)5-HT和/或NA能神经功能，使情绪提高的药物。回忆(huíyì)躁狂抑郁症发病机制？第四十八页，共六十五页。编辑课件第四十九页，共六十五页。编辑课件一、三环类抗抑郁症药丙咪嗪(imipramine，米帕明)1.对CNS作用：正常人服药后阻断H1-R→镇静、嗜睡，但抑郁症者连用2-3W→情绪高涨2.对自主神经系统：阻M-R？3.对心血管系统的作用：阻α1-R→Bp↓

但为什么会心率加快(jiākuài)？答：和阻断NA在心肌再摄取减少有关【药理作用】第五十页，共六十五页。编辑课件1.各型抑郁症：对内源性/更年期抑郁症效果好对反应(fǎnyìng)性抑郁症次之精神病的抑郁效果差2.小儿遗尿症：Qd，hs(睡前)→疗程小于三个月.3.伴有焦虑的抑郁症和恐怖症：？？？【临床(línchuánɡ)应用】第五十一页，共六十五页。编辑课件【不良反应】1.阻断M-R作用：2.阻断α1-R

：心？血压(xuèyā)？3.CNS反应：大剂量失眠/共济失调4.过敏反应：皮疹、Wbc减少。5.肝功能异常第五十二页，共六十五页。编辑课件多赛平（doxepin，多虑平）1.抗抑郁作用比丙咪嗪弱，抗焦虑作用较其强2.降压和镇静作用较丙强，心率快较其小3.对伴有焦虑的抑郁症疗效好4.数天后症状(zhèngzhuàng)缓解，2-3周后显效第五十三页，共六十五页。编辑课件二、选择性NA再摄取(shèqǔ)抑制药

地昔帕明（desipramine,去甲(qùjiǎ)丙米嗪）

用于以脑内NA缺乏为主的抑郁症，尤其(yóuqí)适用于尿检MH-PG(3甲基-4羟基苯乙二醇，为NA代谢物)显著减少者。特点：奏效快，轻度镇静作用，但抗胆碱作用、降压作用均比三环类弱。马普替林（maprotiline）第五十四页，共六十五页。编辑课件1957年，瑞士科学家康雷诺合成了丙咪嗪；随后，又发现了去甲丙咪嗪、马普替林。但这些药物虽疗效确切，但仍有25%患者无效，且副作用多。

20世纪60年代，美国礼来药厂发现一种选择性5羟色胺的再摄取抑制的物质——“百忧解”（氟西汀），FDA于1987年批准其上市，95年“百忧解”进入中国市场。

之所以如此受到广大(guǎngdà)患者及医生的青睐，不仅疗效高，更重要的是，其很少引起镇静作用，对心血管和自主神经系统影响很小。抑郁症治疗药物(yàowù)进展2007第五十五页，共六十五页。编辑课件机制：强效选择性5－HT再摄取抑制剂。临床：1.抑郁症

2.神经性贪食症（减肥）不反：恶心呕吐/头痛头晕/失眠厌食/震颤惊厥/性欲(xìngyù)降低等三、选择性5-HT再摄取(shèqǔ)抑制药氟西汀(Fluoxetine)又名百忧解第五十六页，共六十五页。编辑课件

“百忧解”进入中国市场的同年(tóngnián)4月，常州华生制药厂开发了氟西汀片剂和胶囊，被我国卫生部批准为二类新药上市，商品名为“优克”，其市场价格为每片（20mg）4～5元人民币，大约仅相当于同类进口药“百忧解”价格的1/3（13～14元）。第五十七页，共六十五页。编辑课件

自2000年，氟西汀的医院用药金额位列首位，但2007年被其竞争产品帕罗西汀超过。氟西汀在2001年8月专利到期，但是后来上市的舍曲林、帕罗西汀等进口药的售价十分昂贵，所以这些(zhèxiē)后来者的销量不如氟西汀。

氟西汀/帕罗西汀/舍曲林/西酞普兰/氟伏沙明5种药被称为(chēnɡwéi)抗抑郁的“五朵金花”

第五十八页，共六十五页。编辑课件帕罗西汀(paroxetine)强效选择性5－HT再摄取抑制剂。

阻断5-HT摄取比舍(bǐshě)曲林强7倍，是氟西汀的23倍，该药与其他神经递质受体亲和力极小，故镇静作用、抗胆碱能副作用比TCAs轻。舍曲林(sertraline)

不良反应—男性(nánxìng)射精延迟第五十九页，共六十五页。编辑课件四、其他(qítā)抗抑郁症药曲唑酮(Trazodone)：机制可能与抑制5-HT摄取有关