2023腹膜粘连的病因、机制及诊治进展(全文)

2023腹膜粘连的病因、机制及诊治进展（全文）摘要腹膜粘连是临床上普遍存在又始终无法解决的问题，其发生机制与手术、放化疗等诸多因素相关，腹膜粘连伴随的并发症在不同程度上影响着患者的生活质量。本文结合文献对腹膜粘连的病因、机制及诊治等方面进行探讨，希望减少医源性腹膜粘连的发生，为临床医生提供合理、有效的诊疗策略。腹膜粘连是腹盆腔手术后最常见的并发症之一，术后腹膜粘连发生率高达63%~97%［1,2］。与临床常见的短期并发症不同的是，腹膜粘连的伴随症状如疼痛、肠梗阻将严重影响患者生活质量，症状严重者可导致再次手术，因此腹膜粘连是临床医生始终无法忽视的棘手问题。近年来，针对腹膜粘连的发生机制、诊断、治疗和预防方面有诸多更新，笔者结合文献探讨腹膜粘连的新认识，以期为临床医生提供合理、有效的诊疗策略。一、腹膜粘连的定义及机制腹膜是一个动态浆液器官，具有上皮和间充质特征以及多种功能，其结构和功能能够适应各种生理和病理条件。它是调节炎症及免疫反应、腹膜液交换和预防腹腔纤维化、肿瘤播散的关键因素。该机制的紊乱可能导致腹腔积液大量产生、纤维化粘连、炎性腹膜炎、腹膜癌等严重情况［2,3］。腹膜粘连是指腹膜损伤后，在腹腔内形成纤维组织粘连到腹壁或腹腔内器官。造成腹膜损伤的原因最常见的是机械性损伤（手术）、化学性损伤（胆汁、胃液、消毒剂）、放射性损伤、子宫内膜异位症、炎症、肿瘤、腹腔异物等。腹膜粘连形成分子机制为：（1）抑制纤维蛋白溶解及细胞外基质降解系统；（2）诱导炎症反应，释放细胞因子和生长因子β（TGF-β1），调节组织纤维化；（3）诱导组织缺氧，导致间皮细胞及间皮下纤维母细胞血液供应中断，促进缺氧诱导因子1α及血管内皮生长因子表达增加，从而促进胶原蛋白及新生血管形成［2］。总体来说，手术或者炎症导致腹膜损伤致血流减少及病理性新生血管形成，进一步导致腹膜或者供应血管通透性增加并释放大量炎症因子。纤维蛋白原转变为纤维基质凝胶促使浆膜损伤区域粘连，此时血纤维蛋白溶酶启动生理性溶解纤维蛋白的过程，腹膜粘连形成过程其实就是纤维形成及溶解的平衡过程，纤维蛋白溶解程度、损伤接触面积是粘连的主要决定因素。在粘连形成过程中参与的主要细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、单核细胞、肥大细胞、间皮细胞、嗜酸性粒细胞、血红细胞及组织碎片等。另外，肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）、组织纤溶酶原激活物（tPA）和1型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1），内源性透明质酸在PA的发展中发挥关键作用［4］。二、腹膜粘连的危险因素BMI、性别及年龄有研究结果表明，肥胖患者易发生腹膜粘连，尤其是BMI高的女性患者更容易发生术后粘连；就性别来说，女性粘连比男性粘连多见；年龄是影响术后粘连的一个因素，年龄与术后粘连再入院率呈负相关，年龄小于60岁患者术后再入院率风险增加［5］。既往手术史手术创伤是术后发生腹膜粘连的主要诱因，有剖腹手术史的患者发生腹膜粘连占比为67%，非剖腹手术史的患者发生自发性腹膜粘连占28%，对于损伤小的手术、损伤大的手术以及多重手术粘连发生率分别为51%、72%及93%，外科和临床粘连研究小组（surgicalandclinicaladhesionsresearch，SCAR）流行病学报告显示术后黏连更容易发生在小肠、结肠、阑尾或者子宫等部位［6］。Parker等［7］对12584例行下腹部开腹手术患者进行10年调查发现，7.3%的开腹手术再入院的直接因素是术后粘连；32.6%的患者因粘连相关并发症再入院，平均次数为2.2次；25.4%是在初始手术后第一年入院。粘连常见发生在直肠、小肠及结肠手术后患者。