辅助生殖技术中的黄体支持

血清中的孕酮水平

排卵前1ng/ml

黄体期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml1当前第1页\共有62页\编于星期三\15点小黄体细胞（卵泡膜黄体细胞）

孕酮雄烯二酮睾酮大黄体细胞（颗粒黄体细胞）

孕酮雌激素2当前第2页\共有62页\编于星期三\15点

自然周期黄体功能不足的原因卵泡发育不良黄体功能缺陷其它各种临床问题高泌乳素血征高雄激素状态消瘦精神压力过度运动发生率约8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980

3当前第3页\共有62页\编于星期三\15点ART周期的黄体功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短ART促排卵周期GnRH-a的降调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少几乎所有经促排、取卵的女性都存在黄体功能不足4当前第4页\共有62页\编于星期三\15点正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个动态平衡

黄体生成因子

人绒毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮小剂量雌激素

溶黄体因子前列腺素催产素大剂量雌激素5当前第5页\共有62页\编于星期三\15点Scottetal.1991黄体-胎盘的“接力”226当前第6页\共有62页\编于星期三\15点在刺激周期黄体期的孕酮水平

Macklonetal,20067当前第7页\共有62页\编于星期三\15点Cochrane:2011,ART&黄体支持8当前第8页\共有62页\编于星期三\15点Cochrane:2011,ART&黄体支持9当前第9页\共有62页\编于星期三\15点黄体支持孕酮给药方式肌注黄体酮阴道黄体酮口服黄体酮黄体酮的剂型10当前第10页\共有62页\编于星期三\15点针剂黄体酮注射的利弊经典、效果确切20~50mg/天，生理性血浆水平疼痛偶有局部感染脓肿发生偶有局部皮肤过敏需要护士或丈夫帮助注射5例报道：IVF后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞型肺炎11当前第11页\共有62页\编于星期三\15点阴道应用黄体酮无肝首过效应减少副反应子宫内膜中转化，高效12当前第12页\共有62页\编于星期三\15点阴道用黄体酮对子宫的渗透使用后4小时Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小时

阴道或肛门用黄体酮栓剂25mg，每天2次。阴道胶冻（8%)90mg，每天1次。微粒化孕酮制剂100mg，每天3次。13当前第13页\共有62页\编于星期三\15点肌注vs阴道黄体酮持续妊娠率的比较Zarutskieetal.FertilSteril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00) Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17) DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.14当前第14页\共有62页\编于星期三\15点阴道vs肌注黄体酮血清水平的比较Mitwallyetal.FertilSteril.2010.微粒化P，200-300mg/d黄体酮油剂，100mg/d15当前第15页\共有62页\编于星期三\15点肌注和口服黄体酮的药代动力学肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰，可维持24小时肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血浆浓度7ng/mL28ng/mL50ng/mL口服微粒化黄体酮后2-3小时血浆浓度最高微粒化黄体酮100mg200mg300mg最高血浓度17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期18.3±3.3小时16.8±2.3小时16.2±2.7小时16当前第16页\共有62页\编于星期三\15点对垂体不产生抑制，口服方便依从性好每次10mg，每天2-3次，可于排卵后服用，直至孕3个月左右。可以和雌激素和/或HCG联用；但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相对的子宫内膜发育延迟。

(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007)

地屈孕酮（达芙通）17当前第17页\共有62页\编于星期三\15点口服地屈孕酮vs阴道用黄体酮微粒化黄体酮地屈孕酮18当前第18页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗流产的机理-免疫耐受与免疫排斥妊娠对于母体而言-异基因型，为半同种异体移植物移植是否成功-免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥19当前第19页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗流产的机理-母/胎界面免疫活性T辅助细胞（Thelpercell，Th）的功能性分化，根据分泌的细胞因子类型不同分为两个亚群Thl/Th2：作用不同的细胞因子，调节人体的免疫平衡Th1:参与细胞介导免疫、巨噬细胞活化、NK细胞激活(TNF-α,IFN-γ,IL-2,IL-12)Th2:介导体液免疫反应(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13)20当前第20页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗流产的机理-成功妊娠的维持Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、复发性流产发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化21当前第21页\共有62页\编于星期三\15点

