难治复发的特发性血小板减少性紫癜ITP的治疗课件

定义特发性血小板减少性紫癜（IdiopathicThrombocytopeniaPurpura,ImmunogenicThrombocytopenicPurpura，ITP）：血小板免疫性破坏导致外周血中血小板减少，以致广泛的皮肤、黏膜或内脏出血；实验室检查有骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，血小板生存时间缩短，出现抗血小板自身抗体。病因和发病机制感染：细菌或病毒免疫因素：淋巴细胞异常血小板抗原特异性的T-和B-淋巴细胞。T辅助淋巴细胞异常。抗体介导的血小板减少抗体介导的血小板清除抗体介导的巨核细胞功能障碍CTL介导的血小板裂解 自身反应性抗体介导的血小板清除Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在内皮网状系统中被吞噬自身反应性抗体介导的血小板清除T细胞介导的血小板破坏OlssonB,2003对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常（OlssonB2005）无能T细胞（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用

(PengJ2003;ZhangXL2007)

肝与脾作用脾可产生血小板相关抗体（PAIg），1/3血小板滞积于脾肝脏也会破坏血小板其它因素

雌激素抑制血小板生成，并刺激单核-巨噬细胞清除已与抗体结合的血小板毛细血管脆性增加小手术： ≥50×109/L2组均以女性患者居多，armA的中位年龄47岁，armB49岁多见于青年女性，起病隐袭。治疗目的AutologousHSCT治疗ITP迟发起效：应用6-10周后起效，并快速达到峰值部分患者长期无复发生存，提示可能有治愈潜能王书杰，杨仁池，邹萍，etal.ITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断清除CD20+B细胞克隆FrancescoZaja,etal.（止血与血栓学，2010）ITP患者血小板安全值：Overallresponserate:57%(DFSover5years).armA患者中有27例治疗无效或疗效不能维持，进而接受了Dex+rituximab挽救治疗清除CD20+B细胞克隆① 血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。对部分切脾无效的患者有效，以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治疗的新选择血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常Romiplostim(AMG531）临床表现急性型

常见于儿童，多在发病前1~2周有上呼吸道感染或病毒感染，起病急骤，部分可有畏寒、寒战、发热。慢性型:多见于青年女性，起病隐袭。

急、慢型ITP的临床症状的异同点如下表：急性型慢性型年龄、性别儿童多见青年女性多见诱因感染无起病急骤缓慢出血严重、常有粘膜、内脏出血皮肤瘀点、瘀斑，月经过多血小板<20×109/L30~80×109/L巨核细胞增多或正常，体小，幼稚型比例增高。无血小板形成增多或正常，胞体大小正常，颗粒型比例增多，血小板形成减少。血小板生存时间1~6小时1~3天病程2~6周，可自行缓解反复发作至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。脾脏一般不增大。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查

ITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断诊断ITP的特殊实验室检查：① 血小板膜抗原特异性自身抗体检测：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。②血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。③幽门螺杆菌检测、HIV、HCVITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断ITP治疗时机鉴于ITP的良性疾病性质：致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是真菌等感染以及激素等并发症），其发生率大致相当，应尽量避免过度治疗。PLT〉30×109/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，可不予治疗。以上选择应充分考虑患者意愿。

