介入治疗在原发性肝癌中的应用

介入治疗在原发性肝癌中的应用

辛晟梁[Summary]原发性肝癌在我国属于高发病率、高死亡率的恶性肿瘤，由于其早期症状不突出且无特异性，因此一旦发病，预后很差。原发性肝癌具有特殊的血供方式，1978年日本Yamada教授首次提出了经导管动脉化疗栓塞治疗肝脏肿瘤的设想并实践成功，至此介入治疗成为原发性肝癌的又一种治疗方法。随着新思想、新技术、新材料的不断涌现，介入治疗的优势越来越明显，逐渐成为治疗原发性肝癌的主要方法，甚至是常规方法之一。[Key]原发性肝癌；介入治疗；经导管动脉化疗栓塞[]R735.7[]A[]1674-4721（2015）01（b）-0010-05ApplicationofinterventionaltherapyinprimaryhepatocellularcarcinomaXINSheng-liangTheSecondClinicalMedicalCollegeofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030001，China[Abstract]Primaryhepatocellularcarcinoma（PHC）isthetumorwithhighincidenceandmortalityinourcountry.Forabsenceofcharacteristicanddifferentialmanifestationsinearlystage，theprognosesalwaysindicatepessimisticoutcomesunexpectedoncepatientsfeelsick.Primaryhepatocellularcarcinomahasaspecialbloodsupply，in1978，JapaneseprofessorYamadafirstinitiatedoneideacalledtranscatheterarterialchemoembolization（TACE）whichisbasedonthespcialperfusionofPHCandperformeditsuccessfully.Fromthenon，TACEbecomesanothereffectivechoicetopatientswithPHC.Withnewthoughts，newtechnologies，newmaterialsarising，interventionaltherapyplayssignificantrolesinsuchfieldincreasingly.Now，interventionaltherapyhasbeenaprincipaltreatmenttoPHC，evenemployedregularly.[Keywords]Primaryhepatocellularcarcinoma；Interventionaltherapy；Transcatheterarterialchemoembolization原发性肝癌（primaryhepatocellularcarcinoma，PHC）是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一，同时其致死率高居恶性肿瘤的第三位[1]。世界上每年大约有70万人死于原发性肝癌，男性发病率往往会更高，男女患者比例可达2∶1，甚至是4∶1[2]。我国原发性肝癌患者及死亡人数均占全球的50%以上[3]。目前为止，外科手术依然是原发性肝癌的首选治疗方法[2]。然而，我国的原发性肝癌有其自身特点，即起病隐匿、发展迅速，且多数具有肝炎-肝硬化背景，患者一旦出现较为明显的临床症状则往往提示病情已经进展至中、晚期，失去了宝贵的手术机会。介入放射学（interventionalradiology）是在影像设备的引导下，利用经皮穿刺或体表自然孔道路径，引入导管、导丝、球囊导管、支架等相关器材对疾病进行微创诊断与治疗的新型亚学科，其中经导管动脉化疗栓塞术（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）是介入治疗的突出代表，原发性肝癌则是各种介入治疗手段应用最广、技术最成熟且疗效最确切的恶性肿瘤[4]。我国的介入放射学起步较晚，但发展迅猛，近年来不断涌现出来的新观念、新技术、新材料使介入治疗在原发性肝癌领域中发挥着越来越重要的作用。1TACE技术原理肝癌的血供绝大多数源自肝动脉，而正常肝组织血供有70%～75%来自门静脉，仅有25%～30%来自肝动脉。化疗药物和栓塞剂的使用是治疗关键，趋向性将化疗药物注入肿瘤的供养血管或新生血管，可以针对性提高局部药物浓度，抑制肿瘤的发生与发展，且可降低全身药物毒副反应。