医学专题-纠结的真菌感染

纠结的真菌(zhēnjūn)感染省级区域医疗中心、聊城市人民医院(yīyuàn)重症医学科吴铁军第一页，共五十四页。编辑ppt院内真菌感染发生率逐年(zhúnián)上升MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革兰阴性菌

革兰阳性菌

真菌0年脓毒血症患者数(例)

一项对10,319,418例脓毒血症患者进行(jìnxíng)的持续22年的回顾性研究结果第二页，共五十四页。编辑ppt2013年致病菌构成(gòuchéng)比-山东ICU第三页，共五十四页。编辑ppt

血流感染(gǎnrǎn)非白念的分离率上升分离(fēnlí)率(%)非白念(báiniàn)>50%单纯白念40.2%同时感染白念和非白念其他不详邱海波，等.中国重症患者侵袭性念珠菌

感染的多中心前瞻性观察研究王昊，吴大玮.山东省念珠菌血流感染患者的临床特点和预后危险因素分析第四页，共五十四页。编辑ppt关于(guānyú)指南

各种指南(不同组织、国家、专业(zhuānyè))，鱼龙混杂“指南”给临床带来的利弊影响，争论不休，甚至有些人建议设定关于“指南”的指南总体来讲，深奥专业或简单易行，只要能正确对待，还是可以接受的真菌感染指南？第五页，共五十四页。编辑ppt真菌感染(gǎnrǎn)的诊断有各种专业的各种版本，不同部位(bùwèi)要求不一样真菌感染的英语诊断：possible、propable、proven真菌感染的汉语诊断：拟诊、临床诊断、确诊真菌感染诊断的原意：可能的、很有可能的、被证明了的第六页，共五十四页。编辑ppt真菌感染(gǎnrǎn)的诊断真菌感染的四要素：高危人群、临床表现、微生物学证据、组织病理具备一、二为possible，具备一、二、三为propable，同时具备是proven一、二、三都是不确定或不典型因素，而组织病理又难以得到，临床上还要诊断，就产生了这种似是而非的词语(cíyǔ)possible、propable都是主观意愿的表达，给了临床医生充分想想的空间。理解力强或临床经验丰富的医生接近真相的可能性可能大些，这也仅仅是可能，没有直接证据证明。第七页，共五十四页。编辑ppt诊断(zhěnduàn)带来的治疗问题诊断对应的治疗：目标、先发、经验、预防治疗及诊断驱动治疗很多研究：“针对拟诊、或临床诊断的治疗，好于确诊之后的治疗，时间越晚效果越差”。逻辑性错误：哪种疾病只要诊断明确不是治疗的越早越好呢？拿诊断明确的和诊断不明确的对比本身(běnshēn)就有问题在拟诊和所谓临床诊断的患者中，又有多少不是的呢？第八页，共五十四页。编辑ppt真菌病诊治(zhěnzhì)仍然是纠结的—尤其ICU宿主因素：不适合ICU。COPD、激素、肝病、广谱抗生素临床表现：症状、体征无特征性

真菌学：

呼吸道标本检出不同真菌有不同的意义，临床应予区别对待。尿路标本真菌检出如何对待？至今仍缺乏(quēfá)一种简便、快速、敏感、特异的病原学诊断方法。G、GM实验的敏感性、特异性？组织病理：病情重，易出血。标本难于取得直接导致临床经验性抗真菌治疗过度/或重视不够第九页，共五十四页。编辑ppt宿主因素--高危(ɡāowēi)人群免疫功能低下(dīxià)或抑制还不能确定是否(shìfǒu)免疫功能抑制（大部分患者）第十页，共五十四页。编辑ppt第十一页，共五十四页。编辑ppt结论：3分以上的患者是高危人群，要接受抗真菌治疗(zhìliáo)，否则，不用呢？？第十二页，共五十四页。编辑ppt这说明，对于普通ICU患者而言，目前发现的所谓危险因素尚不足以准确可靠(kěkào)地筛查出深部真菌感染的高危人群。第十三页，共五十四页。编辑ppt侵袭(qīnxí)性真菌病临床表现—无特征发热，咳嗽，咳痰，呼吸困难,胸膜炎性胸痛（继发于血管侵袭引起的小的肺梗死所致）和喀血等等。几乎所有肺部感染都可以产生(chǎnshēng)以上表现第十四页，共五十四页。编辑ppt微生物科限制(xiànzhì)痰念珠菌报告美国Illinois大学微生物室2001年11月前，把呼吸道标本分离出的所有“酵母菌”报告给临床之后，仅报告隐球菌和丝状真菌病人住院时间(shíjiān)、花费、不必要抗真菌治疗显著下降（P<0.05）病人住院病死率不但没有增加，反而有所下降（从18.7%将至14.3%，P=0.37）BarenfangerJ.JClinMicrobiology2003,41(12):5645-5649第十五页，共五十四页。编辑ppt重症患者(huànzhě)呼吸道分离念珠菌的意义方法(fāngfǎ)：对2年死于ICU的所有尸检病例前瞻性研究，尸检证实的念珠菌肺炎定义：在显微镜下显示肺尸检标本中有念珠菌侵袭并产生炎症。结果：1587例ICU病人，死亡301例(19%)，其中232例(77%)尸检。尸检病例中135例(58%)有组织学证实的各种肺炎，其中77例(57%)在2周内有气管抽吸物/BAL培养念珠菌阳性，77例中无一例符合念珠菌肺炎组织学诊断。结论：虽然气道念珠菌分离常见，但2年期间尸检无一例确诊念珠菌肺炎，提示不宜对呼吸道念珠菌培养阳性病例常规抗念珠菌治疗。

