缺血性卒中二级预防中抗血小板治疗策略

缺血性卒中二级预防中抗血小板治疗策略第一页，共三十九页，编辑于2023年，星期一目录卒中流行病学及再发风险卒中抗血小板药物治疗的对照试验最新指南对卒中/TIA抗血小板治疗的推荐总结第二页，共三十九页，编辑于2023年，星期一第三页，共三十九页，编辑于2023年，星期一房颤高血压心肌梗死糖尿病高脂血症卒中史/TIA史吸烟地区中国加拿大构成比（％）高危因素0.010.020.030.040.050.060.070.08.813.058.556.013.016.322.017.929.041.520.016.921.0中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）急诊卒中登记研究中国vs加拿大：中国患者复发卒中所占比例更高中国因卒中入院的患者中，近一半为复发患者！第四页，共三十九页，编辑于2023年，星期一脑卒中是一个高复发疾病伟大革命导师列宁曾发作过4次卒中1922年5月第一次卒中，右侧偏瘫1922年12月第二次卒中，失去工作能力1923年3月第三次卒中，卧床、失语1924年1月21日因卒中再次发作而去世第五页，共三十九页，编辑于2023年，星期一卒中严重影响患者生活质量卒中造成的伤残调整生命年（DALY）高于心梗伤残调整生命年（年）SelcoSL,etal.Disability-adjustedlifeyears:applyingtheWorldHealthOrganizationGlobalBurdenofDiseasemethodologytodetermineoptimalsecondarypreventionofvasculareventsafterstroke.Neurology.2005;64(Suppl1):A421.这说明，卒中给患者带来的负荷更重，患者生活质量更差。第六页，共三十九页，编辑于2023年，星期一在中国，预防下一次卒中复发能让每个患者减少花费56,442元缺血性脑卒中患者的总医疗费预估*<<中国康复医学杂志>>2004年第19卷第07期**间接费用：按美国误工费占总花费的35%估算第七页，共三十九页，编辑于2023年，星期一*Suddendeathdefinedasdeathdocumentedwithin1hourandattributedtocoronaryheartdisease(CHD);†IncludesonlyfatalMIandotherCHDdeath;doesnotincludenon-fatalMI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.与普通人群相比风险增高心肌梗死卒中5–7倍33–4倍12–3倍19倍24倍（仅包括致死性心梗和其他冠心病死亡）42–3倍2缺血性卒中心肌梗死外周动脉疾病缺血性卒中患者再发卒中风险比普通患者高9倍第八页，共三十九页，编辑于2023年，星期一既往有动脉粥样硬化血栓形成事件和糖尿病的卒中患者:再发缺血性事件的风险升高AdaptedfromFraminghamHeartStudy.Wijkvan,etal.Lancet2005;365:2098-2104*风险比：存在风险的患者与不存在风险的患者相比2005年发表在《柳叶刀》杂志上的一项对缺血性卒中和TIA患者的研究显示:对既往有AT事件史或糖尿病的卒中患者，复发风险显著升高！第九页，共三十九页，编辑于2023年，星期一预防卒中再发需要更强、更安全的

抗血小板药物阿司匹林对糖尿病患者疗效欠佳缺血性脑卒中患者，应用阿司匹林后，第一年卒中再发率为12-24%第二年和第三年高达14-30%阿司匹林的胃肠道反应和过敏等不良反应AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1999;66:557-559Primarypreventionofcardiovasculareventswithlow-doseaspirinandvitaminEintype2diabeticpatients:resultsofthePrimaryPreventionProject(PPP)trial.DiabetesCare.2003Dec;26(12):3264-72.ASA是预防卒中的经典方法，但并非理想治疗

需要寻找更强、更安全的抗血小板药物治疗！第十页，共三十九页，编辑于2023年，星期一ASA不能显著降低糖尿病患者的血管事件PrimaryPreventionProject（PPP）研究P=NS

p<0.05DiabetesCare2003,26:3264-3272主要终点事件(CVdeath,MI,IS)发生可能性糖尿病/ASA糖尿病/Placebo无糖尿病/ASA无糖尿病

/Placebo可能原因：糖尿病中的血小板活化可能为一炎性过程，单核细胞和巨噬细胞生成COX－2(环氧化酶），导致血栓素A2生成，从而激活血小板。阿司匹林不能抑制血栓素A2,故不能显著降低伴糖尿病的卒中患者再发风险。第十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期一缺血性卒中的二级预防初发缺血性卒中的原因是什么?大血管或小血管动脉粥样硬化不明心源性Warfarin抗血小板AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.第十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期一抗血小板药物证据缓释双嘧达莫与阿司匹林复合剂波立维阿司匹林第十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期一卒中抗血小板药物之间的直接对照研究CAPRIE波立维vsASA1996《柳叶刀》ESPRITASA联用双嘧达莫vs