常用化疗药物有氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、卡铂、表柔比星等。栓塞剂的应用有以下两方面意义：①可以直接阻断肿瘤的血液供给。②可以使化疗药物缓慢释放，持久作用于肿瘤，促使其缺血、缺氧、坏死及发生凋亡，常用的栓塞剂有碘化油、明胶海绵等。目前，新材料如药物洗脱微球（drug-elutingbeads）、放疗微球的应用也成为热点。段峰等[5]对无手术切除指征的4位肝细胞癌患者进行了装载阿霉素的DC-Beads经导管化疗栓塞治疗，结果显示，DCB-TACE的治疗效果不亚于经典的碘油-抗肿瘤药物混合乳剂化疗栓塞，可以用于行常规TACE治疗效果不佳的患者。蔡恒毅等[6]选取180例患者，将其分成微球栓塞组、联合栓塞组、碘油栓塞组，并给予相应的TACE治疗，旨在探讨三丙烯微球的应用价值，研究结果显示，三丙烯微球在TACE中的应用是安全的，可以延长患者疾病进展前的治疗间期。Scartozzi等[7]的研究却得出了相反的结论，故而药物洗脱微球治疗方法是否真正可靠有效，还需大量的探索研究。2TACE的应用与效果尽管手术治疗是原发性肝癌的理想办法，但是很多患者并不具备良好的手术条件，难以切尽、复发率高都限制了外科手术的实际应用，故介入治疗仍然是原发性肝癌的主要治疗方法。在TACE的推动下，原发性肝癌患者的生存期得以显著延长[8]。Dai等[9]对287例患者分别给予TACE疗法和良好的传统疗法，结果显示，6个月、12个月、24个月TACE组的生存率为61.7%、18.5%、2.3%，而传统治疗组的生存率为22.7%、12.1%、0%，这提示介入治疗优势明显。介入治疗最突出的特点为最大直接化，当介入技术与外科操作、放射粒子、化学药物、生物制剂相互联合时，能集合优势，提升各种治疗方法的效果，被称为TACE综合治疗方法，最为常见的是放射治疗与TACE的组合疗法。1901年PierreCurie首先提出了近距离治疗术语（brachytherapy），即把具有包壳的放射性核素埋入组织间进行放射治疗。Grossman于1982年首次报道了100例前列腺癌125I粒子组织间插植治疗效果，5年全组的生存率为83%，9年生存率为52%。基于上述的理论基础、实践操作及新材料的不断出现，现代医学又提出了放射治疗式栓塞术（radioemboliszation）[10]的概念，此术式可以作为TACE的备选治疗方案之一，将填充有钇-90的玻璃微球选择性注入靶向肝动脉，可以提高局部组织的放射剂量，从而达到更好的治疗效果。本术式还适用于合并有局部血栓或具有血栓形成倾向的患者[11]。玻璃微球的质量一般只有20～30μg，且不会明显栓堵肝动脉血管床，这与传统的材料如明胶海绵、聚乙烯醇等是不同的。柯传庆等[12]还探讨了TACE与γ刀在不同时序上对治疗原发性肝癌的疗效差别，将53例原发性肝癌患者分为A、B两组，A组先行TACE术后再进行γ刀治疗，B组先行γ刀治疗后再进行TACE术，两组的有效率分别为77.4%和77.3%，随访6个月、12个月、18个月，其生存率分别为96.8%、80.6%、77.4%和63.6%、45.5%、18.2%，复发率分别为0.0%、16.1%、35.5%和18.2%、40.9%、77.3%。研究显示，先行TACE然后行γ刀治疗在生存期和复发时间方面更具有优势。新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy）是一种较为新近的理念，是指局部晚期肿瘤手术或放射治疗前给予化学治疗，其最根本的目的就是缩小肿瘤、降低分期、利于手术切除。术前给予TACE治疗，可以更好地诠释新辅助化疗的理念，营造良好的手术机体环境。Frenette等[13]提出了需要肝移植的肝癌患者在等待肝源期间进行多重TACE治疗的积极意义。接受肝移植后的肝癌患者若是再度复发，TACE依旧是不错的选择。Yamagami等[14]回顾了8例肝移植癌症复发的患者，对其采取了经CT引导下TACE，结果显示，患者均未出现明显的并发症，且平均生存期延长了12.9个月，一年生存率达到42.9%，另外同时考虑应用不同介入技术治疗原发性肝癌也未尝不可，这基于介入技术对于肝癌的大小、血运是有选择性的。患者的病灶情况可能较复杂，单一使用某种介入技术只能解决一部分问题。相比较TACE，经皮肿瘤消融术（percutaneoustumorablation）则适用于单发肿瘤，最大径≤5cm或肿瘤≤3个且最大径≤3cm[15]。陈岚芬等[16]探讨了超声引导单极冷循环射频消融（radiofrequencyablation，RFA）联合TACE治疗肝癌的临床价值，将273例肝癌患者随机分为3组：单纯TACE组、单纯RFA组、TACE联合RFA组，研究结果显示，TACE联合RFA对肝癌的疗效明显高于其他两组。