IntensiveCareMed200935(9):1526-31.第十六页，共五十四页。编辑ppt第十七页，共五十四页。编辑ppt曲霉痰培养(péiyǎng)阳性的临床意义同种异体造血干细胞移植（HSCT）患者痰培养(péiyǎng)曲霉阳性的预测价值为80–90%[1、2、3]即使无宿主因素，痰培养曲霉阳性不应作为定植看待[4]172例痰培养曲霉阳性的危重症患者，83例最后确诊为侵袭性肺曲霉病，60%无免疫抑制，haloandair-crescentsign仅5%----结论：重症患者即使无免疫低下危险因素气道标本曲霉阳性也总是提示诊断[5]1.HorvathJA,etal.AmJMed1996;100:171–82.SoubaniAO,etal.Haematologia2002;32:427–373.YuVL,etal.AmJMed1986;81:249–544.ZmeiliOS,etal.QJMed2007;100:317–3345.VandewoudeKH,etal.CritCare2006;10:R31第十八页，共五十四页。编辑ppt主要对真菌抗原及细胞壁成分检测(jiǎncè)1、半乳甘露聚糖检测（GM试验）：血浆、血清、BAL、胸水、脑脊液（CSF），用于曲霉检测；2、β-葡聚糖检测（G试验）:用于曲霉、念珠菌检测，对隐球菌、接合菌无意义；3、乳胶凝集试验:检测隐球菌。可替代性标志物第十九页，共五十四页。编辑pptG试验(shìyàn)β-葡聚糖存在于大多数真菌（毛霉，隐球菌除外(chúwài)）细胞膜中，但在细菌或病毒中无表达。G试验的试剂盒：Fungitec-G（日本），界值为20pg/ml;Glucatell（美国），界值为60pg/ml或80pg/ml;GKT-5MSet动态真菌检测，界值为20pg/ml或50pg/ml。第二十页，共五十四页。编辑ppt检索时间：2002~2008检索词：‘‘glucanANDinfection’’forPubMedandScopus；‘‘glucanORbeta-glucan’’fortheCochraneLibrary筛选要求：符合EORTC/MSG相关(xiāngguān)标准入组文献：16篇Karageorgopoulos,etal.CID2011:52(15March)G试验(shìyàn)第二十一页，共五十四页。编辑ppt（95％CI）ProvenIFIs＆control（14studies）ProvenorprobableFIs＆control(16studies)患者365/2253594/2385敏感度79.1％（68.9％-86.7％）76.8%（67.1%–84.3%）特异度87.7％（82.4％-91.6％）85.3%（79.6%–89.7%）比值比27.0(13.8％-52.8％)19.2(10.5–35.4),阳性似然比6.4(0.16–0.37).5.2(3.7–7.5)阴性似然比0.24（0.16–0.37).0.27(0.19–0.40)HSROC曲线下面积0.91(0.88–0.93).0.89(,0.86–0.91)I²指数92%(84%–99%).95%(91%–99%).结论：G实验(shíyàn)的诊断精确性较好Karageorgopoulos,etal.CID2011:52(15March)第二十二页，共五十四页。编辑pptG试验(shìyàn)最近美国食品药品监督管理局(FDA)批准第一项快速检测五种念珠菌的血液检测试剂盒上市白色念珠菌(Candidaalbicans),热带念珠菌(Candidatropicalis),近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis),光滑念珠菌(Candidaglabrata),和（或）克柔念珠菌(Candidakrusei)。T2CandidaPanel和T2Dx设备(T2Candida,T2Biosystems):对一份血液标本中5种念珠菌的检测，在数小时内得到结果，医生能够(nénggòu)更早开始适当的抗真菌治疗，防止疾病进展，并降低感染导致死亡的风险第二十三页，共五十四页。编辑pptG试验(shìyàn)局限性—假阳性1、标本污染。2、使用纤维素膜进行血透、腹膜透析。3、标本或患者暴露于纱布或其他含有葡聚糖的材料。4、静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血制品。5、某些(mǒuxiē)细菌性脓毒血症患者（尤其是链球菌）。6、标本溶血。7、使用多糖类抗癌药物。8、服用多粘菌素B、厄他培能、头孢噻肟、头孢吡肟、优力欣、磺胺类药。AmJMed.2012Jan;125(1Suppl):S14-24.第二十四页，共五十四页。编辑pptGM试验(shìyàn)--曲霉菌病诊断1、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当真菌生长和侵入组织时释放。2、FDA批准GM试验用于侵袭性曲霉(qūméi)病的诊断。3、2008IDSA指南：该实验可用于曲霉菌病早期诊断，特别是高危患者连续性监测。第二十五页，共五十四页。编辑pptGM试验诊断侵袭性曲霉病价值的荟萃分析：检索(jiǎnsuǒ)时间：1991年1月~2008年12月；收集文献：共纳入文献36篇（英文33篇，中文3篇，其中前瞻性研究25篇（69％），4959例患者，总体研究人群的曲霉病平均患病率为11％(532／4959）；纳入标准：（EORTc／MSG）相关标准。亚组分析包括临界值、年龄、阳性标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。中华结核(jiéhé)与呼吸杂志。2010,33：758-765GM试验(shìyàn)--曲霉菌病诊断第二十六页，共五十四页。编辑pptGM不同临界值时诊断(zhěnduàn)的敏感度和特异度（%）结果显示，随着临界值增高，GM试验的敏感度下降(xiàjiàng)，而特异度升高，组间敏感度(F=1．05，P>0．05)、特异度(F=1．28，P>0．05)比较差异无统计学意义。ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765第二十七页，共五十四页。编辑ppt亚组不同(bùtónɡ)阳性标准时GM敏感度和特异度（%）不考虑(kǎolǜ)GM临界值时合并敏感度合并特异度单次阳性组81％88％连续2次阳性组56％92％P<0.05P>0.05不同临界值下，连续2次GM试验阳性较单次阳性的诊断(zhěnduàn)敏感度降低，而特异度升高。第二十八页，共五十四页。编辑ppt影响(yǐngxiǎng)GM试验结果的因素1、假阳性已接受某种抗生素（哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林-克拉维酸）治疗的患者；肠道中定植的曲霉释放半乳甘露(gānlù)聚糖进入血液循环；食用含有半乳甘露聚糖的食物；使用青霉素类，加酶抑制剂，香菇多糖、环磷酰胺等；血液透析；自身免疫性肝炎等。2、假阴性抗真菌药抑制菌丝生长，也减少了半乳甘露聚糖的分泌；GM试验敏感度，局限性感染低于侵袭(qīnxí)性感染；低真菌负荷量；非粒细胞缺乏的患者（粒细胞通过甘露糖结合受体清除半乳甘露聚糖）；高抗体滴度以及一过性的抗原血症。第二十九页，共五十四页。编辑ppt1、CT是诊断早期肺曲霉病的重要手段(shǒuduàn)，但ICU病人病情危重。2、侵袭性肺曲霉病最重要的CT表现是晕轮征。3、晕轮征是否对侵袭性肺曲霉病具有特异性?4、缺乏晕轮征是否可以排除侵袭性肺曲霉病?ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155影像学在真菌(zhēnjūn)感染诊断中的地位第三十页，共五十四页。编辑pptKuhlman首次在急性(jíxìng)白血病和肺曲霉病患者的CT检测中描述晕轮征。并正式发表于1996年：晕轮—结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区（图A）;从病理学的角度看：晕轮征为肺泡出血包围下的集中性肺梗死(图B)。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155晕轮征第三十一页，共五十四页。编辑ppt肺曲霉病患者早期(zǎoqī)出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几率降低；Caillot考察了25例粒缺、恶性血液病及肺曲霉病患者的肺CT：晕轮征在第0、3、7及14d出现的几率分别是96%、68%、22%和19%；另一项40例的研究表明：晕轮征在第1、4、8、和16d的发生几率分别是88%,、63%、37%和18%。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155“晕轮征”时间(shíjiān)窗第三十二页，共五十四页。编辑ppt因此晕轮征在早期诊断肺曲霉病时出现的狭窄时间窗决定了高危患者早期、系统性CT诊断的重要性；但ICU病人的特殊性。对具有晕轮征的早期肺曲霉病患者采用(cǎiyòng)系统的抗真菌治疗可获得良好的疗效。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155“晕轮征”第三十三页，共五十四页。编辑ppt

