药理学第四十一章抗恶性肿瘤药

药理学第四十一章抗恶性肿瘤药第一页，共二十四页，编辑于2023年，星期一治疗恶性肿瘤的三大主要手段化学治疗（强调全身治疗）外科手术放射治疗基因治疗治疗目的：姑息性-------根治性药物的种类传统的细胞毒类-----针对机制的多环节作用第二页，共二十四页，编辑于2023年，星期一第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础第三页，共二十四页，编辑于2023年，星期一分类

一、根据化学结构和来源1.烷化剂——氮芥2.抗代谢药——叶酸、嘧啶、嘌呤类似物3.抗肿瘤抗生素——博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D4.铂类配合物——顺铂、卡铂5.抗肿瘤植物药——长春碱类、紫杉醇类6.激素——雌/雄激素、肾上腺皮质激素7.其他类——门冬酰胺酶、维A酸第四页，共二十四页，编辑于2023年，星期一

•干扰核酸生物合成

•直接影响DNA结构与功能

•干扰转录过程和阻止RNA合成（放线菌素D、柔红霉素）

•干扰蛋白质合成与功能

•调节激素平衡

（雌/雄激素，肾上腺皮质激素）二、根据生化机制分类第五页，共二十四页，编辑于2023年，星期一1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）

a.阻止嘧啶核苷酸形成氟尿嘧啶（5-FU）

b.阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤（6-MP）

c.阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤（MTX）

d.阻止DNA多聚酶阿糖胞苷（Ara-C）

e.阻止核苷酸还原酶羟基脲（HU）第六页，共二十四页，编辑于2023年，星期一

4.影响蛋白质合成与功能抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇干扰核蛋白体功能：三尖杉酯碱影响氨基酸供应：L—门冬酰胺酶3.直接影响DNA结构与功能DNA交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、塞替派破坏DNA：顺铂破坏DNA的抗生素：博来霉素、丝裂霉素拓扑异构酶抑制剂：喜树碱第七页，共二十四页，编辑于2023年，星期一三、根据药物对细胞周期的作用分两类：细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）第八页，共二十四页，编辑于2023年，星期一细胞增殖周期动力学

增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关，对药物敏感。每一增殖周期分4期：G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（有丝分裂期）非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间第九页，共二十四页，编辑于2023年，星期一第十页，共二十四页，编辑于2023年，星期一第十一页，共二十四页，编辑于2023年，星期一

生长比率（growthfraction,GF）：

增殖细胞群在肿瘤全细胞中的比率。

GF较大，增长迅速，对药物敏感，疗效好。

GF较小，增长慢，对药物不敏感，疗效差。第十二页，共二十四页，编辑于2023年，星期一肿瘤化疗主要存在两大障碍：

抗恶性肿瘤药物的毒性反应——化疗时药物用量受限的关键因素。肿瘤细胞产生耐药性——肿瘤化疗失败的重要原因。第十三页，共二十四页，编辑于2023年，星期一抗恶性肿瘤药主要不良反应

1.近期毒性

（1）共有反应

•骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶

•消化道反应：恶心、呕吐

•脱发（2）特有反应

•心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱

•呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX

•肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类

•肾和膀胱毒性：CTX、顺铂

•神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶

•过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇

2.远期毒性

•第二原发性恶性肿瘤

•不育和致畸

第十四页，共二十四页，编辑于2023年，星期一

抗恶性肿瘤药的耐药性

多药耐药性（multidrugresistance，MDR）癌细胞膜转运能力↓，药物进入↓药物活化障碍药物靶酶含量↑药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变多重耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。第十五页，共二十四页，编辑于2023年，星期一联合应用的原则从细胞增殖动力学考虑

招募作用：CCSA和CCNSA序贯疗法同步化作用从药物作用机制考虑

联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高从药物毒性考虑

减少毒性的重叠降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙+甲氨蝶呤）从药物的抗瘤谱考虑第十六页，共二十四页，编辑于2023年，星期一第二节常用抗恶性肿瘤药物第十七页，共二十四页，编辑于2023年，星期一一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）

1.二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。

2.胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

3.嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine)：

儿童急淋（维持治疗）、绒癌。

4.核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide）：

慢粒；同步化（G1期）。

5.DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。第十八页，共二十四页，编辑于2023年，星期一第十九页，共二十四页，编辑于2023年，星期一二、影响DNA结构与功能的药物

1.烷化剂

•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。

•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应®交叉联结或脱嘌呤®DNA链断裂或复制时碱基配对错码®DNA结构和功能损害/细胞死亡

第二十页，共二十四页，编辑于2023年，星期一分类及代表药

（1）氮芥类

氮芥

(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。

环磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：P450醛磷酰胺®磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、

急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛®

化学性膀胱炎。

（2）乙撑亚胺类

塞替哌

(Thiotepa,TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。

（3）甲烷磺酸酯类

白消安

(busulfan;马利兰,myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。

（4）亚硝脲类卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。

第二十一页，共二十四页，编辑于2023年，星期一2.破坏DNA的抗生素类

•博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂®复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。

•丝裂霉素(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。第二十二页，共二十四页，编辑于2023年，星期一3.破坏DNA的铂类配合物

•顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。

4.拓朴异构酶（I或II）抑制药

•喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2®M¯；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。

•鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。

第二十三页，共二十四页，编辑于2023年，星期一三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

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共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。