Ellis等［6］首次对苏格兰国家健康中心1986年行开腹或盆腔手术患者进行回顾性队列研究，所有患者追踪随访了10年，21347人次再住院患者中，有1209例（5.7%）患者直接因为术后粘连入院，1169例（3.8%）患者进行了手术治疗，29790例开腹或盆腔手术患者中有34.6%患者在后续10年直接或间接因腹膜粘连再入院的平均次数为2.1次，其中，22.1%患者是在初始手术后第一年再入院，随后，对苏格兰国家健康中心2009年至2011年间72270例腹盆腔手术患者进行了回顾性队列研究，随访5年，得出3.5%患者5年再入院的原因与腹膜粘连直接相关，17.6%可能与腹膜粘连相关，13.1%潜在相关。结肠手术后再入院率为10.1%；直肠手术为11.0%；胆囊及肝脏手术发生5年内再入院率是最低的，分别为1.3%和2.9%［6］。在术式方面，腹腔镜手术具有优势，接受腹腔镜手术的患者因直接粘连导致再入院率明显低于接受开腹手术的患者，多因素分析显示腹腔镜手术与开腹手术相比能降低32%因直接腹膜粘连再入院率，是腹膜粘连（HR：0.68，95%CI：0.60~0.77）再入院独立保护性影响因素［8］。Stommel等［9］搜集了151例结直肠癌术后肝转移需要切除肝转移灶的患者，比较初始开腹及腹腔镜手术后粘连的情况。其结果表明78.9%开腹手术及37.7%的腹腔镜手术发生切口处粘连，他认为开腹手术更易发生腹壁粘连，而在脏层腹膜粘连、小肠梗阻发生率、严重并发症、肝切除术后住院时间等方面，两种手术方式并没有明显差别。腹腔镜手术较开腹手术损伤小，可在一定程度上减少粘连的发生率，但无法避免术后粘连。有研究表明，腹腔镜手术应用CO2或者氦气建立气腹，气体温度、湿度、压力及持续时间等因素均可影响腹膜环境，造成腹膜间皮细胞缺氧、酸中毒/高碳酸血症，引发粘连［10］。放疗史放疗是诱导腹腔黏连一个重要因素，其诱导的腹膜粘连机制较为复杂，粘连程度与放疗的时间及剂量有关，最常见的放射性肠道损伤为肠梗阻、肠瘘、穿孔及出血等。迟发性放射性肠道损伤与腹腔粘连高度相关，表现为肠梗阻及腹膜炎［11］。Baxter等［12］对SEER数据库进行了回顾性队列研究，共纳入了1986~1999年间5606例65岁及以上直肠癌接受手术的患者，其中1996例患者接受了放射治疗（包括术前及术后放疗），经过3.8年的随访。共有614例患者因肠梗阻入院，放疗时机会影响肠梗阻的风险，在第一年内术前放疗增加肠梗阻几率高于单纯手术组，一年后两组发生肠梗阻几率相同，但是显著低于术后放疗组（HR：1.69，95%CI：1.3~2.1）。放射治疗增加直肠癌根治术后肠梗阻的发生率，尤其是术后放疗，术前放疗发生肠梗阻风险低于术后放疗，但与单纯手术相比，是否增加术后肠梗阻发生率尚无定论［12,13,14,15,16,17］。放射治疗导致腹膜粘连的原因可能是当小肠长期暴露于放射剂量大于50~55Gy时，会出现肠道纤维化及局部缺血。另外，术后放疗增加肠梗阻的原因可能是术后盆腔内肠管发生粘连，较为固定，与可以移动肠管比较，接受放疗累计剂量多，暴露在放疗时间长有关。化疗史腹腔内化疗药物的应用是否引起腹膜粘连仍然存在争议。研究表明在大鼠动物模型中MMC具有抑制成纤维细胞增殖的作用，能有效预防术后腹腔内粘连；5-FU腹腔灌注可以降低腹膜粘连的范围及严重程度；Bevacizumab可以结合VEGF抑制血管生成来有效预防腹膜粘连形成［18,19,20］。然而Meydanli等［21］通过动物模型证实术后应用紫杉醇联合卡铂化疗能诱导术后腹膜粘连，纤溶酶原激活物阿替普酶可以减少术后腹腔化疗后的腹膜粘连。Adachi等［22］对23例胃癌患者术前3天应用顺铂及MMC腹腔灌注来预防腹膜复发，8例患者出现迟发性大面积腹膜粘连，其中5例患者发生粘连性肠梗阻。还有学者应用腹腔镜辅助的腹腔热灌注化疗（laparoscopy-enhancedclosed-abdomenHIPEC，LE-HIPEC），用以观察腹部灌注化疗期间腹膜粘连的状况，灌注药物包括紫杉醇、顺铂、丝裂霉素等。观察发现在术后关腹到腹腔化疗的短期内，患者发生术后不同程度的腹膜粘连，进行粘连分解腹腔灌注后再次形成粘连的几率少、范围较为局限且粘连强度变弱，易于再次分离［23］。Klaver等［24］进行的一项多中心、开放、随机试验研究，探索局部晚期结肠癌患者的辅助腹腔热灌注化疗的疗效，腹腔用药为奥沙利铂、丝裂霉素，发现66%患者在术后腹腔热灌注化疗中出现轻到重度黏连。