医学专题-肝纤维化新进展

肝纤维化新进展

感染(gǎnrǎn)科-

2012-10-19

第一页，共十七页。编辑课件病因(bìngyīn)：

1.病毒性肝炎

2.酒精中毒

3.遗传和代谢性疾病

4.胆汁淤积

5.循环障碍

6.肝脏淤血7.免疫紊乱

8.血吸虫病

9.化学毒物或药物10.隐源性

广泛的肝细胞坏死，导致正常的肝小叶结构破坏肝内星状细胞激活细胞因子↑胶原形成↑降解↓细胞外间质成分变化肝窦毛细血管化再生结节压迫第二页，共十七页。编辑课件肝纤维化与基因(jīyīn)多态性肝病病因易感性

基因多态性影响

肝损伤和炎症免疫反应

细胞外基质重建

等常见慢性(mànxìng)肝病引起的肝纤维化相关基因多态性1.慢性(mànxìng)丙型肝炎

2.慢性乙型肝炎

3.酒精与非酒精性脂肪肝

4.自身免疫性肝病第三页，共十七页。编辑课件肝纤维化与基因(jīyīn)多态性慢性丙型肝炎

白细胞介素：IL-28B基因编码3型干扰素λ3。IL-28B基因变异(biànyì)体与丙型肝

炎患者自发和治疗诱导下的病毒清除有关。rs12987960CC基因

型与抗病毒持续反应密切相关。

单核苷酸基因多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）：全基因组扫

描SNP分析研究发现：AP3S2、AQP2、Toll样受体(TLR)4

、

TRPM5等基因多态性与高加索人群丙型肝炎患者肝硬化发生

危险相关，可以预测该人群发生丙型肝炎肝硬化的危险性。

TLR4：是哺乳动物跨膜模式识别受体家族的重要成员，能识

别脂多糖并介导炎症反应和天然免疫。第四页，共十七页。编辑课件肝纤维化与基因(jīyīn)多态性2.慢性乙型肝炎

从宿主角度探讨对感染HBV后发生肝硬化危险的遗传学因素的研究相对较少，缺少全基因组SNP分析的相关数据。

研究结果显示：

1.不同人种(高加索人群和中国人群)等位基因多态性的分布和频率具有较大差别。

2.不同肝病可能具有不同的发病机制和基因多态性相关性。

3.需要更大样本和全基因组关联研究探讨中国人群乙型肝炎肝硬化危险相关SNPs，进行基础和临床验证建立中国乙型肝炎患者特异的硬化危险积分标志。第五页，共十七页。编辑课件肝纤维化与基因(jīyīn)多态性3.酒精(jiǔjīng)与非酒精(jiǔjīng)性脂肪肝病

相关候选基因：脂联素、血管紧张素原、CD14、马铃薯块茎贮藏蛋白样磷脂酶结构域（PNPLA3），TNFα等。Romeo等研究发现

PNPLA3I148M与肝脂水平和肝脏炎症密切相关，这一等位基因

在西班牙人中最常见，该人群最易发生非酒精性脂肪性肝病；而其另一等位基因在非洲美国人群中发现，该人群发生非酒精性脂肪性肝病的危险性最低提示该基因变异体的多态性与不同人种和个体间对非酒精性脂肪性肝病易感性的差异有关。仍缺乏中国人群在该基因的研究结果。第六页，共十七页。编辑课件肝纤维化与基因(jīyīn)多态性4.自身(zìshēn)免疫性肝病

与AIH、PBC、PSC相关候选基因：HLAIIDRB1、eNOS、MDR1、MDR3、IL12A、

TNFα等。

总结

对于人基因多态性的深入研究有助于进一步揭示肝纤维化的发生机制、发现治疗靶点、预测纤维化发生风险和指导个体化治疗第七页，共十七页。编辑课件肝纤维化形成(xíngchéng)中的细胞学机制尤红，孙亚朦，肝纤维化形成中细胞学机制(jīzhì)的研究进展.中华肝脏病,2012，20(8),563-564.肌成纤维细胞肝星状细胞(xìbāo)

门静脉成纤维细胞（动物实验）骨髓源性细胞肝细胞、胆管上皮细胞启动阶段：活化持续阶段：活化细胞外基质细胞外基质合成？（体外培养）上皮-间质转化（体内研究）存在争议肝前体细胞卵原细胞肝细胞胆管上皮细胞免疫细胞巨噬细胞树突状细胞自然杀伤细胞第八页，共十七页。编辑课件肝纤维化的诊断(zhěnduàn)1.血清学指标及相关(xiāngguān)诊断模型血清学指标：缺乏特异性（临床）肝纤维化4项：透明质酸酶（HA）、层黏连蛋白（LN）、III型前胶原（PC-III）、IV型胶原（C-IV）明胶酶及其抑制剂（MMP-2和TIMP-1）应用于科研，较少用于临床转化生长因子β1、TNFα、干扰素γ及血小板衍生生长因子第九页，共十七页。编辑课件肝纤维化诊断模型目的：通过临床常规生化学检测获得肝纤维化程度的准确评价目前研究较多的模型(móxíng)：ELF(年龄+PC-III+TIMP-1+HA)PGA(PT+γ-GT+Apo-A1)FibroTest（FT:PT+γ-GT+Apo-A1+α2-巨球蛋白+总胆红素+结合珠蛋白）