在复发性流产和IVF多次植入失败的患者中Th1反应性增加22Kwak-Kimetal2003正常生育对照组n=21复发性自然流产n=26试管受精失败但没有反复自然流产的病史n=14Th1/Th2细胞因子比率当前第22页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗流产的机理

-PIBF是胚胎存活的关键PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子23当前第23页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗流产的机理

-地屈孕酮诱导PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮浓度µg/ml01020304060PIBF阳性细胞(%)501225501000dose-dependent当前第24页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗流产的机理

-PIBF作用是胚胎存活的关键ProgesteroneInducedTh1toTh2shift+P-RPIBFIL-4IL-6IL-10Th1/Th2ImmunologicTolerance

当前第25页\共有62页\编于星期三\15点连接内分泌与免疫系统的桥梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009Normalpregnancy当前第26页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗流产的机理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一种“内皮细胞衍生舒张因子”(EDRF)作用舒张母亲-胎盘循环血管子宫&胎儿-胎盘血流使子宫在分娩前处于静止状态MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO维持胎儿-胎盘低血管阻力状态DHD—NO—增加胎儿-胎盘血流当前第27页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗流产的机理

-Th1>Th2占优势血管炎凝血Th1细胞因子(损伤性细胞因子)超过Th2细胞因子(保护性细胞因子)血管内凝血蜕膜血管截断绒毛膜下出血妊娠丢失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81当前第28页\共有62页\编于星期三\15点达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血给予口服达芙通40

mg/day，93例妊娠成功流产率7%阻止出血血管重建作用血肿部位血管再通(彩色多普勒超声成像术)地屈孕酮可使流产率下降15.9%达芙通治疗流产的机理

-治疗绒毛膜下出血Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81当前第29页\共有62页\编于星期三\15点Cochrane:2011,ART&黄体支持不同给药途径比较30当前第30页\共有62页\编于星期三\15点Cochrane:2011,ART&黄体支持31当前第31页\共有62页\编于星期三\15点Cochrane:2011,ART&黄体支持32当前第32页\共有62页\编于星期三\15点地屈孕酮/黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较

（2011，RCT，F&S）33当前第33页\共有62页\编于星期三\15点34当前第34页\共有62页\编于星期三\15点地屈孕酮/黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较

（2011，RCT，F&S）亚组分组方法age>37years,FSH>9–12IU/mL,densepelvicadhesions,distorteduterineshapeandsize,basalantralfollicularcountfewerthansix,bodymassindex(BMI)>25kg/m2,anddurationofinfertility>7years.ThesefactorswereconsideredtobeunfavorableforIVFoutcome.Eachfactorwasgivenascoreof1ifunfavorable,or0otherwise.Thesubjectsweregradeddependingonthetotalscores.Grade0(score0),gradeI(scores1–3),andgradeII(scores3–5)orrespondedtohighlyfavorable,unfavorable,andhighlyunfavorablecategories,respectively.35当前第35页\共有62页\编于星期三\15点36当前第36页\共有62页\编于星期三\15点江苏省人民医院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的应用

A组B组

(60mg黄体酮）（40mg黄体酮+20mg地屈孕酮）

周期数n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年龄31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基础FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎数2.16±0.572.16±0.52NS

种植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流产率8.5%4.8%NS

当前第37页\共有62页\编于星期三\15点新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的应用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黄体酮20mg地屈孕酮10mg+黄体酮20mg地屈孕酮10mg+黄体酮40mg周期数9531431823年龄29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基础FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎数1.94±0.311.97±0.361.99±0.38种植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%临床妊娠(%)50.79%51.05%43.39%流产率(%)7.02%12.33%13.27%江苏省人民医院生殖中心当前第38页\共有62页\编于星期三\15点新鲜IVF/ICSI刺激周期黄体支持的应用