晕论征与多种肺部疾病(jíbìng)相关联ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155真菌感染：侵袭性曲霉毛霉肺念珠菌病隐球菌球孢子菌病毒感染：HSV水痘带状疱疹病毒呼吸道合胞病毒CMV粘病毒细菌感染：立克次氏体披衣菌放线菌细菌性肺炎吸收延迟肺炎脓毒栓塞分枝杆菌感染：结核分枝杆菌鸟型细胞内分枝杆菌寄生虫感染：血吸虫病并殖吸虫包虫病系统性疾病：Wegener肉芽肿结节病淀粉样变肿瘤：支气管肺泡癌鳞状细胞癌腺癌粘液性囊腺瘤卡波西肉瘤血管肉瘤淋巴瘤绒膜癌骨肉瘤黑色素瘤其他：COP（隐原性机化性肺炎）嗜酸性粒细胞性肺炎子宫内膜异位药物毒性医源性损伤（肺动脉置管或经支气管肺活检）第三十四页，共五十四页。编辑pptClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155空气(kōngqì)新月征多出现在肺曲霉病后期在感染起始的第3、7和14d，空气新月(xīnyuè)征的发生率为8%、28%和63%，非特异性结节影发生率为31%、50%和18%。出现为疾病后期表现第三十五页，共五十四页。编辑ppt国内有病理(bìnglǐ)证据的文献结果北京协和医院：1953年—1993年3447例尸检85例深部真菌(zhēnjūn)感染，70%（60/85）肺部真菌(zhēnjūn)感染霉菌（曲霉+毛霉）85%，类酵母菌（念珠菌+隐球菌）15%中国人民解放军总医院：1954年—1991年2780例尸检深部真菌感染75例曲霉53.49%，念珠菌33.27%，新型隐球菌6.98%，毛霉5.81%杜斌等，中华(Zhōnghuá)医学杂志，1996.曹木英等，北京医学，1994病理诊断难第三十六页，共五十四页。编辑ppt

