乙肝指南下午详解演示文稿

乙肝指南下午详解演示文稿当前第1页\共有37页\编于星期六\21点（优选）乙肝指南下午当前第2页\共有37页\编于星期六\21点当前第3页\共有37页\编于星期六\21点数字指南1个目标2类药物，强调一线治疗无处不在3个终点：优选人群追求治愈4点注意（适应症、优化和耐药、副作用和监测）22条推荐：其中特和难占11条（孕、儿童为重点）10个待解决的问题当前第4页\共有37页\编于星期六\21点1、术语10、治疗目标2、流行病学和预防11、抗病毒治疗适应症3、病原学12、普通干扰素a和PegIFN-a治疗4、自然史及发病机制13、NAs治疗和监测5、实验室检查14、抗病毒治疗推荐意见及随访管6、肝纤维化非侵袭性诊断理7、影像学诊断15、特殊人群抗病毒治疗推荐意见8、病理诊断16、待解决的问题9、临床诊断指南内容当前第5页\共有37页\编于星期六\21点慢性HBV感染(chronicHBVinfection)—HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAgpositivechronichepatitisB)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAgnegativechronichepatitisB)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg携带者(inactiveHBsAgcarrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分<4分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复(resolvedhepatitisB)—既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗HBs性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于检测下限，ALT在正常范围。乙型肝炎再活动(reactivationofhepatitisB)—在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/mL，或基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且≥100IU/mL，缺乏基线HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/mL。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。术语当前第6页\共有37页\编于星期六\21点HBeAg阴转(HBeAgclearance）—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAgseroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转，出现抗-HBe。HBeAg逆转(HBeAgreversion）—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histologicalresponse)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，且无肝纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化评分降低≥1分。完全应答(completeresponse)--持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。临床治愈(clinicalcure）--持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。原发性无应答(primarynonresponse)－核苷（酸）类药物（nucleos(t)ideanalogs,NAs）治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度＜1log10IU/mL或24周时HBVDNA较基线下降幅度＜2log10IU/mL。应答不佳或部分病毒学应答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－NAs抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度＞2log10IU/mL，但仍然可以检测到。慢性乙型肝炎急性发作(acuteexacerbationorflareofhepatitisB)—排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。术语当前第7页\共有37页\编于星期六\21点病毒学应答(virologicalresponse)—治疗过程中，血清HBVDNA低于检测下限。病毒学突破(virologicalbreakthrough)—NAs治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。病毒学复发(viralrelapse)－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBVDNA均>2000IU/mL。临床复发(clinicalrelapse)－病毒学复发并且ALT＞2×ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustainedoff-treatmentvirologicalresponse)－停止治疗后血清HBVDNA持续低于检测下限。耐药(drugresistance)—检测到和NAs相关的HBV耐药基因突变，称为基因型耐药(genotypicresistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(phenotypicresistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(crossresistance)。至少对两种不同类别的NAs耐药，称为多药耐药(multidrugresistance)。术语当前第8页\共有37页\编于星期六\21点1992年乙肝疫苗免疫接种定量评价在中国人群中乙肝疫苗接种效果LiuH,etal.Vaccine,2012,30(23)：3483-3487.中国的肝脏疾病现状—乙型病毒性肝炎当前第9页\共有37页\编于星期六\21点目标人数：32,670,000，,2014年全国乙肝流行病学调查流行病学和预防当前第10页\共有37页\编于星期六\21点接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象：○主要是新生儿，

○其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群

○高危人群：如医务人员、经常接触血液的人员、

托幼机构工作人员、接受器官移植患者、

经常接受输血或血液制品者、

免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内

注射毒品者等

○无HBV感染的育龄期妇女流行病学和预防当前第11页\共有37页\编于星期六\21点推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μgCHO重组乙型肝炎疫苗（A1）推荐意见3：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。流行病学和预防当前第12页\共有37页\编于星期六\21点实验、影像、病理和临床诊断病原学检测：HBV-M、HBVDNA、基因型和耐药变异分析为实施精准（个体化）治疗，需要基线、治疗12周、24周定量检测乙肝病毒标志物，以预测疗效、制定个体化治疗方案预测指标：①HBsAg定量测定、HBeAg定量测定（雅培、罗氏）②高敏感的HBVDNA测定：上限＞108IU/ml、

下线10–20IU/ml③抗HBc定量测定（夏宁邵教授）当前第13页\共有37页\编于星期六\21点肝癌诊断标志物：维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白（proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脱γ羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin,DCP），是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充无创性（非侵袭性）肝纤维化和肝硬化诊断1.APRI评分：APRI=AST/ULN×100/PLT(109/L)。

