第八章细胞通讯与信号转导(研)

细胞通讯:生物体内细胞间的联络、识别以及相互作用的过程。信号转导:外源信息传入细胞内并引起细胞应答反应的过程。1当前第1页\共有126页\编于星期三\10点

第一节细胞通讯的分子基础一、细胞通讯的基本方式

1.细胞间隙连接通讯2当前第2页\共有126页\编于星期三\10点⒉细胞表面分子接触通讯3当前第3页\共有126页\编于星期三\10点⒊化学信号通讯特定的细胞释放信息物质(化学信号分子)信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应4当前第4页\共有126页\编于星期三\10点二、信息物质是指携带生物信息，调节细胞生命活动的化学物质(一)细胞间信息物质

由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质5当前第5页\共有126页\编于星期三\10点①类固醇衍生物：肾上腺皮质激素、性激素、维生素D等②氨基酸衍生物：甲状腺激素，儿茶酚胺类激素③多肽及蛋白质：生长因子、细胞因子、胰岛素、下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素④脂类衍生物：前列腺素⑤气体分子：NO、CO、H2S分类:1.按其化学本质的不同分为五类：6当前第6页\共有126页\编于星期三\10点2.根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，分为：神经递质内分泌激素局部化学介质气体信号细胞黏附分子7当前第7页\共有126页\编于星期三\10点①神经递质：由神经元突触前膜释放的信息物质，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等。

8当前第8页\共有126页\编于星期三\10点激素(hormone)是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。②内分泌激素：9当前第9页\共有126页\编于星期三\10点①内分泌：激素分泌后作用较远的靶细胞，其传递介质为血液。②旁分泌：激素分泌释放后作用于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液。③自分泌：激素分泌释放后仍作用于自身细胞，其传递介质为胞液。激素的作用方式：10当前第10页\共有126页\编于星期三\10点11当前第11页\共有126页\编于星期三\10点12当前第12页\共有126页\编于星期三\10点13当前第13页\共有126页\编于星期三\10点局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能。如:组胺、花生四烯酸、生长因子③局部化学介质：14当前第14页\共有126页\编于星期三\10点④气体信号：

NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO血红素单加氧酶氧化血红素产生CO胱硫醚-γ-裂合酶催化半胱氨酸分解产生

H2S15当前第15页\共有126页\编于星期三\10点⑤细胞黏附分子

整合素家族免疫球蛋白超家族选择素家族钙黏着素家族黏蛋白样家族16当前第16页\共有126页\编于星期三\10点(二)细胞内信息物质

在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。包括:第二信使、信号转导蛋白、酶

17当前第17页\共有126页\编于星期三\10点1．第二信使：在细胞内传递信息的小分子化学物质第二信使主要包括：环核苷酸类：cAMP和cGMP脂类衍生物：甘油二酯（DAG）、神经酰胺(Cer)、花生四烯酸（AA）③无机物：Ca2+、NO④糖类衍生物：

1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）

18当前第18页\共有126页\编于星期三\10点19当前第19页\共有126页\编于星期三\10点特点：①不位于能量代谢途径的中心②在细胞中的浓度或分布可以迅速改变③常作为变构剂作用于靶分子，特别是作用于一些重要的蛋白激酶，如蛋白激酶A。20当前第20页\共有126页\编于星期三\10点细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质

(1)G蛋白能与GTP/GDP结合的蛋白质称为鸟甘酸结合蛋白.简称G蛋白

异源三聚体G蛋白:由α、β、γ三个亚基组成。

小分子单体G蛋白:分子量21kD，小G蛋白，Ras2．信号转导蛋白：21当前第21页\共有126页\编于星期三\10点（2）接头蛋白（衔接蛋白）：是在信号转导途径中起连接作用的蛋白质。它介导上游信号转导蛋白与下游信号转导蛋白的结合，但自身无酶活性。22当前第22页\共有126页\编于星期三\10点23当前第23页\共有126页\编于星期三\10点信号转导蛋白衔接的分子基础——结构域①SH2结构域：由约100个氨基酸组成，可识别并结合蛋白分子中磷酸化的酪氨酸及其相邻的SH2结合位点

