生创新训练项目申书校级

p53信号途径都不同程度的被破坏,影响线粒体外膜上相关促凋亡蛋白如Bak1Bax的激活;II（HKII）与外膜方式，也引起了抗肿瘤研究者们的热切关注[56]迄今,人们发现有很多种化合物能够直接作用于线粒体促使细胞调亡,其中一些甚至对肿瘤细胞显示了一定的选择性[7]Neuzil等根据这些化合物作用于线 置的不同将它们分为8类，如图2所示：[8]1、己糖激酶（HK）抑制剂，如2-脱氧葡萄糖(2DG)、3-溴 HK与VDAC结起抗调亡作用的Bcl-2 等；3、巯基氧化剂，如As2O3，异 酸酯等能够氧化巯基消耗线粒体内GSH提高线粒体内自由基等氧化压力促使肿瘤细胞调亡；4、作用于VDAC/ANT诱发 氧化还原链，即线粒体内膜上的5个电子传递链大分子蛋白复合物，导致线粒体 的化合物，如二氯乙酸盐等；8、靶向线粒体DNA（mtDNA）线粒体的作用靶点多数分布于线粒体内膜和基质内但线粒体内膜具有很低的通透性对分子和离子的透过有着严格的控制多数药物分子很难达到并穿过线粒体内膜发挥作用脂质性的线粒体内膜具有跨膜负电位使得亲脂性阳离子化合物能较容易的达到并穿过线粒体内膜值得注意的是肿瘤细胞线粒体内膜较正常细胞有更高的负电位（高出约-60mV，亲脂性阳离子化合物在肿瘤细胞线粒体的富集程度要高出正常组织细胞10倍之多。9]鉴于亲脂性阳离子化合物的这个特性很多研究者将其作为一个线粒体靶向性的载体共价或非共价性连接一些有较强 肿瘤细胞的分子，提高这些分子对肿瘤细胞的选择性作用。如，oong等用 10修饰的多壁碳纳米管包裹顺铂前体药物PtBz能显著提高其对肿瘤细胞的细胞毒作用；10]Dong等将三苯基磷阳离子化合物与维生素E琥珀酸酯通过烷基链共价相连形成的化合物MitoE1（图3能显著降低线粒体耗氧量，表现了比维生素E琥珀酸酯更强的抑制 细胞株MC-7的活性；1]Kelley研究小组设计并合成了由3个质子化的精氨酸和3个环己基丙氨酸交替形成的亲脂性阳离子六肽MP该多肽能很好的 粒体内富集将P与多柔比星共价结合形成的化合物MPP-Dox(图3)能有效的避开-糖蛋白介导的药物外排作用，选择性的作用于线粒体（mtDNA。[12,13]慢，主要是由于线粒体对正常细胞生理功能至关重要性，对正常细胞线粒一种能够同时激活型乙酰胆碱受体和γ-氨基丁酸受体的大环内酯类无公害高效生物杀虫剂，由陶氏益农公司于上世纪九十年代初期开发并推向市场，mg/kgipmg/kg好的抗肿瘤活性（BxPC-3,Du145,PC-3,MDA-MB-231GI50分11.1、12.5、13.3、13.4μg/ml。[15]麦尔.格里夫斯著,闻朝君译 世 210 :进化的遗产郑杰 ，201Gomes,A.P.;Price,N.L.;Ling,A.J.Y.;etal.Cell2013,55,Smith,R.A.J.;Hartley,R.C.;Cocheme,H.M.;Murphy,M.P.TrendsPharmacolSci2012,33,Fulda,S.;Galluzzi,L.;Kroemer,G.NatRevdrugdisc2010,9,Davis,R.E.;Williams,M.JPharmacolExperiThera2012,342,Barbosa,I.A.;Machado,N.G.;Skildum,A.J.;Scott,P.M.;Oliveira,P.J.;BiochimBiophysActa2012,1826,238Neuzil,J.;Dong,L-F.;Rohlena,J.;Truksa,J.;Ralph,S.J.Mitochondrion2013,13,Wang,F.,Ogasawara,M.A.,Huang,P.,Mol.AspectsMed.2010,31,Yoong,S.L.;Wong,B.S.;Zhou,Q.L.;Chin,C.F.;Li,J.;Venkatesan,T.;Ho,H.K.;Yu,V.;Ang,W.H.;Pastorin,G.Biomaterials2014,35,748Dong,L.F.;JamesonV.J.A.;Tilly,D.;etal.J.BiolChem.2011,286,Horton,K.L.;Pereira,M.P.;Stewart,K.M.;Fonseca,S.B.;Kelley,S.O.;2012,13,Chamberlain,G.R.;Tulumello,D.T.;Kelley,S.O.;ACSChem.Biol.2013,8,Wang,D.;Wang,YM.;Liu,HY.;Xin,Z.;Xue,M.J.Econum.Entomol.2013,106, 60mV10倍P-P-糖蛋白相关的多药耐药A的结构上引入亲脂性阳离子SPDLPC+可以选用几种研究较为成接基团可采取柔性的烷基链或含有叔胺的烷基链（55.6LPC+部分结构对肿瘤细胞线粒LPC+-SPD类多杀菌素衍生物将能够阻断呼吸电子传递链，诱使线粒体基质中短时间内产生大量活性氧自由基（ROS放，促使线粒体基质中的细胞凋亡因子如细胞色素C(CYP-C)等释放于细胞质6.7图3.1.3它物LPC+-SPD,然后研究合成的化合物体内外的抗肿瘤活性。如前所述，期研究工作基础上结合文献调研，合理地设计LPC+-SPD类化8所示，spinosynA在单质碘SPD-2类化合物；或与取代吡啶反8LPC+-SPDA3.2.3SpinosynA比较。测试用细胞株可选用胶质母细胞U87MGHepG2，人细胞MCF-7以及人正常乳腺细3.31）2014.4-2014.93-5完成所有LPC+-SPD化合物的体外抗肿瘤活性测试；整理研究结果，撰写相关研 110-15个亲脂性阳离子多杀菌素衍生物，通过抗肿瘤活性测试揭示其抗21-23 研 1篇农用杀虫剂多杀菌素(Spinosad)是从刺糖多胞菌(Saccharopolysporaspinosa)发SpinosynASpinosynD的混合物,SpinosynA为主要成分A单体的分离纯化较，利用这两个化合物在甲醇中溶解度的差异，本项目研究指导老师马大友课题组很好地解决了SpinosynA的纯化问题，然后，INII，17-III三类结构新颖的多9菌素衍生物也进行了体外