egfr基因突变中的优势人群教授

2014.10.27北京湖边论坛王子平EGFR基因突变中的优势人群内容提要EGFR-TKIs疗效肿瘤因素突变异质性突变位点宿主因素体重指数、体表面积吸烟情况一般状况内容提要EGFR-TKIs疗效肿瘤因素突变异质性突变位点宿主因素体重指数、体表面积吸烟情况一般状况NSCLC从组织学到分子学分型的变革LiTH,etal.JClinOncol2013;31:1039-1049.FirstTargetedTherapiesInNSCLCALKEGFRNSCLC的治疗已经进入驱动基因时代1.Mok,etal.NEJM2009.2.MaemondoM,etal.NEJM2010.3.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010.4.Chen,etal.AnnalsofOncology2013.5.RosellR,etal.LancetOncol2012.6.WuYL,etal.WCLC2013.7.LeciaV.Sequist,etal.JCO2013.8.WuYL,etal.ASCO2013.

PFSOSEGFRTKI研究EGFRTKI化疗组HREGFRTKI化疗组HR吉非替尼IPASS*1

(n=261)8p<0.00121.621.91.00(0.76-1.33)NEJ0022N=1946P<0.00127.726.60.89(0.63-1.24)WJTOG34053N=179P<0.000136391.19(0.77-1.83)厄洛替尼OPTIMAL4N=1546p<0.000122.728.81.04(0.69-1.58)EURTAC5N=1747p<0.000119.319.51.04(0.65-1.68)#

ENSURE6N=21011.05.50.34P<0.0001--

阿法替尼LUN-37(vs

PemC)N=34511.1Asian0.580.44--LUN-68(vsGC)N=33011.05.60.28--NSCLC一线EGFR突变经典研究小结8个大型III期临床研究一致性地显示了EGFR-TKI较化疗在EGFRMut+患者中显著的获益，使其成为该类患者治疗的金标准不同类型的EGFR基因突变

——疗效存有细微差别常见突变位点LUX-Lung3/6不同常见突变亚型的汇总分析JamesChin-HsinYangASCO2014.Abs.8004YoshikazuH.etal.ASCO2014Poster8101Del19/L858R的差异两个突变位点与TKIs的亲和力Shigmatsuetal,JNCI2005;2.Phametal,JCO2006;3.Lynchetal,NEJM2004;4.Paezetal,Science2004;5.Paoetal,PNAS2004.MolecularPotencywithEGFRMutantsIC50(nm)Del19L858RErlotinib0.5-3316Afatinib0.2-2.04.0吉非替尼可将细胞更多阻滞于G1期（E19vs.E21）ZhuJQ,WuYL,etal.CancerLett,2008.265(2):307-17异质性：21外显子突变更易与耐药突变并存

3例19外显子突变合并T790M,12例21外显子突变合并T790M或其他的uncommon突变EGFR突变克隆T790M突变克隆罕见突变位点NSCLC复杂的突变特征2368例突变患者的树图分布venn-diagram：研究中单基因和多基因突变特征5125例NSCLC患者中，2208例具有单基因突变，160例具有多基因突变(153双突变，7例3位点突变)各基因的突变率：EGFR：36.2%；KRAS：8.4%；BRAF：0.5%；PIK3CA：3.3%SLi*,SLi,etal.BritishJournalofCancer(2014),1–9EGFR基因罕见突变位点不同EGFR突变位点对TKI治疗的敏感性有异EMassarellia,etal.LungCancer80(2013)235–241罕见EGFR突变位点的比例M.Beau-Faller,etal.AnnalsofOncology00:1–6,20132008～2011年,收集法国15家肿瘤中心10117NSCLC样本分析的信息1047(10%)例为EGFR突变其中102(10%)例为