对于>5.0cm及血供丰富的较大肿瘤应先行TACE后再行RFA治疗。TACE同样可以与分子药物靶向治疗相结合，例如对于有合并较大静脉血栓，尤其是肝功能属于Child-PughA的肝癌患者，Pan等[15]认为应积极采用TACE联合索拉菲尼的治疗方法。3TACE的适应证与禁忌证我国原发性肝癌治疗指南[15]指出的适应证如下。①不能切除的中晚期原发性肝癌（主要指肝细胞癌），无肝肾功能严重障碍，包括巨块型肝癌（肿瘤占全肝比例<70%）、多发结节性肝癌、门静脉主干未完全阻塞或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成、外科手术失败或术后复发、肝功能Child-PughA或B级且ECOG评分为0～2分者、肝癌破裂出血及肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血者；②肝切除术前应用TACE，可使肿瘤缩小，利于二期切除，并明确病灶数目；③小肝癌，但不宜或不愿接受手术及局部消融者；④控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；⑤肝癌切除术后，预防复发。禁忌证为：肝功能Child-PughC级；凝血功能严重减退，且无法纠正；门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；合并活动性感染且不能同时治疗；远处广泛转移，估计生存期<3个月者；恶病质或多器官功能衰竭者；肿瘤占全肝比例≥70%的癌灶，若肝功能基本正常，可用少量碘油分次栓塞；白细胞<3.0×109/L（非绝对禁忌，如脾亢者与化疗性白细胞减少有所不同），血小板<60×109/L。4TACE的并发症栓塞后综合征（postembolizationsyndrome）是TACE的常见并发症[17]，是指肿瘤和器官动脉栓塞后，因组织缺血坏死引起的恶心、呕吐、局部疼痛、发热、反射性肠郁张或麻痹性肠梗阻、食欲下降等症状的综合征。张大海等[18]将102例TACE病例的17项临床数据与治疗后发热时间作多元相关回归分析，结果显示碘油用量是决定TACE治疗后发热的首要因素。由于技术不甚纯熟，误栓也时有发生，如误栓胆囊动脉会造成胆囊缺血损伤而诱发胆囊炎。患者的特殊或变异解剖结构也要重视，当患者出现肝动脉-肝静脉瘘时，栓塞剂会经此而流入右心，引发肺栓塞、脑栓塞等急危重症。部分患者还有异常的肝-胃动脉，栓塞后可出现食管、胃底出血等情况。张帅等[19]对678例原发性肝癌患者进行了1379次TACE术，其中8例患者在术后出现肝癌破裂出血，该并发症虽然少见，但预后极差。另外，也要注意感染和化疗药物致敏的出现。近年的诸多实验研究显示，TACE治疗乙型肝炎相关肝癌术后会出现乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）反弹[20]，这可能与介入治疗术后机体免疫功能改变有关[21]，也与TACE术的肝损伤相关[22]。大多数肝癌患者确诊时已到中晚期，多有肝硬化病史，且多为巨块型肝癌，肝脏血管此时常受压、变形，很难精准地栓塞载瘤血管，从而造成正常肝组织损伤，继而降低了肝脏的免疫功能。5治疗原发性肝癌的次序性掌握TACE的适用时机非常重要，因为对于各种分期的原发性肝癌来讲，以TACE为主的治疗方法并不是全部都适用。国外主流医学教材对于原发性肝癌的治疗更加强调次序性，即根据病情发展的不同阶段，依次给予患者不同的以某种治疗方法为主的治疗策略[2]。对于早期肝癌患者，如果其肝脏的生理功能没有明显受到损害，就应该积极选择外科部分的肝脏切除术，其疗效确切[23]；如果患者的肝脏病灶并不乐观，但满足Milan标准（单发肿瘤直径≤5cm或者有2～3个肿瘤，每个肿瘤直径≤3cm，同时不伴有肝脏外转移及血管侵害），可以考虑进行肝脏移植术，肝移植往往能够给患者带来更为长久的生存预期；如果患者已经不具备接受肝脏转移术的条件，则可以考虑进行局部消融术（localablation），此术尤为适合3～4cm的小肿瘤，可以经皮靶向注射无水乙醇或者采用射频消融的方法，减灭病灶；对于有肝硬化背景的患者，经过肝脏部分切除或局部消融术后的复发率会很高，3年内可以高达50%。总的来说，对于早期肝癌，外科手术发挥的效能更大。为了验证此观点，Yi等[24]将2895例满足Milan标准的早期原发性肝癌患者随机分成两组，分别给予外科手术治疗和经皮局部消融术，比较两组5年内的总生存期及复发率，统计数据显示，外科手术的优势十分明显，但实际情况为出现症状而被确诊为原发性肝癌的患者，仅30%～40%有外科手术的机会[25]。对于中期肝癌患者，当其不符合外科手术、肝脏移植、局部消融的条件时，应建议行TACE。大量的随机试验及数据分析显示，TACE可以有效延长中期肝癌患者的生存期。