中医药防治动脉粥样硬化及相关疾病的探讨与实践2016

中医药防治动脉粥样硬化及相关疾病的探讨与实践无锡市中医医院心血管科陆曙2016年12月10日动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）以血管平滑肌细胞增生和脂质在粥样硬化斑块沉积为特征，是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。AS的发生是由损伤、炎症、免疫功能障碍等综合作用的结果。中医对AS防治，在于发挥中医药全面调节机体机能和多途径、多环节、多靶点干预的优势，通过调血脂、抗氧化、保护内皮功能、抗血小板黏附聚集、抗血栓及抗血管中膜平滑肌细胞（SMC）增殖等，全面干预AS的发生与发展，同时又可防治AS的相关疾病：脑卒中、冠心病等。AS在心血管疾病中的作用危险因素（高血压,

血脂异常,…

动脉粥样硬化冠状动脉斑块形成

MI心衰左室功能紊乱心肌重构内皮功能紊乱

死亡斑块破裂脑卒中高血脂、高血压、吸烟等内皮损伤Pt聚集、血栓形成血浆成分通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【AS的发病机制】中医对动脉粥样硬化的认识As是本虚标实之症，脏腑气虚为本，痰、瘀、毒为标。肝脾肾三脏虚损，功能失调是As发生的根本痰湿、血瘀、气滞、瘀毒内阻是As的病机关键AS的中医病因病机的探讨脾虚不运肾气虚衰肝气虚衰瘀血内阻

痰浊内生湿热内蕴毒邪致病脏腑病理因素陕西中医,2007,28(12):1655-1657脾不健运高梁厚味气痰证瘀证痰瘀兼证气机不畅气虚血瘀脂蛋白代谢紊乱TC.TG.LDL升高脂质浸润，凝血纤溶系统改变，血粘度增高，血小板活化，内皮损伤，炎症血栓形成血管壁细胞增生粥样斑块年龄、环境、情志等内外因素高脂血症As痰（致病因子）毒痰（病理产物）运化脏腑功能失调虚滞逆气机瘀脉络动脉粥样硬化的发病机制脂代谢紊乱学说-----1973~1994

HDL-LDL阴阳平衡失调

内皮功能障碍学说--1993~2005

NO-ET凝血-血管舒缩阴阳平衡失调

慢性炎症学说-------1999~2005

炎症-抗炎症自主神经阴阳平衡失调

LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDL细胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A高脂血症细胞因子动脉粥样硬化形成过程中医药防治动脉粥样硬化调节脂质代谢保护血管内皮功能抑制平滑肌细胞增殖抗炎症反应多成分多环节整体综合作用中药调节脂质代谢抑制胆固醇在肠道吸收和促进其排出

何首乌、草决明、虎杖、绞股蓝、姜黄抑制胆固醇生物合成

蜂胶、当归、泽泻

对低密度脂蛋白的影响

山楂、山楂黄酮、决明子对甘油三酯代谢的影响

黄连、黄芩、大黄、大蒜、银杏叶对高密度脂蛋白的影响

丹参、黄精、枸杞、虫草中药调节脂质代谢降胆固醇为主的中药：蒲黄、泽泻、人参、五加皮、灵芝、当归、川芎、山楂、沙棘、荷叶、薤白、大豆、陈皮、半夏、怀牛膝、柴胡、漏芦等。降甘油三酯为主的中药：大黄、绞股蓝、何首乌、银杏叶、女贞子、三七、枸杞、冬虫夏草、桑寄生、葛根、水蛭、茶叶、大蒜、姜黄、虎杖、决明子、马齿苋、月见草等。血脂康血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究（CCSPS）

主要终点事件-冠心病死亡

危险性↓31.0%p=0.0048冠心病死亡包括:

致死性AMI

冠心病猝死其它CHD死亡

降低冠心病事件危险45.1%

降低次要事件危险31.1%

降低总死亡危险33.0%

降低冠心病死亡危险31.0%

降低急性心肌梗死事件危险56.0%

降低PCI/CABG需求33.3%

综合调脂疗效确切毒副作用小、安全性高耐受性好

血脂康血管内皮功能调节血管通透性维持血管壁的完整性释放血管活性物质，调节血管舒缩状态调节血管平滑肌细胞的增殖与迁移调节凝血与抗凝之间的动态平衡，维持血液流动性抗白细胞粘附修饰（氧化）转移入动脉壁的脂蛋白能力下降LDLLDL

内皮功能动态平衡-疾病

NO

hasanumberof

anti-atherosclerosis/inflammationproperties

ET

hasanumberof

Pro-atherosclerosis/inflammationpropertiesNavabMetal.JClinInvest1991;88:2039-2046.Topol:Textbook.2003;P5-15EndotheliumVesselLumenIntimaMonocyteModifiedLDLMCP-1ICAM-1VCAM-1

