芳酸类药物的分析

芳酸类药物的分析第一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一羧酸芳酸第二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第六章芳酸及其酯类药物的分析

第三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一常见的芳酸及其酯类药物水杨酸类第四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一贝诺酯第七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一苯甲酸类第八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一氨甲苯酸羟苯乙酯第九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一丙磺舒（pKa3.4）布美他尼第十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一其他芳酸类药物氯贝丁酯第十一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一·酚磺乙胺第十二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第一节结构与性质

一、结构分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐

共同点：苯环、羧基

不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）

第十三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一二、性质

（一）物理性质

（1）固体具有一定的熔点

（2）溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。

第十四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一（二）化学性质

1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；

—X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强第十五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱

邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强第十六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。

第十七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。4.UV第十八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一5.IR6.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。7.色谱法—制剂分析第十九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第二节鉴别试验

一、FeCl3反应

具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物第二十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚

水杨酸ChP（2000）[鉴别]（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。第二十一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

间接：阿司匹林、贝诺酯

阿司匹林ChP（2000）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。第二十二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第二十三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一二、重氮化—偶合反应

芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物

第二十四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺

间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋氨苯砜、贝诺酯

第二十五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一三、水解反应

第二十六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第二十七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一1.分解产物的反应

苯甲酸盐四、特殊反应第二十八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一2.与汞离子及茚三酮反应

第二十九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一3.氧化反应含硫的药物第三十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一4.异羟肟酸铁反应

六、IR五、UV第三十一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第三节特殊杂质检查

一、阿司匹林中水杨酸的检查

1.杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）第三十二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一2.检查方法对照法

反应原理三氯化铁反应限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）第三十三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA）

第三十四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查1.杂质来源原料残存、脱羧产生2.检查方法ChP（2000）含量测定法（双相滴定法）。第三十五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。USP（24）离子对HPLC法（内标法）

第三十六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一三、双水杨酯中有关物质的检查

BP（1998）TLC水杨酸：杂质对照品法有关物质：高低浓度对比法第三十七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一1.杂质对照品法

方法：

供试品→供试品溶液杂质对照品→对照品溶液第三十八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一供试品对照品第三十九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

判断：供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点

优点：同一物质，同一Rf值比较，准确度高、直观性强；缺点：需要杂质对照品。第四十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

2.高低浓度对比法

方法：

第四十一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一供试品对照品第四十二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

判断：②供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点（或荧光强度）①控制杂质斑点个数，控制杂质种类第四十三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度差、直观性差。

优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成几种限量的对照溶液；第四十四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一四、羟苯乙酯中有关物质的检查BP（1998）反相TLC高低浓度对比法第四十五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一五、酚磺乙胺中氢醌的检查ChP（2000）HPLC法六、氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查GC第四十六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第四节含量测定1.直接滴定法pKa3～6第四十七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一阿司匹林ChP（2000）

取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。第四十八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第四十九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一（1）测定方法及计算

Ka=3.27×10-4

反应摩尔比为1∶1

（2）讨论①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言第五十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一②优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）③适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定第五十一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一2.水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法阿司匹林第五十二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。第五十三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一2NaOH（过量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定：水解：第五十四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

反应摩尔比为1∶2

优点：消除了酯键水解的干扰缺点：酸性杂质干扰

羟苯乙酯含量测定亦可用此法

第五十五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一3.两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片氯贝丁酯

如阿司匹林片的测定：第五十六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。

第五十七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第一步中和第五十八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一第二步水解后滴定水解：第五十九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一2NaOH（过量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O

反应摩尔比为1∶1

本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰

剩余滴定：

氯贝丁酯：消除供试品中共存的酸性杂质第六十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一片剂含量测定结果的计算

第六十一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一剩余滴定法

第六十二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一3.双相滴定法芳酸碱金属盐

如苯甲酸钠ChP(2000)溶剂：水——乙醚第六十三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。

第六十四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点：消除了反应产物的干扰第六十五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一5.非水碱量法芳酸碱金属盐冰醋酸作溶剂高氯酸的冰醋酸溶液作滴定剂结晶紫作指示剂指示终点或电位法指示终点

