药品质量风险管理实战培训课件

药品生产企业质量风险管理

QualityRiskManagement

喝热水前我们为什么要先试试水烫嘴吗？

在没有斑巴线，没有红绿灯的地方，你有没有横穿马路走过？当远处过来一辆车，你是如何做是否要穿越的决定的？

在GMP实施工作中，尤其是我们的管理人员，会遇到各种需要我们确定处理方法的事件，比如发生不合格、偏差、变更等等，你是如何下处理决定的？——风险管理无处不在！风险管理的应用风险管理原则被有效地应用于多个商业和政府领域中，包括：财务保险职业安全公共健康医疗器械食品药品政府决策

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药品生产企业为什么要进行质量风险管理？法规符合性——GMP等强制要求。预防为主——后果/损失可控性。资源分配合理性、工作有效性——措施的文件化，如管理要求、监控要求、确认/验证等。决策正确性——偏差、变更、不合格、回收、退货、CAPA等处理的决策等。保证用药安全有效及维护员工健康。基本概念风险（Risk）——危害出现的可能性和危害严重性的结合，是衡量危险性的指标。

可能性Px严重性S（x可测定性D）=风险质量风险(QualityRisk)——是在质量方面危害发生的概率（可能性）和严重程度的结合。质量风险管理(QualityRiskManagement,简称QRM)——在产品生命周期内，对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。（ICHQ9）风险≠质量风险明确药品生产企业质量风险管理所处位置药品质量系统Q10产品开发Q8工艺物料制造市场使用者厂房，设备设计质量风险管理Q9质量风险管理的原则以保护病人为基本出发点质量风险管理的两个基本原则：1、应该基于科学知识和最终与对患者的保护相关联对质量风险进行评价2、质量风险管理过程的力度、正式程度和文件化程度都应该与风险水平相适应。开展的质量风险管理活动要确保与法规要求相一致。质量风险管理的原则经济性原则战术重视原则满意性原则最低成本达到企业安全目标重视每一个风险，杜绝松懈麻痹允许一定的不确定性，达到要求是原则药品质量风险管理参考依据

ISOFDIS31000风险管理原则和方针

IEC31010《风险管理—风险评估技术》WHOGMP指南欧盟GMP附录20

中国GMP（2010年）

ICHQ9(人用药品注册技术要求国际协调会议一致性指南文件——质量风险管理)制药企业应当进行哪些

质量风险管理呢？2010年修订GMP中的质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。第四十六条（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；2010年修订GMP中的质量风险管理第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。2010年修订GMP中的质量风险管理第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。第二百七十条应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。附录1无菌药品第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。附录２原料药第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。具体一点厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性评估报告——防差错、防交叉污染措施的制订；产品回收、返工质量风险评估——发生时进行；关键设施、设备、仪器、生产工艺等的质量风险评估——确认与验证范围、项目的确定；物料质量风险的评估——关键物料的确定；洁净区空气质量风险评估——动态监测取样点的确定；不良反应、投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、产品质量回顾等针对性的质量风险评估；变更的质量风险评估；其他，如各项管理过程存在的质量风险评估，包括但不限于：人员管理方面存在的质量风险评估——人员资历、人员培训、人员健康、人员变更等；QC存在质量风险评估——取样、检验、复验等；供应商管理质量风险评估——资质有效性、变更可控性等；物料与产品管理方面存在的质量风险评估——物料进、存、发；产品发运等过程；委托检验、委托加工质量风险评估——合法性、质量可控性、交接；其他……如何进行质量风险评估？如何进行质量风险评估？建立企业的质量风险管理规程成立企业质量风险管理领导小组制订企业质量风险管理方案执行……出具企业质量风险管理阶段报告职责决策者——负责在其组织内各职能部门间协调质量风险管理；确保明确，开展与评审了质量风险管理过程，并有适当的资源。质量风险实施小组——负责具体的质量风险管理活动。通常，但并不总是，需要多学科的团队参与。当形成一个团队时，应当要包括适当领域的专家(例如，质量部门、商业开发、工程、药政、生产运行、销售和市场、法律和临床)，及精通质量风险管理过程的个人。质量风险管理的流程风险评审风险沟通风险评估