如：Grb2通过SH2与RTK的磷酸化酪氨酸残基结合

24当前第24页\共有126页\编于星期三\10点②SH3结构域：由55～70个氨基酸残基组成，可以识别并结合另一种信号转导蛋白中的富含脯氨酸域。如：衔接蛋白Grb2通过SH3与衔接蛋白Sos结合25当前第25页\共有126页\编于星期三\10点26当前第26页\共有126页\编于星期三\10点③PH结构域：由100～120个氨基酸残基组成，可以与PIP2、蛋白激酶C或三聚体G蛋白的Gβγ等结合，常与SH2、SH3同时存在。27当前第27页\共有126页\编于星期三\10点④PTB结构域：由约160个氨基酸残基组成，介导信号转导蛋白与含磷酸化酪氨酸残基的基序结合。28当前第28页\共有126页\编于星期三\10点3.蛋白激酶与蛋白磷酸酶信号转导途径中最重要的调控方式是蛋白质的磷酸化与去磷酸化蛋白激酶:催化底物蛋白氨基酸残基的磷酸化由ATP提供磷酸基团。蛋白磷酸酶：催化磷酸蛋白去磷酸化两种激酶共同作用，使信号转导蛋白在两种构象之间转换，实现信号转导29当前第29页\共有126页\编于星期三\10点30当前第30页\共有126页\编于星期三\10点31当前第31页\共有126页\编于星期三\10点细胞间信息物质影响细胞功能的途径32当前第32页\共有126页\编于星期三\10点第二节受体概念：受体(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别并结合信号分子，进而引起靶细胞生物学效应的物质。化学本质：蛋白质，少数为糖脂。能与受体特异性结合的信号分子称为配体33当前第33页\共有126页\编于星期三\10点功能：

1.特异识别并结合细胞外信号分子（配体）2.将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，传递给其他分子引起细胞应答。34当前第34页\共有126页\编于星期三\10点一、受体的分类、结构与功能（一）膜受体位于细胞膜上，一般是糖蛋白、脂蛋白配体：多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子。当配体与受体结合后，引起膜受体结构改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化。35当前第35页\共有126页\编于星期三\10点根据受体的分子结构可将膜受体分为：

即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的快速传递中起作用。配体：神经递质1.环状受体：36当前第36页\共有126页\编于星期三\10点烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构37当前第37页\共有126页\编于星期三\10点38当前第38页\共有126页\编于星期三\10点结构：由一条多肽链组成，N-端位于细胞外区，而C-端位于细胞内区，分为细胞外区、跨膜区、细胞内区。跨膜区由7个螺旋结构组成，胞内第三环与G蛋白偶联。配体：激素2.G蛋白偶联受体（蛇型受体，GPCRs）：39当前第39页\共有126页\编于星期三\10点40当前第40页\共有126页\编于星期三\10点G蛋白偶联受体的分子结构41当前第41页\共有126页\编于星期三\10点G蛋白(鸟苷酸结合蛋白)概念：结构：无活性：GDP-αβγ形式有活性：GTP-αG蛋白循环：种类：功能:作用于下游酶分子，影响其活性。42当前第42页\共有126页\编于星期三\10点G蛋白异三聚体的分子结构43当前第43页\共有126页\编于星期三\10点两种G蛋白的活性型和非活性型的互变44当前第44页\共有126页\编于星期三\10点信息传递过程中的Ｇ蛋白45当前第45页\共有126页\编于星期三\10点3.单个跨膜螺旋受体：结构：单体或寡聚体。胞外区与配体结合跨膜区-螺旋胞内区近膜区和酪氨酸蛋白激酶区46当前第46页\共有126页\编于星期三\10点含TPK结构域的受体47当前第47页\共有126页\编于星期三\10点配体：生长因子功能：与细胞生长及有丝分裂的调控有关48当前第48页\共有126页\编于星期三\10点非酪氨酸蛋白激酶受体型（非催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）与配体结合后，可与胞质中酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。

