血清肿瘤坏死因子-α在老年痛风性关节炎中的变化特点及意义

hi血清肿瘤坏死因子-a在老年痛风性关节炎中的变化特点及意hi艾香艳;赵福涛;王艳玲【摘要】目的探讨老年痛风性关节炎患者血清肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-a)的变化特点及其意义.方法2015年8月-2017年10月，选取年龄65岁及以上的痛风性关节炎患者,分为急性期组(n=56)和缓解期组(n=43).记录所有患者的一般资料，检测白细胞计数、血尿酸、C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)及TNF-a水平结果急性期组患者CRP、白细胞计数及TNF-a均高于缓解期组(P<0.01).急性期组患者血清TNF-a水平与血尿酸浓度无相关性，但TNF-a水平与白细胞计数和CRP呈正相关(r=0.785,P<0.001;r=0.646,P<0.01);缓解期组患者血清TNF-a水平与血尿酸浓度、白细胞计数及CRP均无相关性结论TNF-a在老年痛风性关节炎急性发作中发挥重要作用，且与炎症程度相关，与血尿酸浓度无关.【期刊名称】《老年医学与保健》【年(卷)，期】2019(025)001【总页数】4页(P21-23,42)【关键词】老年;痛风;关节炎，痛风性;肿瘤坏死因子-a【作者】艾香艳;赵福涛;王艳玲【作者单位】上海交通大学医学院附属第九人民医院风湿免疫科，上海201999;上海交通大学医学院附属第九人民医院风湿免疫科，上海201999;上海交通大学医学院附属第九人民医院风湿免疫科，上海201999【正文语种】中文痛风是尿酸盐结晶沉积在关节及周围组织，从而促发的关节炎。其发病的主要机制为尿酸单钠晶体激活先天免疫细胞，分泌包括白细胞介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-a)在内的促炎细胞因子[1-3],这些细胞因子募集并激活其他免疫细胞，从而产生级联炎症反应。根据欧洲抗风湿病联盟的数据，65岁及以上的西方老年人群症状性痛风的患病率高达7%[4]。而中国台湾的大样本研究表明，80~84岁为痛风患病率的高峰年龄段，其中男性患病率约为25%，女性患病率约为15%[5]。老年痛风患者常有多关节受累、多种疾病共存和多药联用，在痛风性关节炎急性发作时难以使用常规镇痛消炎药。基于临床上TNF-a为靶点的生物制剂越来越广泛应用于自身炎症性疾病，目前已有多项研究表明，急性痛风关节炎患者血清中TNF-a水平显著升高[6-7],也有文献报道TNF-a拮抗剂能缓解合并胃出血痛风性关节炎患者的急性发作[8],但未有分层研究分析TNF-a在老年人痛风性关节炎中发挥的作用。本研究旨在探讨TNF-a在老年痛风性关节炎血清中的变化特点，为该病的急性发作治疗提供新思路。1资料与方法—般资料2015年8月一2017年10月，收集上海交通大学医学院附属第九人民医院风湿免疫科门诊与住院部老年痛风性关节炎患者99例。急性期组56例，其中男性38例、女性18例，年龄为65-91岁，平均年龄为(78.6±13.5)岁。缓解期组43例，其中男性27例，女性16例，年龄为65-89岁，平均年龄为（77.6±12.9）岁。急性期组纳入标准：（1）年龄>65岁，（2）符合美国风湿病协会1977年修订的急性痛风关节炎分类标准［9］。缓解期组纳入标准：（1）年龄>65岁；（2）关节症状不明显，痛风性关节炎急性发作缓解1周以上，2周以内。排除标准：（1）肿瘤、感染性或精神性疾病，主要器官功能严重衰竭等患者；（2）近2周内使用过降尿酸药物治疗的患者。2组患者的年龄和性别差异无统计学意义。所有患者签署知情同意书，研究方案获得上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准（伦理号2015246）。1.2观察指标采集患者外周静脉血6mL,2h内离心，转速3750r/min，离心10min，半径12cm,收集上清液于冷冻管中，储存在-80^低温冰箱中，分批采用ELISA检测TNF-a，通过初步实验确定样品的稀释倍数，制备标准曲线，计算样品细胞因子的浓度，检测步骤严格按照相应试剂盒的说明书进行；通过质谱法测试血尿酸浓度；使用自动血液分析仪检测夕卜周血白细胞计数和C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）。1.3统计分析所有数据采用SPSS17.0统计软件进行统计，计量资料采用均数士标准差（士s）表示，满足正态分布和方差齐性的组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的采用Mann-WhitneyU检验，数据相关性分析采用Spearman相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。2结果2组观察指标比较急性期组白细胞计数、CRP和TNF-a高于缓解期组（均P<0.01）,2组血尿酸浓度之间差异无统计学意义。见表1。表12组观察指标比较（士s）?TNF-a与血尿酸水平的相关性分析虽然急性期组TNF-a水平较缓解期组升高，但2组TNF-a水平与血尿酸浓度均无明显相关性（r=0,P=0.137；r=0,P=0.106)。见图1和图2。图1急性期组TNF-a与血尿酸浓度的相关性分析(r=0,P=0.137)图2缓解组TNF-a与血尿酸浓度的相关性分析(r=0，P=0.106)TNF-a与炎症指标相关性分析急性期组TNF-a与白细胞计数和CRP呈正相关(r=0.785,P<0.01;r=0.846,P<0.01),TNF-a水平随着炎症指标的升高而升高。缓解期组TNF-a水平与白细胞计数及CRP均无相关性(P>0.05)。见图3。3讨论痛风急性期产生的炎症反应主要由固有免疫细胞趋化至关节和周围组织并活化，分泌的促炎细胞因子［1-3］最终诱导肝脏合成急性期反应物。