风险评价风险不接受风险控制风险分析

风险降低风险识别评审风险接受质量风险管理过程质量风险管理结果/输出风险管理工具

质量风险管理的流程——风险识别风险识别：其是指参照风险问题或问题描述，系统地运用信息来辨识危险因素。这些信息可能包括历史数据、理论分析、意见以及风险涉众的考虑。风险识别关注几个问题：1.Whatmightgowrong?什么可能出错?2.Whatisthelikelihood(probability)itwillgowrong?会出错的可能性(概率)是什么?3.Whataretheconsequences(severity)?结果(严重性)是什么?风险识别阶段常用工具流程图开始和结束活动说明决策按顺序表示从一个活动到另一个活动的流向风险识别阶段常用工具检查表(Check-lists)——是危险、风险或控制故障的清单，而这些清单通常是凭经验(要么是根据以前的风险评估结果，要么是因为过去的故障)进行编制的。风险识别阶段常用工具因果分析图（鱼骨图，也称为石川图）人员环境材料机器方法问题风险识别阶段常用工具——头脑风暴法头脑风暴法(Brainstorming)——是指刺激并鼓励一群知识渊博的人员畅所欲言，以发现潜在的失效模式及相关危险、风险、决策标准及/或处理办法。“头脑风暴法”这个术语经常用来泛指任何形式的小组讨论。真正的头脑风暴法包括旨在确保人们的想象力因小组内其他成员的思想和话语而得到激发的特殊技术。

头脑风暴头脑风暴法

引导参与强制发言环境、不约束总结在这种技术中，有效的引导很重要，其中包括开始阶段刺激讨论；定期鼓励小组进入相关领域；捕捉讨论中产生的问题(讨论通常很活跃)。质量风险管理的流程——风险分析与风险评价风险分析：其是对风险所关联已经辨识了的危险因素进行估计。它是对发生事件可能性与及灾害严重性进行定量或定性过程。在一些风险管理工具中，探测伤害的能力(可检测性)同样是在估计风险中的因素。风险评价：其是比较已经辨识和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评价考虑到了所有这三个基本问题的证据强度。给识别出的风险进行定性或定量分级风险的计算时间概率可检测性严重性xx过去今天未来数据参照影响你是否发现？=风险系数（RPN）严重程度——对于某个危险因素可能结果的度量严重程度（S）描述高（3）是指严重影响产品内在质量的风险。直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些GMP原则，或直接影响GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。危害生产厂区活动。中（2）是指对产品质量有一定影响的风险。尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。低（1）是指对产品质量没有/较小影响的风险。可能性——发生概率可能性（P）描述高（3）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。中（2）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化、需要初始配置或调整的自动化操作失败可检测性——发现或确定危险存在，出现或事实的能力。可检测性（D）描述低（3）不存在能够检测到错误的机制中（2）通过周期性手动控制可检测到错误高（1）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误或自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺）33Whowillsuffermoreharmiftheyfall?34Whoismorelikelytofall?Probability 3Severity 3Risk 9Probability 1Severity 3Risk 3Probability 3Severity 2Risk 6Probability 1Severity 2Risk 29高2Low低6中3低质量风险管理的流程——风险的评价注意事项：如果风险分析过程中，由于人员的专业技术或者对打分标准的理解出现差错，有可能会造成本来风险很高的因素被误评为低分值的风险，进而对其忽略，会造成产品的质量缺陷，甚至会影响患者的用药安全；或者本来很低的风险被误评为高风险，造成不必要的资源浪费。因此在风险分析过程中，需要组织者甄选正确的团队成员，确保所有相关部门都参与评估及所有参与风险分析的人员理解风险的评估过程。风险评估中常用工具FailureModeEffectAnalysis

失败模式分析

该工具适用于：

保证顺利进行的重大变更；

新方法/工艺的实施。例如：工厂某车间的整体技术布局改造环境改造等。

它使你确定某一过程或系统的变化过程中：

哪里会出错；

这些错会有哪些影响；

这些影响是否重要；

采取哪些行动来保证不会出错。FMEA适用范围和目的FMEA表格质量风险管理的流程——风险控制风险控制——包括做出的降低和/或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险到一个可接受的水平。风险控制风险降低风险接受风险控制－风险降低的措施风险降低主要致力于：消除风险发生的根本原因；风险结果最小化；

