烷化剂结构理化性质及临床应用 抗肿瘤药 药物化学课件

第九章抗肿瘤药物严重威胁人类健康的常见病和多发病；死亡率仅次于心脑血管疾病，居第2位。肿瘤的定义肿瘤的现状肿瘤的治疗化疗的作用药物分类概述第九章抗肿瘤药物肿瘤的治疗方法手术治疗放射治疗化学治疗以药物治疗为主利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长增殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，是一种全身性治疗手段。第九章抗肿瘤药物肿瘤细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。第九章抗肿瘤药物抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤现在化学治疗已经有很大进展应用趋势：

单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗明显地延长病人的生命新型分子靶向抗肿瘤药物基因治疗、生物治疗、免疫治疗第九章抗肿瘤药物第一节生物烷化剂第二节抗代谢药物第三节抗肿瘤抗生素第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物目录第五节

新型靶向抗肿瘤药第九章抗肿瘤药物抗肿瘤药分类——根据作用机制直接作用于DNA

–生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂干扰DNA和核酸合成的药物

–抗代谢药物作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成

–某些天然活性成分针对肿瘤发生机制和特征的新型分子靶向抗肿瘤药物第九章抗肿瘤药物学习目标掌握

生物烷化剂的结构类型、作用机制；氮芥

类的构效关系；环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤的名称、化学结构、理化性质和用途

熟悉

卡莫司汀、顺铂、奥沙利铂、巯嘌呤的名称、化学结构、理化性质和用途了解

塞替派、盐酸阿糖胞苷、甲氨蝶呤、放线

菌素D、羟喜树碱、多西他赛的名称、结构和用途。第九章抗肿瘤药物生物烷化剂第一节第九章抗肿瘤药物药物在体内能形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞中的生物大分子（DNA、RNA、酶）中的富电子基团（氨基、巯基、羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，导致肿瘤细胞死亡。属于细胞毒性药物。第一节生物烷化剂生物烷化剂毒副反应属于细胞毒类药物

–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用–如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应

–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等易产生耐药性而失去治疗作用第九章抗肿瘤药物

一、氮芥类二、亚乙基亚胺类三、甲磺酸酯及多元醇类四、亚硝基脲类五、金属铂配合物第一节生物烷化剂药物的分类与特点结构通式载体部分烷化剂部分双--氯乙胺R=脂烃基，脂肪氮芥；R=芳烃基，芳香氮芥β-氯乙胺类第一节生物烷化剂一、氮芥类类别药物名称药物结构作用特点脂肪氮芥盐酸氮芥淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤芳香氮芥苯丁酸氮芥慢性淋巴细胞白血病氨基酸氮芥美法仑卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤杂环氮芥环磷酰胺广谱抗癌药，如恶性淋巴瘤等甾体氮芥泼尼莫司汀恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病·HCl·H2O第九章抗肿瘤药物氮芥类药物结构特点和分类R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。烷基化部分:双-β-氯乙氨基抗肿瘤活性的功能基根据载体结构的不同：分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥载体部分：第九章抗肿瘤药物芥子气

第一次世界大战中使用的毒气，对淋巴癌有治疗作用，毒性大。氮芥第一节生物烷化剂发现芥子气-化学武器第一次世界大战期间作为毒气-烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大，不可能作为药用氮芥强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。第九章抗肿瘤药物

先生成亲电性的高活性亚乙基亚铵正离子。第一节生物烷化剂作用机制——脂肪氮芥：

先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。第一节生物烷化剂作用机制——芳香氮芥：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐

盐酸氮芥chlormethinehydrochloride第一节生物烷化剂典型药物发现-化学武器芥子气来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气—

烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用由于对人的毒性太大，不可能作为药用增加载体部分,改善药代动力学性质氮芥强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。第九章抗肿瘤药物通式：

作用机制：

有效烷基化基团氮芥基：双－（β－氯乙基）氨基R：载体氮芥类快快慢慢改善药物在体内吸收、分布，提高药物的稳定性、选择性和抗肿瘤活性，降低毒性第九章抗肿瘤药物理化性质：易溶于水和乙醇，有腐蚀性。临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药，选择性差，毒性很大。稳定性：pH>7(注射剂的pH为3.0~5.0)第一节生物烷化剂盐酸氮芥的性质衍生物：载体为苯环和芳香氨基酸。结构特点烷基化部分（双-β-氯乙氨基）载体部分（本品为甲基）第九章抗肿瘤药物载体部分脂肪氮芥载体部分为脂肪烃基改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等第九章抗肿瘤药物性质有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性注射液静脉注射，防止漏至静脉外水溶液中很不稳定氮芥在pH

7

以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为3～5，水解难发生注射剂的pH必须保持在3.0～5.0第九章抗肿瘤药物脂肪氮芥氮原子碱性较强游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子成为亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大第九章抗肿瘤药物缺点只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）第九章抗肿瘤药物