受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰岛素样生长因子受体(IGF-R)，表皮生长因子受体(EGF-R)。分类：49当前第49页\共有126页\编于星期三\10点4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体：胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH：激酶样结构域GC：鸟苷酸环化酶结构域50当前第50页\共有126页\编于星期三\10点位于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质。配体：类固醇激素维生素D3甲状腺激素功能：与DNA结合，调节基因转录（二）胞内受体51当前第51页\共有126页\编于星期三\10点雌激素受体的分子结构52当前第52页\共有126页\编于星期三\10点结构：为单体蛋白，含400-1000个氨基酸残基，分为四个功能区域：53当前第53页\共有126页\编于星期三\10点1.高度可变区：位于受体N-端，具有转录激活作用。2.DNA结合区：含66-68个氨基酸，富含Cys，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌指结构，为DNA结合所必需。54当前第54页\共有126页\编于星期三\10点3.绞链区：为DNA结合区与配体结合区之间的一段序列，可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号。4.配体结合区：位于C-端，其结构与功能最复杂，包括：与配体结合；使受体二聚化和激活转录。55当前第55页\共有126页\编于星期三\10点二、受体作用的特点

1．高度的亲和力：2．高度的特异性：3．可逆性：4．可饱和性：5.特定的作用方式：56当前第56页\共有126页\编于星期三\10点第三节信息的转导途径57当前第57页\共有126页\编于星期三\10点一、膜受体介导的信息转导（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导基本过程：配体与受体结合活化G蛋白活化或抑制效应分子改变第二信使的含量和分布激活蛋白激酶激活效应蛋白改变细胞代谢过程和调节基因表达58当前第58页\共有126页\编于星期三\10点①信号转导途径的组成：胞外信息分子：儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。

膜受体G蛋白腺苷酸环化酶(AC)第二信使——cAMP蛋白激酶A(PKA)1.cAMP-蛋白激酶A途径59当前第59页\共有126页\编于星期三\10点PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+60当前第60页\共有126页\编于星期三\10点cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)cAMP的产生与分解61当前第61页\共有126页\编于星期三\10点RRcAMP蛋白激酶A的激活机制ＣＣ62当前第62页\共有126页\编于星期三\10点cAMP与蛋白激酶A介导的信号转导63当前第63页\共有126页\编于星期三\10点GsACATPcAMPCCRRCC底物蛋白磷酸化,调节物质代谢RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi转录活化域DNA结合域细胞膜核膜②

cAMP-蛋白激酶A的信息转导过程：64当前第64页\共有126页\编于星期三\10点ＣＣＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPi结构基因ＣＲＥDNA蛋白质PKA对基因表达的调节作用65当前第65页\共有126页\编于星期三\10点磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

Pi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PiPKA对代谢的调节作用肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA66当前第66页\共有126页\编于星期三\10点cAMP-蛋白激酶A信息转导途径及其调节作用67当前第67页\共有126页\编于星期三\10点

2.Ca2+依赖性信息转导途径①

信息转导途径的组成：胞外信息分子

激素：儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素、生长激素等。

生长因子：血小板衍生生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、集落刺激因子（CSF）、胰岛素样生长因子（IGF）等。

神经递质：乙酰胆碱、5-羟色胺等。68当前第68页\共有126页\编于星期三\10点G蛋白（Gp）磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇

(IP3)IP3受体Ca2+钙调蛋白(CaM）CaM依赖性蛋白激酶(CaMPK)蛋白激酶C(PKC)69当前第69页\共有126页\编于星期三\10点PLC催化DAG和IP3的生成70当前第70页\共有126页\编于星期三\10点