2010年5月-2010年8月

黄体酮20mg+达芙通20mg安琪坦300mg+达芙通20mgP周期436149NS年龄30.4±4.030.0±3.9NS不孕年限4.6±3.14.3±3.1NSBMI21.8±2.622.1±2.5NSBasalFSH(U/L)7.5±2.17.4±2.1NS平均ET胚胎数1.8±0.41.8±0.4NS种植率(%)26.6%32.6%0.056妊娠周期数17970

妊娠率(%)41.0%47.0%NS流产周期数104

流产率(%)5.6%5.7%NS江苏省人民医院生殖中心当前第39页\共有62页\编于星期三\15点

有的报告认为其效果不如黄体酮。但有的报告认为比黄体酮更有效。每3天给2500U-5000U。

在自然周期的研究中，HCG黄体支持组的妊娠率最高。ReprodBiomedOnline.2007

人绒毛膜促性腺激素HCG40当前第40页\共有62页\编于星期三\15点Cochrane:2011,ART&黄体支持41当前第41页\共有62页\编于星期三\15点孕酮versushCG：持续妊娠率OR:1.04[0.65,1.68]孕酮versushCG：流产率

OR:1.14[0.27,4.74]孕酮versushCG：OHSS.

OR:0.45[0.26,0.79]孕酮优孕酮versushCG：多胎妊娠率

OR:0.32[0.04,2.30]孕酮优Cochrane:2011,ART&黄体支持42当前第42页\共有62页\编于星期三\15点雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，雌二醇和孕酮一同补充可能提高持续妊娠率，防止胚胎早期丢失。ET后14天E2低于100pg/L者，早期胎儿丢失率大于血E2高于100pg/L者。补充E2有明显的改善。应用剂量可以在黄体期补充雌二醇2mg-6mg/天，孕酮50-100mg/天。EarlyPregnancy2000Jul;4(3):191-9

43当前第43页\共有62页\编于星期三\15点Cochrane:2011,ART&黄体支持44当前第44页\共有62页\编于星期三\15点Cochrane:2011,ART&黄体支持45当前第45页\共有62页\编于星期三\15点孕酮versus孕酮+雌二醇：持续妊娠率

OR:1.00[0.77,1.31]孕酮versus孕酮+雌二醇：流产率

OR:0.99[0.69,1.43]孕酮versus孕酮+雌二醇：OHSSOR:0.14[0.01,2.21]孕酮优Cochrane:2011,ART&黄体支持46当前第46页\共有62页\编于星期三\15点P+E2/P+hCG/P三种黄体支持方案比较（2011，RCT，F&S）Group1：2mgmicronizedE2,(Estrofem;NovoNordisk,Bagsvaerd,Denmark),BID+P(Crinone8%;MerckSerono)at90mg，QD，fromthedayofoocytepickup（E2+P）Group2：hCG1,500IU，IMontheETday,aswellas3and6daysafterthetransferalong+vaginalPgel，QD.（hCG+P）

Group3：onlydailyvaginalPgelfromthedayofoocytepickup（P）ThevaginalPgelwascontinuedinallpatientswhobecamepregnantinallthreegroupsuntilthe12thweekofpregnancy.47当前第47页\共有62页\编于星期三\15点48当前第48页\共有62页\编于星期三\15点49当前第49页\共有62页\编于星期三\15点50当前第50页\共有62页\编于星期三\15点51当前第51页\共有62页\编于星期三\15点IVF黄体支持的开始时间在取卵前给黄体酮比取卵后给降低妊娠率黄体支持开始于取卵后6天，比较取卵后3天，降低

24%的妊娠率黄体支持开始于取卵日还是移植日(D3)，其临床指标无差异Sohnetal,1999Williamsetal,2001Baruffietal,200352当前第52页\共有62页\编于星期三\15点IVF