ASA2006《柳叶刀》PRoFESSASA联用双嘧达莫vs波立维2008《新英格兰杂志》第十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期一累计事件发生率(心肌梗死,缺血性脑卒中或

血管性死亡)随访月数相对危险度降低8.7%*04812160369121518212427303336累计事件发生率(%)p=0.043波立维75mg

(n=9,599)1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.AntiplateletTrialists'Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*意向治疗分析阿司匹林(n=9,586)预防缺血性事件，波立维比阿司匹林多降低8.7%的RRR1RRR=相对危险度第十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期一CAPRIE研究:波立维预防的缺血性事件比阿司匹林多26%25阿司匹林1,2

波立维1,226%051015202419事件率/1,000患者/年

1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2.AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81-106.*根据CAPRIE研究和抗血小板研究协作组（APTC）荟萃分析的结果，预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预防19次缺血性事件。相比之下，预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件，与阿司匹林相比有26%的差异。第十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期一波立维对有过卒中史、合并糖尿病、高血脂症的高危患者获益更多相对危险降低比例（%）*相对危险降低比例（%）**P=0.045P=0.04P=0.03818.6%RRR*联合终点:减少脑卒中、MI、和血管性死亡**联合终点:减少脑卒中、MI、血管性死亡或因缺血事件或出血再住院P=0.0430510152005101520所有CAPRIE病人1（n=10,185)缺血病史病人2(priorstrokeorMI)(n=4,496)糖尿病患4(n=3,866)高血脂症病人3(n=1,460)12.5%RRR14.9%RRR8.7%RRRCAPRIE研究亚组分析1CAPRIESteeringCommittee.Arandomized,blindedtrialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemiceventsLancet,1996;348:1329-13392.RinglebPA,BhattDL.Benefitofclopidogreloveraspirinisamplifiedinpatientswithahistoryofischemicevents.Stroke.2004;35:528-5323.BhattD,FoodyJ,HirschAetal.Complementary,additivebenefitofclopidogrelandlipid-loweringtherapyinpatientswithatherothrombosis.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):326.4.BhattDL,.Amplifiedbenefitofclopidogrelversusaspirininpatientswithdiabetesmellitus.AmJCardiol.2002;90:625-628第十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期一消化道出血191 (2.0%) 255 (2.7%)(P<0.05)

因消化道出血而住院71 (0.7%) 104(1.1%)(P=0.012)

消化性溃疡65 (0.7%) 110 (1.2%)(P<.001)

颅内出血34 (0.4%) 47 (0.5%)(P=NS)

严重中性粒细胞减少5 (0.05%) 4(0.04%)(P=NS)*有消化道出血及胃溃疡史的患者排除在CAPRIE外。

CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.Bogousslavsky.Cerebrovasc.Dis.1998;8(suppl4):43.AbstractCLI76.Lok.Eur.Heart.J.1998;19(suppl):P487.

波立维

阿司匹林*

(n=9599) (n=9586) CAPRIE研究的安全性

——出血性方面令人满意和阿司匹林相比，胃肠道出血及相关住院的发生率较低根据CAPRIE研究的排除标准，波立维在减少胃肠道出血方面的优越性可能被低估和阿司匹林相比颅内出血无显著差异，但有更低的趋势第十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期一卒中抗血小板药物之间的直接对照研究CAPRIE波立维vsASA1996《柳叶刀》ESPRITASA联用双嘧达莫vs

ASA2006《柳叶刀》PRoFESSASA联用双嘧达莫vs波立维2008《新英格兰杂志》√第十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期一ESPS2–TheEuropeanStrokePreventionStudy2第二十页，共三十九页，编辑于2023年，星期一ESPRIT显示：

阿司匹林联用双嘧达莫优于单独使用ASA ESPRITStudyGroup.Lancet.2006;367:1665-1673.随机化时间(年)主要终点事件*RR20%(0.66-0.98)2520105ASAASA+DP015012345累积事件率(%)大出血并发症ASA+DP=35ASA=53第二十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期一卒中抗血小板药物之间的直接对照研究CAPRIE波立维vsASA1996《柳叶刀》ESPRITASA联用双嘧达莫vs