提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物的疗效。第一节生物烷化剂美法仑(溶肉瘤素)(±)-N-甲酰基-对-[双(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸第一节生物烷化剂氮甲化学名为P-[N,N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。第一节生物烷化剂环磷酰胺cyclophosphamideR为杂环：环磷酰胺（前药）

目的：增加组织选择性在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织研究设想：含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低，降低了氮原子的亲核性，使氯乙基的烷基化能力降低，使毒性减小在体外对肿瘤细胞无效，体内有效321第九章抗肿瘤药物理化性质：含1分子结晶水，为白色结晶或结晶性粉末。失去结晶水即液化。环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定。临床用途：抗瘤谱较广，毒性较小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。作用机制：潜效化——前药。第一节生物烷化剂环磷酰胺的性质第一节生物烷化剂环磷酰胺的作用分子中的氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性。进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂，所以对正常组织的影响小，毒性比其他氮芥类药物小。第一节生物烷化剂环磷酰胺的毒性比其他氮芥类小——前体药物毒性小于环磷酰胺第一节生物烷化剂异环磷酰胺ifosfamide设计依据

在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过亚乙基亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。第一节生物烷化剂二、亚乙基亚胺类替派(tepa)：临床用于治疗白血病。塞替派(thiotepa)：三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺，是替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药。第一节生物烷化剂二、亚乙基亚胺类Tepa*Thiotepa(替哌)(塞替哌)塞替哌进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O）而发挥作用因此，塞替派可认为是替派的前药

应用：在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。2007年，本品经欧洲药品局和美国FDA批准作为造血干细胞移植治疗的制定孤儿药。

由于药物的开发需要成本，罕见病的药物研究成本太高，市场需求又太小，正常情况下药物开发难以收回成本，因此没有企业愿意研发和生产罕见病的药物，造成了药物种类的稀缺外加价格昂贵，罕见病的治疗药物也被称为孤儿药（Orphandrug）。在中国的医药市场上，大家熟悉的国产“孤儿药”包括有治疗尿崩症的长效尿崩停、有机磷农药的解毒药氯解磷定等。第九章抗肿瘤药物三、甲磺酸酯及多元醇类

白消安（busulfan；又称马利兰，myleran），化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇。第一节生物烷化剂白消安busulfan——分子中含有磺酸酯基

本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。第一节生物烷化剂

本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂，可与DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡。作用机制临床用途

主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道反应及骨髓抑制。白消安busulfan第一节生物烷化剂四、亚硝基脲类用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀(环己亚硝脲)、司莫司汀(甲环亚硝脲)、尼莫司汀等。具有β-氯乙基亚硝基脲结构第一节生物烷化剂典型药物卡莫司汀1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲第一节生物烷化剂临床用途

结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等，其副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。作用机制

由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH环境下分解，生成亲核性试剂与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用。第一节生物烷化剂洛莫司汀lomustine第一节生物烷化剂司莫司汀semustine

抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。第一节生物烷化剂五、金属铂配合物（Z）-二氨二氯铂用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，但伴有严重的肾毒性。

顺铂cisplatin第一节生物烷化剂卡铂carboplatin顺式-1，1-环丁烷二羧酸二氨铂对小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性。肾毒性小，主要为骨髓抑制。第一节生物烷化剂奥沙利铂oxaliplatin稳定性好，水溶性高。对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效。具有外周神经毒性及骨髓抑制。第一节生物烷化剂抗代谢药物第二节第九章抗肿瘤药物

干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。

抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构进行细小改变。例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。第二节抗代谢药物概述常用的抗代谢药物有：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物抗代谢药物PK烷化剂作用机制：抗代谢药物:抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。烷化剂:与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。临床应用:相对于烷化剂，抗代谢药物抗瘤谱偏窄；抗代谢药物用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效；抗代谢药物作用点各异，交叉耐药性相对较少。第九章抗肿瘤药物一、嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶fluorouracil

氟尿嘧啶的抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。化学名为5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。第二节抗代谢药物对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效治疗实体肿瘤的首选药物治疗指数小，毒性大–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等氟尿嘧啶C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。尿嘧啶第九章抗肿瘤药物盐酸阿糖胞苷cytarabinehydrochloride

化学名为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐。阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，因此需要连续静脉滴注给药。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。

含有嘧啶酮结构和阿拉伯呋喃糖结构，易水解失效。第二节抗代谢药物二、嘌呤类抗代谢物

巯嘌呤mercaptopurine

化学名为6-嘌呤巯醇一水合物，为黄色结晶性粉末，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。第二节抗代谢药物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差鸟嘌呤腺嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤巯嘌呤第九章抗肿瘤药物作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成第九章抗肿瘤药物结构改造水溶性好，选择性高水溶性差第二节抗代谢药物溶癌呤(磺巯嘌呤钠)

肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠三、叶酸类抗代谢物

叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨蝶呤。第二节抗代谢药物甲氨蝶呤methotrexate化学名为L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸。二氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶F二氢叶酸还原酶叶酸甲基四氢叶酸叶酸在DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶基合成提供一个C原子成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。叶酸缺少时，白细胞减少。叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。甲氨蝶呤干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。甲氨蝶呤叶酸主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效碟啶基甲氨基苯甲酰基谷氨酸甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救四氢叶酸的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应。

1.甲氨蝶呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。

2.在强酸性溶液中不稳定。用途：甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与

亚叶酸钙合用降低毒性。第二节抗代谢药物性质抗肿瘤抗生素第三节第九章抗肿瘤药物

博来霉素(bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂，最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D，又称更生霉素。

第三节抗肿瘤抗生素一、多肽类放线菌素DdactinomycinD1.结构特点含有吩嗪结构和2个多肽链。2.作用机制直接作用于DNA，与DNA的结合能力强，通过抑制以DNA为模板的RNA聚合酶，从而抑制RNA的合成。3.临床用途用于肾母细胞癌、恶性淋巴癌、绒毛膜上皮癌等。第三节抗肿瘤抗生素

多柔比星（阿霉素）与柔红霉素是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水，是酸碱两性化合物。多柔比星的抗瘤谱广，但对心脏的毒性大；柔红霉素用于白血病的治疗，也有心脏毒性；其衍生物表柔比星的毒性较低。第三节抗肿瘤抗生素二、蒽醌类多柔比星doxorubicin具有蒽醌环和糖基，易溶于水，是酸碱两性化合物。又名阿霉素。属于天然抗肿瘤药物。第三节抗肿瘤抗生素作用机制

结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环，蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。这种嵌入作用使碱基对之间的距离增大，引起DNA裂解。临床用途

主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病，但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用。第三节抗肿瘤抗生素盐酸米托蒽醌mitoxantronehydrochloride1.结构特点

含有蒽醌环、1,4-苯二酚的结构，是全合成的蒽醌类抗肿瘤药。1，4-二羟基-5，8-双[[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二盐酸盐第三节抗肿瘤抗生素2.性质固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。3.临床用途用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小。第三节抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物第四节第九章抗肿瘤药物简介从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分

–属于天然药物化学的内容在天然药有效成分上进行结构修饰

–半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分分类:喜树碱、长春花碱类、紫杉醇类第九章抗肿瘤药物

是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的2种生物碱，作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。喜树

第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物一、喜树碱和羟喜树碱喜树喜树是生长在我国南方的落叶植物，分布广泛。DNA合成抑制剂，对DNA合成期的肿瘤细胞有较强的杀伤作用。喜树碱羟基喜树碱喜树种子和根皮拓扑替康水溶性较差，毒性大

喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）

R1R2R3

喜树碱：HHH羟基喜树碱：OHHH拓扑替康：-OHCH2N(CH3)2H

羟喜树碱10-羟基喜树碱五环稠合形成内酯生物碱，属于天然的抗肿瘤生物碱。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物1.性质（1）本品为黄色柱状结晶，不溶于水，具有酚羟基而溶于碱性水溶液中，有黄色荧光。（2）分子中的2个氮原子碱性都弱，不能与酸成稳定的盐。2.临床用途

用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治疗，毒性小于喜树碱。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物3.结构衍生物伊立替康irinotecan，CPT-11

分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了药物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用。拓扑替康topotecan

分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物4.作用机制

喜树碱类药物是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其抗癌机制并非由于抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导致DNA断裂和细胞死亡。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物

长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NRB)。二、长春碱(vinblastine，VLB)和长春新碱属于天然的抗肿瘤生物碱，结构中含有吲哚环。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物长春碱类为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱，作用机制：与微管蛋白的生长末端有较高亲和力，与微管蛋白结合，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。微管（Microtubule）是细胞内的丝状结构。它是中空管状的蛋白——微管蛋白。

夹竹桃科植物长春花夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱、长春新碱、长春地辛。长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效；长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB；长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效；长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。

鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大而不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷(VM-26)用于临床。第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物三、鬼臼毒(podophyllotoxin)及其衍生物

是从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。（四）紫杉醇Paclitaxel第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四、紫杉烷类R1R2药物-COCH3-C6H5紫杉醇-H-OC(CH3)3多西他赛红豆杉→紫杉醇紫杉醇类（Taxol）

紫杉醇：二萜类化合物从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取

植物中含量很低(0.07%),紫杉生长缓慢，树皮剥去后树木死亡已有三种全合成方法，但合成步骤复杂，成本昂贵，无工业应用价值从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到紫杉醇前体作为半合成原料紫杉特尔(多西紫杉醇)：改造优化化合物紫杉醇简介最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化篦麻油助溶，结构改造集中在改善水溶性作用机制是诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制细胞的分裂和增殖，导致细胞死亡。包装规格:20毫克/0.5毫升/瓶

销售单价(美元US$):729美元新型靶向抗肿瘤药第五节第九章抗肿瘤药物第五节