DAG和IP3：DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。IP3：与内质网和肌浆网上的IP3受体结合，促使细胞内Ca2+释放。71当前第71页\共有126页\编于星期三\10点72当前第72页\共有126页\编于星期三\10点钙调蛋白的分子结构73当前第73页\共有126页\编于星期三\10点

a、IP3/DAG-PKC途径配体+受体

GPPLC磷脂酰肌醇4,5-二磷酸

DAG+IP3

磷脂酰丝氨酸

Ca2+肌浆网内质网

PKC调节细胞生理活动调节基因表达②Ca2+依赖性信息转导过程：74当前第74页\共有126页\编于星期三\10点Ca2+与蛋白激酶C介导的信号转导75当前第75页\共有126页\编于星期三\10点

PKC对细胞代谢的调节参与代谢调节参与Ca2+稳态调节参与膜受体活性的调节76当前第76页\共有126页\编于星期三\10点

调节细胞内cAMP浓度

调节肌肉收缩与松弛

调节血管平滑肌松弛Ca2++CaMCa2+-CaM调节神经系统功能

调节细胞形态活动

钙调蛋白依赖性蛋白激酶

CREB磷酸化调节基因表达b.Ca2+-CaM途径77当前第77页\共有126页\编于星期三\10点

Ca2+依赖性信息转导过程：酶蛋白磷酸化→物质代谢改变离子通道蛋白磷酸化→膜通透性改变信息转导蛋白磷酸化→信息传递改变转录因子磷酸化→基因表达改变H+RGpPLC↑PIP2DAG↑IP3↑PKC↑内质网IP3受体胞液[Ca2+]↑CaM↑CaMPK↑靶酶/蛋白质磷酸化生理效应78当前第78页\共有126页\编于星期三\10点此信号传递途径与cAMP-蛋白激酶A途径类似，即通过激活鸟苷酸环化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通过激活蛋白激酶G（PKG）而传递信息。心房肽（心房利钠因子）与膜受体结合NO可结合可溶性受体

（二）cGMP-蛋白激酶G途径79当前第79页\共有126页\编于星期三\10点cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5´-GMP80当前第80页\共有126页\编于星期三\10点使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。PKG的功能NOGCPKG

蛋白质磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜生理效应81当前第81页\共有126页\编于星期三\10点

NO-cGMP途径82当前第82页\共有126页\编于星期三\10点（三）受体-酪氨酸蛋白激酶途径

已知胰岛素和大部分的生长因子经此途径传递信号。⑴组成：催化性受体、Grb2、Sos、Ras蛋白、Raf、MAPK系统（MAPKKK、MAPKK、MAPK）1．受体TPK-Ras-MAPK途径：83当前第83页\共有126页\编于星期三\10点当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。催化性受体的自身磷酸化84当前第84页\共有126页\编于星期三\10点

Grb2SH2SH3

Sos：富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。

85当前第85页\共有126页\编于星期三\10点Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的α亚基。86当前第86页\共有126页\编于星期三\10点MAPK系统：是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，包括：MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)MAP激酶激酶(MAPKK)MAP激酶(MAPK)87当前第87页\共有126页\编于星期三\10点表皮生长因子受体介导的Ras-MAPK信号转导途径88当前第88页\共有126页\编于星期三\10点89当前第89页\共有126页\编于星期三\10点90当前第90页\共有126页\编于星期三\10点

EGFR介导的信号转导过程91当前第91页\共有126页\编于星期三\10点细胞外信号EGF、PDGF等具PTK活性的受体GRB2PSOSPRas-GTPPRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPKPPP细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化（2）受体型TPK-Ras-MAPK信息转导途径92当前第92页\共有126页\编于星期三\10点

⑴信息转导途径的组成：胞外信息分子：生长因子（红细胞生成素）细胞因子（白介素、干扰素）非催化性受体蛋白酪氨酸激酶JAK(januskinases)信号转导子和转录激动子(STAT)2．JAK-STAT途径：93当前第93页\共有126页\编于星期三\10点