单核细胞趋化蛋白-1细胞间粘附分子-1血管细胞黏附分子-1ModifiedLDLareProinflammatoryNONONONONOETAnti-ASPro-ASET中药保护血管内皮功能血管内皮细胞损伤是AS发生的始动机制机体抗氧化MDA

SOD清除自由基脂质过氧化物LPO积聚大蒜素首乌赤芍降低LPO半枝莲总黄酮茵陈五苓散提高SOD活性能力下降血管内皮损伤中药抑制VSMC增殖平滑肌细胞（VSMC）增生内膜下迁移吞噬脂质形成泡沫细胞是As形成的主要环节葛根素可促进VSMC凋亡，其机理可能与促进VSMC的GRP94基因表达有关三七总皂甙可呈浓度依赖性地抑制VSMC的增殖并可抑制高脂血清对VSMC的促增殖作用，提示三七总皂甙的抗AS作用可能是通过抑制VSMC异常增殖实现的动脉粥样硬化是血管壁炎症性疾病

GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.动脉粥样硬化早期病变免疫细胞占优势炎症效应分子加速动脉粥样硬化病变进展炎症激活能够引起急性冠脉综合征VSMC

migrationFoam-cell

formationAdherenceand

aggregationof

plateletsAdherenceand

entryofleukocytesT-cell

activation中药抗炎症反应小檗碱通过抑制核转录因子活化蛋白-1的结合,减少还氧化酶-2的表达,通过核转录因子NF-κB信号通路抑制IL-6,TNF-α的产生。虎杖苷可降低APOE基因缺陷小鼠hs-CRP水平。LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.血管中膜–T淋巴结–巨噬细胞

泡沫细胞(组织因子+)–活化的内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)–正常中层膜SMC纤维帽内皮脂核内腔稳定易损斑块活血解毒中药抗ApoE基因缺陷小鼠斑块的研究减少APOE基因缺陷小鼠斑块面积与管腔面积比值、脂质成分与斑块面积比值。增加斑块的纤维帽厚度，抑制巨噬细胞在APOE-小鼠斑块内的表达。增加VSMC在APOE基因缺陷小鼠斑块内的表达，抑制VSMC增生。抑制TNF－α在APOE-小鼠斑块内的表达，降低MMP-1在APOE-小鼠斑块内的表达。保护VEC、增加斑块内胶原成分和稳定斑块的作用。治则方药的研究

健脾益气补益肝肾活血化瘀软坚散结消食化痰通脉化浊治则方药的研究健脾益气类：人参、黄芪、党参等；益肝肾类:何首乌、女贞子、黄精等。养血活血化瘀类：丹参、水蛭、当归、川芎、蒲黄

消食化痰、软坚散结化浊类：山楂、泽泻、漏芦。补益肾气、活血化瘀类：仙茅根、杜仲、仙灵脾、黄芪、田七、葛根。清热解毒类：马齿苋、黄芩、黄连、穿心莲等。连豆清脉方对动脉粥样硬化患者动脉僵硬度指标的干预作用60例AS患者，随机分为中药组和对照组，两组患者均进行生活方式干预和规范化的西医治疗，中药组加用连豆清脉方。分别观察中药组和对照组治疗前后及各组间患者动脉僵硬度指标的干预作用。在标准治疗基础上,连豆清脉方可以进一步降低脉搏波速（PWV）及其校正指数(BaPWVi)

、提高踝臂指数（ABI),改善AS。在标准治疗基础上,连豆清脉方可降低冠心病患者LDL-C浓度和血浆致动脉粥样硬化指数(AIP),增加LDL-C颗粒直径,并进一步降低高敏C反应蛋白(hs-CRP),具有抗动脉粥样硬化及抗炎症作用。辽宁中医杂志,2010,37(4):580-581时珍国医国药,2010,21(9):2196-2198中国中西医结合杂志,2010,30(4)361-363连豆清脉方的组成

连翘、黄连、野料豆、赤芍、莱菔子等连豆清脉方对冠心病患者血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)和高敏反应蛋白中国中西医结合杂志,2010,30(4)361-363PBL（外周血白细胞）连豆清脉方对冠心病患者内皮素1和一氧化氮及白介素6和白介素10的干预JTCM（《中医杂志》英文版）,2011