罕见突变18外显子为41(4%)20外显子为49(5%)其他突变为12(1%)Jenn-YuWu,etal.ClinCancerRes;17(11)June1,2011自接收EGFRTKIs之后的PFS自接收EGFRTKIs之后的OSTKI对于不常见EGFR突变NSCLC的疗效mPFS(月)Uncommon5.0DelE19/L858R8.5WT2.0InserE201.4mOS(月)Uncommon15.0DelE19/L858R19.6WT10.4InserE204.8接受1代TKI治疗的患者病人数缓解率Uncommon6147.5%DelE19/L858R27874.1%WT27216.5%InserE20110%突变类型缓解率PFSG719和L86151.7%6.0m其他少见突变20.0%1.6mTKI对于罕见EGFR突变NSCLC的疗效不同突变状态患者接受TKI治疗的PFS不同基因多态性患者接受TKI治疗的PFSmPFS(月)Classicalalone11.9Classical+rare8.1Rare+±rare1.4Classical+T790M8.0mPFS(月)NoSNP11.4Q787QSNP11.5OtherSNP7.5BKeam,etal.IntJClinOncol2013非常见EGFR突变患者的肿瘤缩小自基线开始的最佳疗效(%)独立评审评估(n=67↑)DenovoT790M(n=14)：单纯T790M突变(*),T790M+Del19,T790M+L858R,T790M+G719X,T790M+L858R+G719X20外显子插入(n=20)其他(n=33):L861Q,G719X,G719X+S768I,G719X+L861Q,E709G或V+L858R,S768I+L858R,S768I,L861P,P848L,R776H+L858R,L861Q+Del19,K739_1744dup6↑8例患者由于数据不全未被纳入YangJ,etal.2013WCLCO03.05.LUX-Lung2,3,6阿法替尼治疗非常见EGFR突变NSCLCLUX-Lung2,3,6YangJ,etal.2013WCLCO03.05.DenovoT790M(n=14)：单纯T790M突变(*),T790M+Del19,T790M+L858R,T790M+G719X,T790M+L858R+G719X20外显子插入(n=20)其他(n=33):L861Q,G719X,G719X+S768I,G719X+L861Q,E709G或V+L858R,S768I+L858R,S768I,L861P,P848L,R776H+L858R,L861Q+Del19,K739_1744dup6阿法替尼vs.可逆性EGFR-TKIs治疗

非常见EGFR突变NSCLCCappuzzoetal.WCLC2013;abstrO03.08.伴随其他驱动基因突变患者的疗效EGFR突变伴ALK重排NSCLC接受EGFRTKI的疗效文献中数据10例患者的总结，有7例患者缓解C.Santelmoa,etal.LungCancer81(2013)294–296EGFR突变伴KRAS突变NSCLC接受EGFRTKI的疗效LUCIEB,etal.ANTICANCERRESEARCH.2010,vol30:1667-1672异质性相关混合肺腺癌的基因特征混合肺腺癌的不同区域具有不同的病理特征（根据2004WHO标准）乳头状腺癌腺泡癌支气管肺泡癌混合肺腺癌的EGFR突变状态具有异质性NTomonaga,etal.ClinicalLungCancer(2013),Vol.14,No.5,521-6异质性：不同部位及治疗状态ZCHEN,etal.TheOncologist2012;17:978–985病例分享ZCHEN,etal.TheOncologist2012;17:978–985原发灶与转移灶不同的突变状态，并对TKI治疗的反应不同原发病灶EGFR突变异质性KazuyaTaniguchi,etal.CancerSci,2008,vol99(5):929-935100%突变：15例，部分突变：6例PFSOSEGFR突变丰度对TKI治疗的差异18.0mvs.7.5mP=0.00927.0mvs.16.5mP=0.003KazuyaTaniguchi,etal.CancerSci,2008,vol99(5):929-935HuaBai,etal.JCO,2012,30:3077-3083.EGFR突变的异质性79例IIIA、IV期姑息手术42例有突变（E19:23例，E21:19例）；1331块显微切割26/42（62%）例具有EGFR基因突变异质性（丰度1%~90%）16/42（38%）例无异质性（纯突变）EGFR突变丰度预测TKI疗效QingZhou,etal.JCO,2011,vol29:3316-3321不同组织学类型不同EGFR突变状态肺鳞癌患者

使用TKI的疗效

AkitoHata,JThoracOncol.2013;8:89–95)PFSOS麻省总院的研究:

多线连续重复活检检测EGFR突变耐药病患LeciaV.S,etal.SciTranslMed，2011耐药前和耐药后均进行组织分析采用SNaPshot基因型检测进行详细组织学分析:13种基因多重分析，寻找常见的肿瘤热点突变FISH方法检测EGFR

和MET

扩增

IHC方法用于其他生物标记物分析内容提要EGFR-TKIs疗效肿瘤因素突变异质性突变位点宿主因素体重指数、体表面积吸烟情况一般状况体表面积体表面积对EGFR突变NSCLC患者使用吉非替尼疗效的影响IchiharaE,etal.LungCancer2013;81(3):435-439.体表面积对EGFR突变NSCLC患者使用吉非替尼疗效的影响IchiharaE,etal.LungCancer2013;81(3):435-439.PFS0.00.81.006121824BSA<1.5m2中位18.0个月BSA≥1.5m2中位10.4个月P=0.019时间(月)体重指数体重指数W/H2吉非替尼组织分布DavidMcKillop，MolCancerTher,2005体重指数对EGFR突变NSCLC患者使用吉非替尼疗效的影响吸烟状态不同吸烟状态患者癌基因的模型(possible)吸烟者：