成人APRI评分>2分，预示患者已经发生肝硬化。2.FIB-4指数：FIB4=（年龄×AST）÷（血小板×ALT的平方根）3.瞬时弹性成像（transientelastography，TE）：

转氨酶及胆红素均正常者：LSM≥12.0kPa诊断肝硬化，LSM≥9.0kPa诊断进展性肝纤维化，LSM<9.0kPa排除肝硬化，LSM<6.0kPa排除进展性肝纤维化，

LSM在6.0～9.0kPa者如难以临床决策，考虑肝穿刺活组织检查实验、影像、病理和临床诊断当前第14页\共有37页\编于星期六\21点实验、影像、病理和临床诊断当前第15页\共有37页\编于星期六\21点实验、影像、病理和临床诊断慢性HBV携带、非活动性HBsAg携带、HBeAg(+）和（-）乙型肝炎、隐匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况，1、2、3、4和5期1年的病死率分别为<1%、3%~4%、20%、50%和>60%1期：无静脉曲张，无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。代偿性肝硬化失代偿性肝硬化当前第16页\共有37页\编于星期六\21点慢性乙肝抗病毒药物发展史SunJ.HouJL.etal.ManagementofchronichepatitisB:experiencefromChina.JournalofViralHepatitis.2010.17(suppl.1):10-17.治疗当前第17页\共有37页\编于星期六\21点Fig.1.RatesofHBeseroconversion,undetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapyWithPEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDFinHBeAg-positivepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.治疗当前第18页\共有37页\编于星期六\21点Fig.2.RatesofundetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapyPEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDFinHBeAg-negativepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.治疗当前第19页\共有37页\编于星期六\21点ETV5年治疗能维持94%患者HBVDNA不可测*纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBVDNA不可测患者比例**5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBVDNA检测ChangTT,etal.Hepatology2010;51:422-430治疗当前第20页\共有37页\编于星期六\21点ETV长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善Schiff

ER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276治疗当前第21页\共有37页\编于星期六\21点治疗当前第22页\共有37页\编于星期六\21点治疗当前第23页\共有37页\编于星期六\21点*进行了基线和5年肝穿的患者；其中344例进行了基线、1年、5年的肝穿PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75治疗当前第24页\共有37页\编于星期六\21点*逆转肝硬化（regressionofcirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishark评分下降≥1分且组织学检测已无肝硬化PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75治疗当前第25页\共有37页\编于星期六\21点最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗目标当前第26页\共有37页\编于星期六\21点EASL.JHepatol2012;57:167-85.治疗终点当前第27页\共有37页\编于星期六\21点推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：（1）HBVDNA水平：HBeAg(+)者，HBVDNA≥20000IU/mi（相当于105copies/mL）；HBeAg（-）者，HBVDNA≥2000IU/mL（相当于104copies/mL)（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×ULN；如用干扰素治疗,一般情况下ALT

应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN对持续HBVDNA（+）、达不到上述标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较

大，可考虑给可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。（2）ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄>30岁者，建议行肝组织活

检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。（3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄>30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，

建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗

（A1）。治疗指征当前第28页\共有37页\编于星期六\21点HBeAg（+）慢乙肝患者治疗药物选择推荐意见5：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。推荐意见6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发143-146（B1）推荐意见7：IFN-和PegIFN-的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20,000IU/mL，建议停止治疗。（B1）当前第29页\共有37页\编于星期六\21点HBeAg（-）慢乙肝患者治疗药物选择推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。但HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长推荐意见10：IFN-a和PegIFN-a的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降<2Log10，建议停用IFN-a,改用NAs治疗。（B1）。当前第30页\共有37页\编于星期六\21点

肝硬化患者抗病毒治疗的药物选择

对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN-有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（A1）。当前第31页\共有37页\编于星期六\21点慢性HBV感染者管理流程图当前第32页\共有37页\编于星期六\21点抗病毒治疗过程中的患者随访当前第33页\共有37页\编于星期六\21点NAs耐药挽救治疗推荐当前第34页\共有37页\编于星期六\21点治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病的进展以及HCC的发生。不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答，在停药后3个月内应每月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBVDNA；之后每3个月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBVDNA，至少随访1年时间，以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。对于持续ALT正常且HBVDNA低于检测下限者，建议至少每年进行一次HBVDNA、肝功能、AFP和超声影像检查。对于ALT正常但HBVDNA阳性者