研究表明老年患者痛风发作时较年轻患者具有更剧烈的全身炎症反应，红细胞沉降率和CRP升高更显著，关节炎症持续时间更长，提示老年患者的痛风性关节炎可能存在其独特的细胞免疫及炎症反应机制［10］。此外，老年患者易合并高血压、慢性心力衰竭、肾功能不全或消化道出血等多种疾病，给痛风急性发作的治疗带来更大挑战。TNF-a主要由巨噬细胞和单核细胞产生，是一种多效细胞因子，在维持免疫稳态和促进疾病发展中发挥着重要的双重作用，是宿主防御病原体，免疫监测恶性肿瘤细胞增殖所必须的细胞因子［11］，也是多种疾病的重要炎症介质。本次研究结果显示，老年痛风患者急性期组TNF-a、白细胞计数及CRP水平均高于缓解期组，与既往痛风性关节炎研究报道一致［12-13］,说明老年痛风患者急性发作时免疫细胞分泌TNF-a及促发炎症反应的能力并未减弱。但已知随着年龄增长发生的生理性胸腺退化会导致适应性免疫的相对免疫缺陷［14-15］,这意味着老年患者在痛风发作期间的较高炎症反应是由于其对尿酸单钠晶体的先天免疫应答增加，CD16阳性单核细胞(也称为促炎单核细胞)随着年龄增长并在激活时分泌更多的TNF-a［16］。本研究重点观察了老年痛风患者血清TNF-a表达与炎症指标的相关性，发现急性期组TNF-a水平与白细胞计数和CRP呈正相关，这说明TNF-a在老年痛风急性发作的级联炎症反应中发挥重要作用；而在缓解期组TNF-a与白细胞计数和CRP并无相关性，说明TNF-a可能在老年痛风患者炎症缓解消退过程中的作用并不突出。因此，老年痛风患者在急性期使用TNF-a为靶点的生物制剂效果更为显著。尿酸盐晶体沉积是诱发痛风关节炎急性发作的关键病理环节，作用于关节部位的中性粒细胞等炎性细胞释放多种促炎因子，诱导大量炎性细胞激活，介导严重的炎症反应。同时炎症所致的酸性环境又为晶体沉积创造了有利条件［17］，因此尿酸盐晶体与炎症细胞因子的相互作用共同促进了急性痛风的发生和进展，而TNF-a属于炎症级联反应网中重要的炎性趋化因子和激活因子之一。进一步分析血清中TNF-a与血尿酸浓度的相关性，结果显示2组TNF-a与血尿酸浓度均无相关性，考虑痛风急性发作时尿酸盐晶体转移沉积于关节腔，血尿酸水平未能反映患者体内真实的尿酸水平。图3急性期组TNF-a与CRP和白细胞计数的相关性分析综上，老年痛风患者急性发作时免疫细胞分泌TNF-a及促发炎症反应的能力并未减弱，同时TNF-a在老年痛风急性发作的级联炎症反应中发挥着重要作用，但TNF-a可能在老年痛风患者炎症缓解消退过程中的作用并不明显，其免疫学机制仍需进一步研究。参考文献【相关文献】[1]ReesF,HuiM,DohertyM.Optimizingcurrenttreatmentofgout[J].NatRevRheumatol,2014,10(5):271-283.SchettG,DayerJM,MangerB.Interleukin-1functionandroleinrheumaticdisease[J].NatRevRheumatol，2016，12(1)：14-24.GuernePA，TerkeltaubR，ZurawB，etal.Inflammatorymicrocrystalsstimulateinterleukin-6productionandsecretionbyhumanmonocytesandsynoviocytes[J].ArthritisRheum，1989，32(11)：1443-1452.EngelB，JustJ，BleckwennM，etal.Treatmentoptionsforgout[J].DtschArzteblInt，2017，114(13)：215-222.KuoCF，GraingeMJ，SeeLC，etal.EpidemiologyandmanagementofgoutinTaiwan:anationwidepopulationstudy[J].ArthritisResTher，2015，17:13.党万太，周京国，谢文光，等.NLRP3炎性体在痛风性关节炎患者炎症反应中的机制研究[J].中国免疫学杂志，2014，30(3)：373-377.党万太，王靖，谢文光，等.sCD14在痛风性关节炎患者炎症反应中的变化及其意义[J].西安交通大学学报：医学版，2015，36(4)：514-518.陈璐，郑辉福，许月霞，等.TNF-a拮抗剂治疗痛风性关节炎急性发作期合并胃出血2例[J].中医临床研究，2017,9(28)：127-128.WallaceSL,RobinsonH,MasiAT,etal.Preliminarycriteriafortheclassificationoftheacutearthritisofprimarygout[J].ArthritisRheum,1977,20(3)：895-900.LeeJH,YangJA,ShinK,etal.Elderlypatientsexhibitstrongerinflammatoryresponsesduringgoutattacks[J].JKoreanMedSci,2017,32(12)：1967-1973.AggarwalBB.SignallingpathwaysoftheTNFsuperfamily:adouble-edgedsword[J].NatRevImmunol,2003,3(9)：745-756.黄继勇，张艳.痛风患者外周血中炎症因子IL-18、IL-邛、TNF-a的变化[J].中华全科医学,2017,15(9)：1487-1489.李迎春，徐建华.急性痛风性关节炎的发病机制及研究进展[J].安徽医学，2013,34(1)：96-98.MichaudM,BalardyL,MoulisG,etal.Proinflammatorycytokines,aging,andage-relateddiseases[J].JAmMedDirAssoc,2013,14(12)：877-882.WeiskopfD,WeinbergerB,Grubeck-LoebensteinB.Theagingoftheimmunesystem[J].TransplI