三、腹膜粘连与肠梗阻粘连性肠梗阻是腹盆腔术后粘连最常见的并发症，其发生率在0.69%~32.6%之间，死亡率高达17.8%［1，25,26］。发生肠梗阻的风险与初始手术解剖部位有关，结直肠发生比例为25%、阑尾为15%及妇科手术为14%，下消化道手术发生率高，占76%，肝胆及胰腺手术发生率最低，腹腔镜手术较开腹手术发生率低［1，26,27］。Maetani等［28］分析了88例再开腹患者单纯性粘连性肠梗阻的机制，26例梗阻是肠道之间粘连，42例是肠道与其他器官粘连，其他20例是两者均有。梗阻处最常见是肠道成角，扭转也是梗阻原因，并通常合并各种程度器官间压缩，扭转和压缩是导致单纯性肠梗阻和绞窄性梗阻的主要原因。Ryan等［25］收集了583例结直肠术后患者，随访3年，21人（3.6%）发生粘连性肠梗阻，21人有28人次因粘连性肠梗阻再入院，其中5人有2次入院史，1人有3次入院史。其中结肠切除术13人，直肠切除术7人，造口还纳1人。38%在3个月内再入院，43%在3到12个月内，19%在1年后。在入院后38%患者采取手术治疗，平均住院21.62天，而非手术患者平均住院6.12天。Andersen等［29］对来自2005年至2013年丹麦结直肠数据库行直肠癌根治术患者进行队列研究发现，7657例患者中，340例患者（4.4%）因粘连性肠梗阻行手术治疗；开腹手术患者（4472例），5年粘连性肠梗阻手术风险为4.5%，对于腹腔镜手术患者（3185例），手术风险为3%。腹腔镜手术能降低35%粘连性肠梗阻手术率（HR0.65，95CI：0.50~0.86；P=0.002）。就粘连松解手术后30天内死亡率来看，初始腹腔镜手术较开腹手术能降低16%死亡风险（HR0.84，95CI：0.37~1.91；P=0.671）。Nakajima等［30］对1004例结直肠癌患者进行分析，开腹手术421例，腹腔镜手术583例。总体术后早期肠梗阻发生率为4.5%，多因素分析显示开腹（OR=2.62，95%CI：1.34~5.13；P=0.005），直肠癌（OR=2.12，95%CI：1.1~4.1；P=0.025）是结直肠癌术后肠梗阻独立危险因素，就肠梗阻原因来看，腹腔镜手术更易发生麻痹性肠梗阻，而开腹手术更容易发生粘连性肠梗阻。四、腹膜粘连诊断及治疗通常，腹膜粘连间接诊断包括既往存在腹膜粘连的危险因素及临床症状，最为直接的诊断方法为腹腔镜检查或开腹手术。如果出现肠梗阻，影像学检查如腹部立位平片、超声、磁共振、计算机断层扫描（CT）等具有诊断价值［31,32］。（一）腹膜粘连评分关于粘连评分目前尚缺乏一个完善的评分标准，1990年德国的Zühlke等［33］根据外科专家的经验及动物实验基础上提出了比较实用的评分标准，详见表1。这个评分基于粘连的韧性及大体形态学。优点是比较简单、实用。缺点是没有评估粘连范围，腹部不同区域粘连韧性存在差异无法体现，并且评分依据医生的感觉，主观性较强。2013年意大利Coccolini等［34］提出了腹膜粘连指数（peritonealadhesionindex，PAI），粘连韧性分为1~3分，腹部分为10个分区。整合粘连韧性及粘连范围，评分为0~30分。此评分优点是兼顾了不同区域及粘连韧性的差异，可以预测粘连性肠梗阻术后恢复情况及粘连松解术的损伤风险。缺点是和所有其他评分一样，需要手术来评估且不能预测长期粘连并发症（如再粘连）。（二）粘连性肠梗阻的治疗粘连引起的不完全性肠梗阻首选保守对症治疗，手术干预的进一步适应证包括完全性肠梗阻、肠壁缺血、坏死或穿孔［35,36］。粘连性小肠梗阻一般需要行粘连松解术，肠切除术的实施率在5.8%［1］。Meissner［37］指出如果需要外科手术介入治疗，推荐行回肠扩大切除术、右半切除术及横结肠造口术，回肠横结肠吻合也是备选方案。无论选择什么术式（包括吻合，粘连松解或造瘘术），都要清醒地认识到需要选择两端正常的肠管进行吻合，才是相对安全的。尤其是放射后肠道与正常肠道存在生物学上的不同，对受损肠断进行操作存在瘘、穿孔以及造口坏死等风险。临床常见手术方式主要包括传统开腹手术与腹腔镜手术，其中手术效果较为理想的治疗方式是腹腔镜手术［38,39］。陈永兵等［40］对采用两种手术方式对40例粘连性肠梗阻患者进行治疗，结果发现经腹腔镜