减少发生的可能性；风险转移或分担。

根本原因纪律申诫保护程序控制隔离降低替换排除风险控制－风险降低的措施优先次序：硬件软件人员风险控制－风险接受风险接受

(Riskacceptance)——是指接受风险的决定。风险接受标准——最低合理可行(aslowasreasonablypracticable,ALARP)，也成为“二拉平原则”。风险接受准则不接受不可容忍的风险风险利益平衡接受合理的风险药品质量风险接受准则药物(医疗)产品制造和使用，包括它的组份，必然要承担一定程度的风险。没有所谓的零风险。以患者为关注焦点，强调患者利益最大化。关注操作者，降低风险不以牺牲操作者劳动保护或安全及环境为代价。质量风险管理的流程——风险沟通在决策者和其它风险涉众之间分享有关风险以及风险管理的信息。即进行风险交流。通过风险交流，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进整改措施及其效果。应沟通的信息包括：风险的性质、发生的可能性、严重程度、可接受性、控制和纠正预防措施、可识别/预测性等。质量风险管理的流程——风险评审即：风险审核或回顾

在整个风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理的结果进行审核。风险管理是一个持续性的质量管理过程，应当建立定期回顾检查的机制，回顾频率应基于相应的风险水平确定。实例牢记风险管理的格言损失前的预防胜于损失后的补偿！千万不要用风险管理的名义，让糟糕的生产活动合理化！效益、风险和资源的恰当的平衡点！质量真的是第一吗？谢谢大家的参与！本PPT为可编辑版本，您看到以下内容请删除后使用，谢谢您的理解【解析】【解答】（1）氯化钠是由钠离子和氯离子构成的；金刚石是由碳原子构成的；干冰是由二氧化碳分子构成的；（2）质子数为11的是钠元素，钠元素原子的最外层电子数1，在化学反应中容易失去一个电子形成阳离子；（3）化学变化是生成新分子的变化，其实质是分子分解成原子，原子重新组合形成新的分子，故该反应中没有变的是碳原子和氧原子。

故答案为：氯化钠；失去；D。

【分析】物质有微粒构成，构成物质的微粒有原子、分子、离子是那种，金属、稀有气体由原子构成；常见气体由分子构成；碱和盐由离子构成。在化学变化中，原子种类、质量、数目保持不变。26.用微粒的观点解释下列现象：

（1）今年我国要求“公共场所全面禁烟”．非吸烟者往往因别人吸烟而造成被动吸烟。

（2）夏天钢轨间的缝隙变小。

【答案】（1）分子是在不断的运动的.

（2）夏天温度高，铁原子间的间隔变小.【考点】物质的微粒性

【解析】【解答】（1）吸烟生成烟雾，烟雾分子因为运动，扩散到空气中，使非吸烟者被动吸入烟雾分子，造成被动吸烟；

（2）钢轨由铁原子构成.每两根钢轨间都有一定的间隙，夏天由于气温高，使得钢轨中铁原子的间隔变大，表现为钢轨的体积膨胀，则钢轨间的间隙变小.

故答案为：（1）分子是在不断运动的；（2）夏天高温，铁原子间的间隔变小.

【分析】微粒观点的主要内容：物质是由分子（或原子构成），分子间有间隔，分子处于永停息的运动状态中.（1）烟雾分子属气体分子，在空气中扩散较快，使非吸烟者被动吸烟；

（2）铁原子间有一定的间隔，温度升高，则铁原子间间隔变大，反之则变小，夏天高温状态下，铁原子间间隔变大，使得钢轨体积膨胀，则钢轨间的缝隙变小.【考点】物质的微粒性

【解析】【解答】（1）铁属于金属单质，是由铁原子直接构成；氯化钠是由钠离子和氯离子构成的；二氧化碳是由二氧化碳分子构成的．（2）①当质子数=核外电子数，为原子，a=2+8=10，该粒子是原子．原子序数=质子数=10．②当a=8时，质子数=8，核外电子数=10，质子数＜核外电子数，为阴离子。

故答案为：原子；离子；分子；10；10；阴离子。

【分析】物质有微粒构成，构成物质的微粒有原子、分子、离子是那种，金属、稀有气体由原子构成；常见气体由分子构成；碱和盐由离子构成。当核电荷数等于核外电子数，表示原子，小于时表示阴离子，大于时表示阳离子。25.初中化学学习中，我们初步认识了物质的微观结构。（3）升高温度分子运动速度就加快，只要能说明温度高了运动速度快了的例子都可以，例如阳光下或者温度高衣服干得快，温度高水蒸发的快，糖在热水里比在冷水里溶解的快等；