ASA2006《柳叶刀》PRoFESSASA联用双嘧达莫vs波立维2008《新英格兰杂志》√√第二十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期一PreventionRegimenFor

Effectivelyavoiding

Second

Strokes迄今为止全球最大规模的缺血性卒中二级预防研究研究共有35个国家695家医院20332例患者参加平均随访2.5年SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51第二十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期一Asia9countriesAustraliaAfricaandMiddleEast3countriesSouthAmerica2countriesNorthAmerica3countriesEurope17countries全球最大的卒中二级预防试验®SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51ASIA36%CHINA18%第二十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期一–

入选标准®年龄≥55岁，缺血性卒中，发病90天内或年龄50-54岁，和／或卒中发病90-120天，同时具备至少下面两个危险因素:糖尿病高血压(SBP≥

140orDBP≥

90mmHg)吸烟肥胖(BMI>30)本次卒中前有血管病变(卒中、心肌梗死、周围血管病）终末器官损害(肾病、左心室肥厚、微量白蛋白尿）神经功能和临床稳定DienerHC,SaccoR,YusufS.CerebrovascDis.2007;23:368–380.第二十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期一主要终点：卒中复发®第二十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期一次要终点：卒中、心肌梗死、血管性死亡®第二十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期一大出血事件®第二十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期一复发卒中和颅内出血SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51®第二十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期一不良事件ASA+ER-DPClopidogrel随机患者人数1018110151不能连续用药的头痛600(5.9%)88(0.9%)头晕或头轻1365(13.6%)908(9.1%)晕厥149(1.5%)76(0.8%)6个月内偏头痛562(5.9%)314(3.3%)Note:Slidesreproducedaccuratelybasedondataorallypresented.Notvalidatedwithapublishedsource.RSacco.PresentedatESCo2008.®第三十页，共三十九页，编辑于2023年，星期一研究结论ASA+ER-DP和波立维预防卒中复发和主要血管事件相似

大出血事件（包括颅内出血）在ASA+ER-DP组更多(42%)在ASA+ER-DP组因头痛而停药者（593例，5.9%）约为波立维组（87例，0.9%）的6倍®SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51第三十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期一卒中抗血小板药物之间的直接对照研究CAPRIE波立维vsASA1996《柳叶刀》ESPRITASA联用双嘧达莫vs

ASA2006《柳叶刀》PRoFESSASA联用双嘧达莫vs波立维2008《新英格兰杂志》√√√第三十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期一根据证据三角关系，佐证氯吡格雷优于阿司匹林阿司匹林阿司匹林＋缓释双嘧达莫ESPS-2ESPRITASA+双嘧达莫疗效优于ASA

<

<

</=氯吡格雷氯吡格雷疗效和胃肠道安全性优于ASA氯吡格雷和ASA+双嘧达莫比疗效相当，而且更安全第三十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期一最新指南对卒中/TIA抗血小板治疗的推荐第三十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期一

2011美国AHA/ASA卒中指南强调

个体化抗血小板治疗理念对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物而非抗凝剂，以减少卒中复发和其它心血管事件的风险。ClassI;LOEA阿司匹林单药（50－325mg/d）、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达莫200mg一日两次和氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。ClassI;LOEAClassI;LOEBClassIIa;LOEB氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险，不推荐作为缺血性卒中/TIA二级预防的常规选择。ClassIII;LOEA对阿司匹林过敏的患者，可以选用氯吡格雷。ClassIIa;LOEC对于服用阿司匹林发生缺血性卒中的患者，没有证据表明增加阿司匹林剂量有额外益处。尽管经常考虑换用其它抗血小板药物，但是缺乏任何单药或联合治疗的研究。ClassIIb;LOEC2011美国AHA/ASA卒中二级预防指南第三十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期一非心源性TIA或缺血性卒中患者应该接受抗血小板药物治疗（I,A）起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次（I,A）。抗血小板治疗方案的选择应考虑花费、耐受性和其他相关血管情况。现有的证据不支持针对不同卒中亚型采用不同的抗血小板治疗方案（IIb,C）

2011加拿大脑血管病指南推荐个体化抗血小板治疗，

及明确氯吡格雷推荐级别为IA推荐BellAD,etal.CanadianJournalofCardiology.2011;27:208–2212011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南第三十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期一《2010中国缺血性脑卒中二级预防指南

IA推荐：

高危患者氯吡格雷优于阿司匹林》建议一：非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化