⑵信息转导过程：细胞因子或生长因子+R→受体二聚化→JAK→STAT→基因转录活性改变→细胞生理功能改变94当前第94页\共有126页\编于星期三\10点干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制95当前第95页\共有126页\编于星期三\10点干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制96当前第96页\共有126页\编于星期三\10点促红细胞生成素的信息转导过程97当前第97页\共有126页\编于星期三\10点该途径主要与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关。NFB通常与胞液中的抑制性蛋白（如IB）结合而形成无活性的复合物；当这些抑制性的蛋白被磷酸化修饰后，其构象发生改变，与NFB分离，从而使NFB活化；活化的NFB进入细胞核，调节特定基因的转录表达。

（四）核因子-B途径：98当前第98页\共有126页\编于星期三\10点NF-

κB的激活过程示意图99当前第99页\共有126页\编于星期三\10点NF-κB信号转导通路100当前第100页\共有126页\编于星期三\10点转化生长因子β（TGFβ）受体：属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。细胞内有数种Smad存在，参与TGFβ家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。

（五）TGF-Smad信号转导途径101当前第101页\共有126页\编于星期三\10点TGF-β受体介导的信号转导通路102当前第102页\共有126页\编于星期三\10点二、胞内受体介导的信息转导

1．信息转导途径的组成：⑴第一信使：①类固醇激素：糖皮质激素、盐皮质激素雌激素、孕激素、雄激素②维生素：1,25-(OH)2D3、视黄酸③甲状腺激素：三碘甲腺原氨酸（T3）四碘甲腺原氨酸（T4）。103当前第103页\共有126页\编于星期三\10点⑵胞内受体：存在于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质。在与相应的配体结合以后，受体被活化而发生核转位，作为转录因子调控特异基因的表达。104当前第104页\共有126页\编于星期三\10点2．胞内受体的信息转导过程：105当前第105页\共有126页\编于星期三\10点三、细胞信号转导的基本规律

⒈细胞信号的发生和终止

细胞信号有生有灭，而且常要求速生速灭。生而不灭或速生缓灭，可能造成信号积累，导致应答过度。因此，信号发生和细胞应答都非常重要，而应答终止同样重要106当前第106页\共有126页\编于星期三\10点⒉信号转导过程的级联放大效应107当前第107页\共有126页\编于星期三\10点⒊信号转导途径的通用性

尽管配体和受体的种类非常之多，但信号转导途径却相对不多，在信号转导途径中起主要作用的只是有限的一些高度保守的蛋白质。

不同的配体-受体复合物可能触发同一信号转导途径，这一现象称为信号转导途径的通用性信号转导途径的通用性反应出生物进化过程的保守性和经济性，使得细胞内有限的信号转导分子可以应答各种环境信号108当前第108页\共有126页\编于星期三\10点⒋信号转导途径的特异性

信号转导途径的特异性有两方面的含义：一方面，细胞可以针对不同的环境信号产生不同的应答；另一方面，特定环境信号只在特定组织细胞触发信号转导，产生特异应答。特异性是信号转导系统最重要的特征。决定特异性的主要因素是环境信号的水平，受体的含量和分布，信号转导分子的种类、含量和分布等109当前第109页\共有126页\编于星期三\10点⒌信息传递途径的交互联系细胞内各种信号转导途径构成精密协调的细胞通讯网络。体现在：①一种信号转导分子同时在几条信号转导途径中起作用，使转导途径之间产生整合效应；②某些受体可以触发多条信号转导途径，产生不同的细胞应答；③一些不同化学信号触发的信号转导途径最终作用于同一个靶分子或靶基因110当前第110页\共有126页\编于星期三\10点第四节信息转导与疾病111当前第111页\共有126页\编于星期三\10点对发病机制的深入认识为新的诊断和治疗技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展中的意义112当前第112页\共有126页\编于星期三\10点信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常都可以导致疾病的发生。113当前第113页\共有126页\编于星期三\10点

与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。114