当肝癌进展至晚期时，并不主张全身系统性化疗，这样会使肝脏原发疾病的病情更为复杂，同时还会显著增加肝脏的负担，造成肝脏严重受损及全身的毒性反应。晚期肝癌患者可以适当采用一些化疗，现在推荐联合使用索拉菲尼与阿霉素，其效果优于单独使用索拉菲尼。为了提高病灶局部药物浓度，对晚期肝癌患者行TACE也是可行的，但实际效果会受到肝外转移的影响。Yoo等[26]选取170例有肝外转移的肝癌患者、205例无肝外转移的肝癌患者作为研究对象，患者的平均年龄为54.5岁，病情都为晚期，TACE术后观察两者的生存期，结果显示，无肝外转移者可以达到19.1个月，而有肝外转移者仅为8.3个月。以TACE为代表的介入技术在我国原发性肝癌治疗领域中起步较晚，但是发展迅猛，操作简单、创伤微小、疗效确切是其优势。介入技术可以贯穿于治疗的全过程，包括姑息性缓解因肿瘤而导致的一些并发症（如压迫性症状、出血等）。能够及时动态地监测TACE的治疗效果和分析预后是当前的努力方向。Glasgow预后评分（Glasgowprognosticscore，GPS）是经典的用来评价癌症患者预后的指标[27]，但不适合测评TACE的预后。Pinato等[28]提出用IB指数（inflammation-basedindex）来动态观察TACE术后的机体反应，这是基于TACE会导致病灶比较明显的炎症和坏死，通过测评炎症因子的浓度和变化率，可以在一定程度上反映治疗的经过，但对预后意义不大。Kinoshita等[29]的研究显示，血清C-反应蛋白与清蛋白的浓度比值是测评肝癌患者预后的独立因子，但是其对TACE的借鉴意义不得而知。另外，肿瘤具有血管形成的生物学行为，这会使肿瘤形成侧支循环而导致疗效下降甚至失败[30]。相信随着研究的不断深入，更多的问题将被解决，介入治疗在癌症领域的应用也将越来越广泛。[Reference][1]MuratS，MineT，SugiharaF，etal.Interventionaltreatmentforunrespectablehepatocellularcarcinoma[J].WorldJGastroenterol，2014，20（37）：13453-13456.[2]LeeGoldman，AndrewI.Schafer.Goldman′sCecilMedicine[M].24thed.NewYork：ElsevierMedicine，2011：1301-1302.[3]陈孝平，汪建平.外科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：432-433.[4]王冠军，赫捷.肿瘤学概论[M].北京：人民卫生出版社，2013：161.[5]段峰，阎洁羽，刘凤永，等.装载阿霉素的DC-Beads经导管化疗栓塞治疗不可切除性原发性肝癌的初步经验[J].中华肿瘤杂志，2014，36（4）：314-315.[6]蔡恒毅，郭贵海.三丙烯微球在原发性肝癌经肝动脉化疗栓塞术中的应用价值研究[J].实用医学杂志，2014，30（5）：722-725.[7]ScartozziM，BaroniGS，FaloppiL，etal.Trans-arterialchemoembolization（TACE），witheitherlipiodol（traditionalTACE）ordrug-elutingmicrospheres（precisionTACE，pTACE）inthetreatmentofhepatocellularcarcinoma：efficacyandsafetyresultsfromalargemono-institutionalanalysis[J].JExpClinCancerRes，2010，（29）：164.[8]BordoniA，CernyA，BihiF，etal.Survivalofhepatocellularcarcinomapatientsissignificantlyimproving：apopulation-basedstudyfromsouthernSwitzerland[J].CancerEpidemiol，2014，38（6）：679-685.[9]DaiQS，GuHL，YeS，etal.Transarterialchemoembolizationvs.conservativetreatmentforunresectableinfiltratinghepatocellularcarcinomia：Aretrospectivecomparativestudy[J].MolClinOncol，2014，2（6）：1047-1054.[10]郝希山，魏于全.肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2010：322.