,31(9)LiandouQingmaiRecipe(连豆清脉方)candeclineIL-6,IL-10andET-1levels,andraiseNOlevelinpatientswithcoronaryheartdiseaseonthebasisofstandardtreatment.soastoinhibitendothelialinflammatoryresponse,improvevascularendothelialfunction,withstrongeranti-ASaction;Andvascularendotheliallesionisrelatedwithinflammatoryresponse.降防保心胶囊对原发性高血压患者

血管内皮细胞功能紊乱的调节作用方法：原发性高血压患者62例随机分为对照组30例和中药干预组32例，分别采用标准治疗和加用降防保心胶囊（口服每次3粒，每日3次）治疗3个月。观察治疗前后各组血压和外周血中一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、内皮素(ET-1)和血管紧张素II(AngII)水平的变化。治疗后的NO、NOS、iNOS水平和、NO/ET-1比值，中药干预组均显著高于对照组。降防保心胶囊具有纠正高血压患者血管内皮细胞功能障碍，保护血管内皮细胞功能的作用，在预防和遏制高血压引起的血管病变、降低与高血压有关的心脑血管意外方面可能具有潜在的重要作用。中国实验方剂学杂志,2011,17(19):245-248降防保心胶囊：

当归、川芎、赤芍、地黄、降香、汉防已、葛根、香附等组成冠状动脉粥样硬化斑块与基质金属蛋白酶

UA的发生与冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性和继发血栓形成密切相关，冠脉斑块中的巨噬细胞可分泌多种基质金属蛋白酶，其可致对斑块纤维帽的降解或诱导破裂，其中MMP-9与动脉粥样硬化斑块的不稳定性尤为相关。因此动态检测MMP-9水平有助于判断治疗效果和预后。枳实薤白桂枝汤将UA患者随机分成治疗组33例、对照组31例，对照组采用《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》的规范化药物治疗方案；治疗组在对照组治疗方案的基础上加用枳实薤白桂枝汤。疗程4周。参照《冠心病心绞痛疗效评定标准》，评价两组UA患者治疗后的临床疗效。测定、分析两组UA患者治疗前后血清MMP-9、MMP-9基因表达、Hcy、hs-CRP的水平。中国中医急症,2011,20(3):462-463等枳实薤白桂枝汤加服枳实薤白桂枝汤（仲景原方）组，其心绞痛疗效优于对照组。（治疗组为90%，对照组的73.3%）枳实薤白桂枝汤组与对照组相比，能够进一步地降低血清MMP-9的活性水平。治疗后外周血MMP-9基因表达水平，枳实薤白桂枝汤组明显低于对照组。枳实薤白桂枝汤治疗UA的作用机制，可能与降低UA患者外周血MMP-9基因表达水平，进而降低血清MMP-9活性，稳定动脉粥样斑块有关。与对照组相比，枳实薤白桂枝汤组能够显著降低UA患者Hcy和hs-CRP的水平。枳实薤白桂枝汤治疗UA的作用机制可能与降低Hcy和hs-CRP的水平有关。温中补气方（人参汤）将虚寒证UA患者随机分成治疗组32例、对照组31例，对照组采用《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》的规范化药物治疗方案；治疗组在对照组治疗方案的基础上加用温中补气方（人参汤）。参照《冠心病心绞痛疗效评定标准》，评价两组UA患者治疗后的临床疗效。测定、分析两组UA患者治疗前后血清MMP-9、MMP-9基因表达、Hcy、hs-CRP的水平。温中补气方（人参汤）加服温中补气方（即仲景人参汤改人参为党参）组，其心绞痛疗效优于对照组。（治疗组为92.6%，对照组的74.2%）温中补气方组与对照组相比，能够进一步地降低血清MMP-9的活性水平。治疗后外周血MMP-9基因表达水平，温中补气方组明显低于对照组。温中补气方干预UA患者的机制，可能通过下调MMP-9基因的表达，降低血清MMP-9水平，调节血脂，从而达到抑制炎症反应、稳定动脉粥样斑块的作用。交泰调脉方【组方】丹参9~15g、楮实子6~12g、黄连3~9g、肉桂1~5g【功效】调畅血脉，交通心肾，宁心安神【主治】动脉硬化、血脂异常、糖耐量异常、心脏早博、冠心病、高血压性心脏病、缺血性脑血管病等证属心肾不交、血脉痹阻者，症见心悸怔忡、失眠多梦、胸闷胸痛、心烦不安、头晕目眩、耳鸣健忘等。【用法】水煎，每日一帖，分早、晚餐半小时后温服。江苏中医药杂志,2008交泰调脉方心属火，主血脉，藏神，位居于上；肾属水，主藏精，生髓，位居于下。心火下交于肾，以温肾阳，肾水上承于心，以养心阴，心肾交通，水火既济，则生理