FibroTest-ActiTest(FT-AT:α2-巨球蛋白+触珠蛋白+γ-GT+Apo-A1+总胆红素+ALT+年龄+性别)(FT:0.00-1.00;AT:0.00-100)肝纤维化的诊断(zhěnduàn)适用：慢性丙型、乙型肝炎的纤维化程度以及组织炎症活动程度有较高的预测价值。缺点：（利巴韦林治疗期间的患者、Gilbert综合征、急性肝炎、肝外胆汁淤积），且受到致病因素、炎症活动程度等的影响，可作为辅助诊断方法第十页，共十七页。编辑课件2.辅助检查

B超检查

肝脏瞬时弹性硬度值测定【肝脏硬度测定（liverstiffnessmeasurement，LSM）或(FibroScan，FS）】:与肝组织纤维化程度的Metivia分期相关,该方法测量的表面直径约为1cm，约为肝组织活检的500倍；FS的测量约为整个肝脏的1/500。原理：应用一维脉冲超声切割波在肝组织内运行的速度换算成弹力数值。正常肝组织内超声波的传导速度约为1m/s。肝组织质地越硬，超声速运行速度越快，得出的弹性kPa值越高。

影响因素（FS）：人体质量指数（BMI）>28，糖尿病，肝脏炎症程度，腹水，>52岁等。

声触诊组织量化技术（virtualtouchquantification，VTQ）：采用SiemensAcusonS2000彩色超声诊断仪，在肝脏二维超声观察基础上，取4个部位，肝实质检测取样深度(shēndù)均距离肝被膜3-4cm，每个部位分别测量5次取平均值，与FS对比，其技术敏感度较高，适用范围大，操作简单，成功率更高。

肝纤维化的诊断(zhěnduàn)第十一页，共十七页。编辑课件肝纤维化的诊断(zhěnduàn)FS与VTQ的比较(bǐjiào)VTQ》1.4m/s时，区分肝纤维化轻、中、重度，其约登指数最大，敏感度和特异度分别为85.4%，64.7%。FS>7.75kPa区分肝纤维化轻、中、重度，其约登指数最大，敏感度和特异度分别为66.7%，67.2%。检测成功率：VTQ100%

FS88%

对一筛检方法的真实性的评价使用灵敏度、特异度和约登指数三个指标。①灵敏度(sensitivity)：又称敏感度，是指筛检方法能将实际有病的人正确地判定为患者的比例；②特异度(specificity)：是指筛检方法能将实际无病的人正确地判定为非患者的比例；③约登指数(Youdenindex)：是评价筛查试验真实性的方法，假设其假阴性（漏诊率）和假阳性（误诊率）的危害性同等意义时，即可应用约登指数。约登指数是灵敏度与特异度之和减去1。表示筛检方法发现真正的患者与非患者的总能力。指数越大说明筛查实验的效果越好，真实性越大。第十二页，共十七页。编辑课件2.辅助检查磁共振弹性成像：采用三维成像技术，不仅能测定肝脏的弹性，还能对肝脏的形态和灌注进行检测，可重复性好。

缺点：不适用与肝脏铁负荷超载者，费用高，受信噪比的影响。超声造影技术：我国研究人员发现，门静脉期与肝动脉期的时间-强度曲线下面积比以及门静脉期与肝动脉期的强度比从S0到S4逐渐下降，与肝纤维化程度相关，能检测肝脏血流动力学变化，评估肝脏储备功能(gōngnéng)及门脉高压程度。

国外研究人员研究发现其敏感度及特异度不高肝纤维化的诊断(zhěnduàn)第十三页，共十七页。编辑课件肝纤维化的诊断(zhěnduàn)3.肝穿刺活组织病理(bìnglǐ)检查：金标准3.肝穿刺活组织病理检查：金标准肝穿刺标本：①样本误差：肝组织病变分布不均，一份肝组织标本仅占肝脏的1/100000~1/50000，存在样本误差。确诊大结节性肝硬化仅为40%左右，小结节性肝硬化为60%左右。

要求：标本长度》15mm，显微镜下显示10个以上小叶范围和至少6个以上门管区。（研究显示：标本长度》15mm，确诊率为85%；标本长度》20mm，确诊率为90%；标本长度》25mm，确诊率为95%；标本长度》30mm，几乎无标本误诊）②误差的避免：建议用16G穿刺针，每张玻片上放置不少于6张连续石蜡切片。

第十四页，共十七页。编辑课件肝纤维化的诊断(zhěnduàn)病理学医师的肝病知识背景①对正常肝结构的了解②对慢性肝炎基本病理学变化的认识③对慢性肝炎纤维化分期的理解（Dr.Scheuer评分系统）对于S1和S2的判断大体上不会有争议，但对于S3和S4的判断可能存在不同看法。S3：指肝脏广泛纤维化，小叶结构凌乱，但肯定没有肝硬化，即没有小叶结构的改建和假小叶形成。S4：指肝脏广泛纤维化和小叶结构破坏班假小叶形成，有肝硬化表现。有时，肝穿标本显示肝广泛纤维化，小叶结构破坏伴局部个别假小叶形成或形成趋势，从病理形态分析可能是肝硬化，但尚不能完全肯定，对这类有争议的病例，Scheuer教授建议：对有争议的病例可以诊断为早期肝硬化，前提是纤维化分期是S4而不是S3。胡锡琪，穿刺活组织检查(jiǎnchá)是评估肝纤维化的金标准吗？中华肝脏病,2012，20(8)