抗真菌治疗(zhìliáo)的纠结第三十七页，共五十四页。编辑ppt药物菌株威凡（伏立康唑）两性霉素B卡泊芬净伊曲康唑氟康唑白色念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌S-SDD光滑念珠菌50%－RS-SDD克柔念珠菌敏感性－↓31％－R天然耐药其他念珠菌葡萄牙－R季也蒙－R业已报道对近平滑、季也蒙有耐药株曲霉菌土曲霉－R新型隐球菌天然耐药镰刀菌足放线菌毛霉菌抗菌谱的比较(bǐjiào)不能覆盖(fùgài)有效(yǒuxiào)覆盖第三十八页，共五十四页。编辑ppt药物念珠菌曲霉菌肾毒肝毒2－AmB＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Lipid两性＋＋＋＋＋＋＋＋＋氟康唑＋＋＋－－＋伊曲康唑＋＋＋＋／＋＋＋－＋伏立康唑＋＋＋＋＋＋＋－＋卡泊芬净＋＋＋＋＋＋／＋＋＋－＋JohnR.Wingard,IDSA,2005常用抗真菌药物(yàowù)抗真菌活性和肝肾损害比较第三十九页，共五十四页。编辑ppt早期(zǎoqī)经验性治疗IFD患者早期经验性治疗(zhìliáo)可提高存活率XIIISHAMCongress,March1994,Australia.第四十页，共五十四页。编辑ppt欧洲问卷调研的结果提示：经验治疗在国外得到普遍(pǔbiàn)应用第四十一页，共五十四页。编辑ppt延迟(yánchí)治疗基于高水平的证据，对于高危病人群,经验性治疗(zhìliáo)是一个可被接受和危害更小的治疗(zhìliáo)策略。过度(guòdù)治疗2009IDSA：非粒缺疑诊患者经验性治疗推荐级别B-III；粒缺患者推荐级别AI-BI2009年ECIL：非粒缺疑诊患者经验性治疗证据级别BII