（4）由于注射器装入的药品少，现象明显，又是封闭状态，所以可以控制体积节省药品、可以减少气体挥发造成的污染等．

故答案为：（1）固体；

（2）分子的质量大小或者相对分子质量大小（合理即给分）；

（3）阳光下或者温度高衣服干得快，温度高水蒸发的快，糖在热水里比在冷水里溶解的快等；

（4）可以控制体积节省药品、可以减少气体挥发造成的污染等

【分析】（1）根据实验现象判断氯化铵的状态；（2）根据它们的相对分子质量的区别考虑；（3）根据温度与运动速度的关系考虑；（4）根据注射器的特点考虑．【解析】【解答】A、向一定质量的盐酸和氯化钙的混合溶液中逐滴加入碳酸钠溶液至过量的过程中，生成氯化钠的质量不断增大，当碳酸钠与盐酸和氯化钙完全反应时，氯化钠的质量不再增大，A符合题意；

B、向稀硫酸中加水，溶液的pH逐渐增大至接近于7，B不符合题意；

C、向一定质量的稀硫酸中逐滴加入氢氧化钡溶液至过量的过程中，氢氧化钡不断和硫酸反应生成硫酸钡沉淀和水，溶质的质量减小，质量分数也减小，当氢氧化钡和稀硫酸完全反应时，继续滴加氢氧化钡溶液时，质量分数应该由小变大，C不符合题意；

D、加热高锰酸钾时，当温度达到一定程度时，高锰酸钾开始分解生成锰酸钾、二氧化锰和氧气，随着反应的进行，剩余固体的质量不断减少，当高锰酸钾完全反应时，剩余固体的质量不再变化，D符合题意。【解析】【解答】A、可燃物的在着火点是一定的，不会降低，故说法错误，可选；

B、爆炸是物质在有限的空间内，发生急剧燃烧，短时间内聚集大量的热，使周围的气体的体积膨胀造成的．可见爆炸需要氧气的参与，可使燃烧处于暂时缺氧状态，达到灭火的目的．故说法正确，不可选；【解析】【解答】燃烧需要同时满足三个条件：一是要有可燃物，二是可燃物要与氧气接触，三是温度要达到可燃物的着火点；以上三个条件都能满足时，可燃物才能发生燃烧。灭火的原理就是破坏燃烧的条件。根据描述，自动灭火陶瓷砖会喷出氦气和二氧化碳，故灭火的原理是隔绝氧气。【解析】【解答】解：A、从题目中表格知，H2体积分数为10%﹣﹣70%的H2和空气混合气体，点燃时会发生爆炸，故A正确；

B、收集的H2能安静燃烧，说明H2的纯度大于等于80%，故B项错误；

C、用向下排空气法收集H2

，保持试管倒置移近火焰，如果没有听到任何声音，表示收集的H2纯度大于等于80%，故C项错误；

D、氢气和空气的混合气体点燃不一定发生爆炸，只有在爆炸极限范围内才会发生爆炸，故D项错误．

故选A．

【分析】可燃物质（可燃气体、蒸气和粉尘）与空气（或氧气）在一定的浓度范围内均匀混合，遇着火源可能会发生爆炸，这个浓度范围称为爆炸极限．可燃性混合物能够发生爆炸的最低浓度和最高浓度，分别称为爆炸下限和爆炸上限，在低于爆炸下限时不爆炸也不着火，在高于爆炸上限同样不燃不爆．因此可燃性气体在点燃前需要先检验气体的纯度，以防发生爆炸．【解析】【解答】A、通过实验可以知道烧杯中的白磷没有燃烧，说明烧杯中的白磷虽然温度达到着火点，但没有与氧气接触，所以不能燃烧，从而可以判断烧杯中的热水不仅仅是只起到加热的作用，故A说法正确；

B、铜片上白磷燃烧是温度达到了着火点且与氧气接触，满足燃烧的条件，故B说法正确；

C、铜片上的红磷没有燃烧是温度过低没有达到其着火点，没有满足燃烧的条件，故C说法正确；

D、烧杯中的白磷通入空气（氧气）就会燃烧，出现“水火相容”的奇观，故D说法错误．

故选D．24.能源、环境、安全已成为人们日益关注的问题．

（1）三大化石燃料包括煤、________、天然气等；它们都是________（填“可再生”或“不可再生”）能源．

（2）控制反应的条件可使燃料充分燃烧．燃煤发电时，将煤块粉碎成煤粉的目的是________（3）天然气主要成分为甲烷，写出甲烷充分燃烧的化学方程式________下列有关天然气（或甲烷）的说法正确的是________（填字母）．

A．沼气中的主要成分是甲烷

B．甲烷气体不会产生温室效应

C．用天然气代替煤作燃料，有利于减少酸雨形成