第六十六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一6.缩合后酸碱滴定法氨甲苯酸加入甲醛使与氨甲苯酸作用，生成Schiff碱后，用碱液滴定

第六十七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一氨甲苯酸

取本品约0.3g，精密称定，加水30ml，加热使溶解，放冷，加甲醛与甲酚红指示液，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定至溶液显淡紫色，并将滴定结果用空白试液校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于15.12mg的C8H9NO2。第六十八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一二、亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物第六十九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一三、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法酚磺乙胺注射液ChP（2000）第七十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一

精密量取本品适量（约相当于酚磺乙胺0.25g），置200ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2m1，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。在1cm吸收池中，以溶剂为空白，于305nm的波长处测定吸收度，按C10H17NO5S的吸收系数（）为159计算含量。第七十一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一注射液含量测定结果的计算紫外分光光度法吸收系数法第七十二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一2.过滤后的紫外分光光度法丙磺舒片

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙磺舒60mg），置200m1量瓶中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9→100）4m1，置70℃水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→100）2m1，用乙醇稀释至刻度，摇匀。于1cm吸收池中，以溶剂为空白，在249nm的波长处测定吸收度，按C13H19NO4S的吸收系数（）为338计算。第七十三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一紫外分光光度法吸收系数法第七十四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一3.柱分配色谱—紫外分光光度法USP（24）阿司匹林胶囊可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量（2）含量测定固定相：NaHCO3AAS、SA保留冰醋酸洗脱，280nm测总量第七十五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一4.离子交换后紫外分光光度法氯贝丁酯

强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，对照法定量测定氯贝丁酯含量第七十六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一原料药对照法第七十七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一四、HPLC1.阿司匹林栓剂

ChP（2000）离子抑制色谱法内标法定量2.对氨基水杨酸钠

USP（24）离子对反相HPLC内标法定量3.丙磺舒

USP（24）离子抑制色谱法外标法定量第七十八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一4.酚磺乙胺

ChP（2000）正相HPLC内标法定量第七十九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一98：80．鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是（C）A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾

第八十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一95：129.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为（CD）A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法

第八十一页，共九十八页，编辑于2023年，星期一98：134．测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法D.络合滴定法E.高锰酸钾法

第八十二页，共九十八页，编辑于2023年，星期一99：81.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg

第八十三页，共九十八页，编辑于2023年，星期一反应摩尔比为1∶1T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c——滴定液浓度，mol/LM——被测物的摩尔质量，g/moln——1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1∶n第八十四页，共九十八页，编辑于2023年，星期一96：78．苯甲酸钠的含量测定，中国药典（1995年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为（D）A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮

第八十五页，共九十八页，编辑于2023年，星期一99：83.双相滴定法可适用的药物为（E）A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯甲酸钠

第八十六页，共九十八页，编辑于2023年，星期一99x：[121—125]含量测定方法（中国药典1995年版）为A.直接中和滴定法B.两步滴定法C.两者均可D.两者均不可99x：121．阿司匹林片（B）99x：122．阿司匹林原料药（A）99x：123.对氨基水杨酸钠（D）99x：124.阿司匹林栓剂（D）99x：125.阿司匹林肠溶剂（B）

第八十七页，共九十八页，编辑于2023年，星期一例[1～5]A．两步酸碱滴定法B．直接酸碱滴定法C．两者皆是D．两者皆不是1.苯甲酸钠的测定（D）2.氯贝丁酯的测定（A）3.盐酸的测定（B）4.酸碱滴定法（C）5.阿司匹林片的测定（A）

第八十八页，共九十八页，编辑于2023年，星期一例6.采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的分子量为180.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是（C）A.180.2mgB.180.2gC.18.02mgD.1.802mgE.9.01mg

第八十九页，共九十八页，编辑于2023年，星期一例7.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是（C）A.苯酚B.乙酰水杨酸C.水杨酸D.醋酸钠

E.醋酸苯酯

第九十页，共九十八页，编辑于2023年，星期一例8.水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是（D）A.pH10.0B.pH2.0C.pH7～8