2008脓毒症指南2009IDSA念珠菌指南EurJClinMicrobiolInfectDis.2007;26:271–6.经验性抗真菌治疗？第四十二页，共五十四页。编辑ppt

早期治疗(zhìliáo)如何选择药物除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制(kòngzhì)感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布)的因素包括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力AmB氟康唑伊曲康唑a伏立康唑卡泊芬净蛋白结合率%>951099.85897CSF穿透率%0-4>60<1060<5眼组织穿透率%0-38

28-7510380尿液穿透率%3-20901-10<2<2Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.第四十三页，共五十四页。编辑ppt何谓足量——保证(bǎozhèng)治疗成功的最小剂量药效学研究证实：氟康唑为浓度依赖性抗真菌药AUC/MIC比值是预后最佳预测指标(zhǐbiāo)已知成年人24小时AUC即为氟康唑的每日剂量因此AUC/MIC＝日剂量/MIC念珠菌菌血症：日剂量/MIC≥50，保证治疗成功MIC氟康唑剂量MIC氟康唑剂量<4µg/ml(S)100mg/天8-16µg/ml(I)400mg/天4-8µg/ml(S)200mg/天16-32µg/ml(I)SDD800mg/天Hopenthal,etal.DiagnMicrobInfectDis.2004;48:153-60.第四十四页，共五十四页。编辑ppt大剂量(jìliàng)大扶康治疗白念感染患者疗效更佳大扶康不同(bùtónɡ)剂量治疗白色念珠菌感染的疗效对照研究结果(n=60)百分比(%)(n=30)(n=30)7.WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620%两组人群均显示(xiǎnshì)出良好的耐受性733%12第四十五页，共五十四页。45编辑ppt念珠(niànzhū)菌血症及疑似念珠(niànzhū)菌病

首选备选备注非粒缺患者(成人)氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；

两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日；或两性霉素B0.5-1mg/kg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid棘白菌素适应于中重及曾使用过三唑类药物的患者。首次阴性血培养和临床症状及体征缓解后继续治疗14天粒缺患者棘白菌素或两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid氟康唑适用于未使用过三唑类药物的非重症患者PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35.2009IDSA念珠菌病指南(zhǐnán)第四十六页，共五十四页。编辑pptCNS念珠菌病侵袭性念珠菌病治疗首选备选备注中枢神经系统念珠菌病两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg伴或不伴5-氟胞嘧啶25mg/kgqid，几周后换用氟康唑400-800mg/日(6-12mg/kg)对两性霉素B不耐受患者：氟康唑400-800mg/日(6-12mg/kg)治疗至全部症状及体征、脑脊液异常情况、影像学异常结果消失PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35.第四十七页，共五十四页。编辑pptATS2011Statement：TreatmentofFungalInfectionsinAdultPulmonaryandCriticalCarePatients疾病治疗解释念珠菌血症临床稳定氟康唑(400mg/dor6mg/kg/d)OR卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净拔出导管眼底和皮肤检查最后一次血培养阴性后治疗2周念珠菌血症临床不稳定或菌种不明

两性霉素BOR米卡芬净，米卡芬净，阿尼芬净OR伏立康唑(6mg/kg/12hx2,then3mg/kg/12h)OR高剂量氟康唑(800mg/dor12mg/kg/d)OR最初5-6天联合氟康唑(800mg/d）两性霉素B(0.6–1.0mg/kg/d)AmJRespirCritCareMed.2011,183,96–128,第四十八页，共五十四页。编辑pptINITIALRECOMMENDEDTHERAPYFORPULMONARYASPERGILLUSINFECTIONDiseaseTreatmentRecommendations侵袭性曲霉病初始治疗:静脉伏立康唑(6mg/kgq12hfor1d,随后4mg/kgq12h)直至改善,然后口服伏立康唑(200mgq12h)or口服伊曲康唑(400–600mg/d)直至吸收或稳定。挽救性治疗卡泊芬净(70mgDay1and随后50mg/d)or静脉米卡芬净(100–150mg/d)直至改善，然后口服伏立康唑(200mgq12h)or口服伊曲康唑(400–600mg/d)直至吸收或稳定。ATS肺真菌(zhēnjūn)指南，AmJRespirCritCareMed,2011,183,96–128第四十九页，共五十四页。编辑pptINITIALRECOMMENDEDTHERAPYFORPULMONARYASPERGILLUSINFECTIONDiseaseTreatmentRecomme