胃癌高通量测序临床应用中国专家共识(2023)要点

胃癌高通量测序临床应用中国专家共识（2023）要点摘要胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，异质性较强，具有复杂的分子特征。HER2、MSI、TMB和NTRK融合等肿瘤相关标志物及分子病理学检测革新了胃癌诊疗模式。根据患者的病理特征和基因检测结果进一步筛选靶向和免疫药物的潜在获益人群，是胃癌精准治疗的未来发展方向。高通量测序（NGS）在胃癌诊断、治疗方案选择、预后监测中发挥着日益重要的作用。然而，国内目前对胃癌NGS的理解与应用尚有不足。中国抗癌协会胃癌专业委员会专家组基于循证医学证据制定《胃癌高通量测序临床应用中国专家共识》，旨在提高中国临床医生与患者对于胃癌NGS的认识，以指导与规范其在国内的临床应用。胃癌是指原发于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，在东亚国家和地区发病率最高，国家癌症中心发布最新数据显示，胃癌在中国发病率为28.68/100000，在恶性肿瘤中排名第3位。2015年年龄标准化的5年总生存（OS）率仅为35.1%，疾病负担仍然较重。高通量测序（NGS）也称二代测序技术，相比于荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）、双脱氧法测序和聚合酶链式反应（PCR）等传统分子标志物检测方法具有明显的高通量优势，可在短时间内对数百种基因的多种变异形式进行检测。近年来，NGS检测的临床应用范围越来越广泛，中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会（CACA）以及美国国立综合癌症网络（NCCN）等指南均已将NGS列为肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、基因点突变、插入缺失、拷贝数变异及融合等标志物的检测方法之一。此外，NGS对于胃癌病程监测、寻找潜在特异性治疗靶点等也具有重要应用价值。NGS在胃癌分子诊断中的临床实践胃癌的精准诊断和分型是规范化治疗的基础，基于NGS的分子检测能为胃癌的病理诊断提供重要的参考。1.1遗传性胃癌的分子诊断胃癌多为散发性，其中5%～10%存在家族聚集现象，3%～5%存在遗传倾向。共识1：对考虑遗传性胃癌的患者或具有胃癌家族史的个体，使用NGS进行遗传性肿瘤相关基因筛查，并做到具体的遗传咨询（推荐等级：级）。1.2胃癌的分子分型共识2：胃癌分子分型有助于精准诊断和后续治疗选择，需要结合病理形态、IHC和全面的NGS检测结果以明确分子分型，目前虽然临床指导意义尚有局限之处，但具有临床探索性研究的意义（推荐等级：级）。NGS检测标志物在胃癌精准治疗中的临床意义NGS可评估胃癌的遗传学变异，确定治疗方案和（或）临床试验入组，特别是指导靶向和免疫检查点抑制剂（ICIs）等精准治疗的使用。2.1NGS检测在胃癌抗HER2靶向治疗中的价值2.1.1使用NGS鉴定HER2状态的必要性共识3：推荐对所有诊断为胃癌的患者，优先通过IHC/FISH判读HER2状态，可使用NGS检测ERBB2基因扩增作为补充，有助于抗HER2靶向治疗，或者联合ICIs治疗晚期胃癌患者（推荐等级：级）。2.1.2NGS指导晚期胃癌抗HER2治疗的作用共识4：基于NGS检测全面评估晚期胃癌患者的ERBB2扩增状态，以及RTK-RAS-PI3K等通路耐药基因突变，有助于抗HER2靶向治疗及其他治疗方案的制定（推荐等级：级）。2.2胃癌ICIs治疗优势人群的分子特征2.2.1NGS判断MSI-H的方法共识5：推荐对所有初诊的胃癌患者，优先使用IHC判断MMR，可使用PCR/NGS鉴定MSI状态（推荐等级：级）。2.2.2胃癌TMB-H的判定标准共识6：选择合适的NGS方法（>300个基因的panel）判断TMB-H，有助于作为医生对胃癌患者采用ICIs治疗的参考（推荐等级：级）。2.2.3胃癌ICIs治疗疗效的其他预测标志物共识7：NGS既可以检测免疫治疗正相关的标志物，也可发现负相关和超进展的分子标志物，对携带负相关/超进展突变的患者不优先推荐免疫治疗，在接受免疫治疗时应密切观察和随访，具有临床探索性研究意义（推荐等级：级）。2.3NGS在胃癌患者NTRK基因融合检测中的意义共识8：可先使用IHC初筛后再使用NGS检测NTRK融合，若条件允许可同时提取组织中DNA和RNA，通过NGS并行测序直接鉴定（推荐等级：级）。2.4基于NGS检测的潜在治疗标志物共识9：标准治疗失败的晚期转移性胃癌患者可通过NGS检测潜在标志物，如此前未进行NGS多基因检测，可考虑进行NGS检测寻找潜在治疗方案（推荐等级：级）。NGS检测循环肿瘤DNA在胃癌中的潜在价值3.1早中期可切除胃癌患者的NGSctDNA分子残留病灶检测及复发转移监控共识10：MRD检测具有指导个性化辅助和巩固治疗的潜在价值，目前在胃癌中仍需要前瞻性、多中心、大样本临床试验证明其检测价值，建议临床医生在检测前就NGSctDNA检测的局限性和费用情况与患者进行充分沟通（推荐等级：级）。3.2晚期胃癌基于NGS液态活检的分型共识11：对无法取得活检组织的患者，可通过NGSctDNA进行基因分型，检测ERBB2扩增作为参考（推荐等级：级）。3.3晚期胃癌疗效和耐药性的动态评估共识12：动态监测ctDNA水平有助于评估晚期胃癌治疗效果和耐药性，但缺乏足够证据表明依据NGSctDNA结果采取干预会改善预后，需要随机性临床试验验证其临床效用（推荐等级：级）。NGS在胃癌病程管理中的临床应用见表4。NGS报告解读规范及实验检测规范4.1NGS报告出具和解读逻辑4.1.1NGS报告的内容和要点4.1.2基于报告的临床决策流程共识13：建议对NGS检测获得的结果进行识别和分类注释，并匹配证据等级，形成可视化的循证报告。报告解读可采取多学科精准诊疗（MDT+MTB）模式，临床医生应结合NGS报告和患者具体临床表现、病理和影像结果等制定完善的治疗方案（推荐等级：级）。4.2NGS样本的处理和应用原则共识14：胃癌患者进行基因检测，肿瘤组织需先进行病理评估。当可检组织有限，序贯检测单一标志物或使用有限的分子诊断组合可能导致样本迅速耗竭时，可使用合适的NGS技术同时识别ERBB2扩增、MSI、TMB和NTRK融合（推荐等级：级）。4.2.2血液样本的处理和应用共识15：在组织达不到NGS检测要求时，高质量深度测序的血液ctDNA是重要补充手段（推荐等级：级）。4.3NGS的实验质控共识16：NGS检测机构或中心应制定并执行完善的质量控制流程，符合分子诊断实验规范要求，列明质量标准及质量参数（推荐等级：级）。4.4NGS检测机构的选择共识17：NGS测序应选择正规的检测机构，该机构的各项检测流程需通过CAP、CLIA或CNAS资质认证，确保检测结果准确可靠（推荐等级：级）。结语与展望本共识根据近期研究成果，在胃癌NGS检测的遗传性筛查、分子诊断、精准治疗、ctDNA液态活检的应用，以及N