[11]LauWY，SangroB，ChenPJ，etal.Treatmentforhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombosis：theemergingroleforradioembilizationusingYttrium-90[J].Oncology，2013，84（5）：311-318.[12]柯传庆，彭恩兰，彭秋平，等.TACE与γ刀治疗原发性肝癌时序探讨[J].现代肿瘤医学，2014，22（6）：1372-1374.[13]FrenetteCT，OsorioRC，StarkJ，etal.ConventionalTACEanddrug-elutingbeadTACEaslocoregionaltherapybeforeorthotopiclivertransplantation：comparisonofexplantpathologicresponse[J].Transplantation，2014，98（7）：781-787.[14]YamagamiT，YoshimatsuR，IshikawaM，etal.Transcatheterarterialchemoembolizationwithaninterventional-CTsystemforrecurrenthepatocellularcarcinomaafterlivingdonorlivertransplantation[J].Hepatogastroenterology，2014，61（133）：1387-1392.[15]刘会春.中国原发性肝癌治疗指南解读[J].肝胆外科杂志，2014，21（1）：12-14.[16]陈岚芬，李丹丹，黄进，等.超声引导单极冷循环射频消融联合TACE治疗肝癌的对比研究[J].中国超声医学杂志，2014，30（3）：238-242.[17]KogutMJ，ChewningRH，HarrisWP，etal.Postembolizationsyndromeafterhepatictransarterialchemoembolization：effctofprophylacticsteroidsonpostproceduremedicationrequirements[J].JVascIntervRadiol，2013，24（3）：326-331.[18]张大海，顾伟中，叶强，等.原发性肝癌TACE治疗后影响发热的因素[J].介入放射学杂志，2001，10（3）：146-148.[19]张帅，倪才方，李智，等.原发性肝癌TACE后合并肝癌破裂八例[J].介入放射学杂志，2014，23（5）：437-440.[20]IkedaM.ReactivationofhepatitisBvirusinpatientsreceivingchemotherapy[J].JpnJClinOncol，2013，43（5）：8-16.[21]PerrilloRP.ReactivatrdhepatitisBduetomedicalinterventions：theclinicalspectrumexpands[J].AntivirTher，2011，16（7）：947-949.[22]韩聚强，范公忍，任永强，等.不同微创介入治疗原发性肝癌对机体T细胞免疫功能的影响[J].介入放射学杂志，2014，23（3）：218-221.[23]TsoulfasG，AgorastouP，ToouliasA，etal.Currentandfuturechallengesinthesurgicaltreatmentofhepatocellularcaicinoma：areview[J].IntSurg，2014，99（6）：779-786.[24]YiHM，ZhangW，AiX，etal.RadiofrequencyablationversussurgicalresectionforthetreatmentofhepatocellularcarcinomaconformingtotheMilancriteria：systemicreviewandmeta-analysis[J].IntJClinExpMed，2014，7（10）：3150-3163.[25]JaziehKA，ArabiM，KhankanAA，etal.Transarterialtherapy：Anevolingtreatmentmodalityofhepatocellularcarcinoma[J].SaudiJGastroenterol，2014，20（6）：333-341.[26]YooJJ，LeeJH，LeeSH，etal.Comparisonofeffectsoftranscarterialchemoe