治疗目的控制出血症状减少血小板破坏提高血小板数一般治疗限制活动避免外伤避免使用影响血小板功能的药物

肾上腺皮质激素剂量：泼尼松1~2mg/kg·d，晨顿服或分3次口服，当出血停止、血小板数上升至正常或接近正常后逐渐减量，用小剂量(5~10mg/d)维持3~6个月地米40mg/d×4,甲强1g/d×3,两周重复，连用3个周期。脾切除适应证慢性ITP，用糖皮质激素治疗3~6个月无效者糖皮质激素依赖糖皮质激素禁忌51Cr标记血小板示脾区放射指数较高，或脾与肝比值增高者armB疗效明显优于armAShatneretal19941/120-480(0.增多或正常，胞体大小正常，颗粒型比例增多，血小板形成减少。小剂量：--100mg/w，连用4周Twonewthrombopoietic(TPO)receptoragonists随机分组：随机1：1比例分配到试验组和对照组。2~6周，可自行缓解Overallresponserate:57%(DFSover5years).Rituximab在ITP中的应用对照组第二阶段换用TPO后有效率增加Treg细胞数量，改善其功能鉴于ITP的良性疾病性质：自身反应性抗体介导的血小板清除4、抗增殖效应（antiproliferativeeffect）出血风险（按年龄分组）armA和armB的安全性指标均较好，且无显著差异。4g/kg·d,ivgtt,连续5天美罗华在治疗ITP中的地位：2008年美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行对自身血小板抗原的免疫失耐受禁忌证2岁以下患儿不能耐受手术者，如心脏病或妊娠期患者儿童ITP有自限性，脾切除影响儿童免疫功能，诱发难以控制的感染，一般不选择脾切除术治疗什么是难治性ITP难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发;②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。RefractoryITPMortalityinrefractorypatients

AuthorHaemorrhage-relateddeathsDeathsduetoinfection

Shatneretal19941/120-480(0.8%) 2/120-480(1.6%)

Georgeetal199625/465(5%)NR

Cohenetal2000 49/1817(2.6%) NR

Vianellietal2001 1/33(3%)0/33

Portieljeetal2001 1/12(8.3%) 1/12(8.3%)

McMillanetal2001 3/13(23%) 2/13(15%)

Total 80/2460(3.2%) 5/178(2.8%)

出血事件计数/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血风险（按年龄分组）年龄(岁）年龄(岁）Rituximab治疗ITP:主要机制清除CD20+B细胞克隆1、补体激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、诱导凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效应（antiproliferativeeffect）5、Fc受体多态性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg细胞数量，改善其功能Rituximab在ITP中的应用复发、难治性ITP对部分切脾无效的患者有效，以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治疗的新选择Rituximab治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效美罗华在治疗ITP中的地位：2005年美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择美罗华在治疗ITP中的地位：2008年美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26Rituximab+地塞米松Vs单用地塞米松治疗ITP的前瞻性随机研究

长期随访和最终分析结果

FrancescoZaja,etal.ASH2008随机分组--armA：口服Dex40mg/d，d1-4；--armB：口服Dex40mg/d，d1-4，

rituximab375mg/m2iv，d7,14,21,28;--armA患者中疗效未能持续者（从d30至6个月末

PLT≤20×109/L）可接受挽救治疗，方案同

armB(Dex+rituximab)。迟发起效：应用6-10周后起效，并快速达到峰值达那唑成人600mg/d,分3次口服，或与激素合用，血小板正常后逐渐减量至50mg/d，维持1年。Rituximab在ITP中的应用雌激素抑制血小板生成，并刺激单核-巨噬细胞清除已与抗体结合的血小板对部分切脾无效的患者有效，以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治疗的新选择以上选择应充分考虑患者意愿。自身反应性抗体介导的血小板清除环孢素50mg/kg/d，分2次口服，用3个月，显效后逐渐减量，维持治疗3个月，有效率52.（Eltrombopag美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行armB疗效明显优于armARituximab在ITP中的应用出血风险（按年龄分组）自身反应性抗体介导的血小板清除鉴于ITP的良性疾病性质：#协同其它治疗维持安全血小板水平（rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯汀）停用rhTPO后观察14天，整个试验时间共计28天。Romiplostim(AMG531）美罗华在治疗ITP中的地位：2008年多见于青年女性，起病隐袭。目前应用rhTPO治疗部分激素无效/复发ITP患者，剂量为300U/kgqd，连续14天。大剂量甲基泼尼松龙1.Cohenetal2000 49/1817(2.达那唑治疗14天无效的病人用TPO治疗仍有效，而且与第一阶段TPO治疗效果相当#协同其它治疗维持安全血小板水平FrancescoZaja,etal.环孢素50mg/kg/d，分2次口服，用3个月，显效后逐渐减量，维持治疗3个月，有效率52.KarpatkinS2~6周，可自行缓解Rituximab+地塞米松Vs单用地塞米松治疗ITP的前瞻性随机研究

长期随访和最终分析结果NEnglJMed1977;297:517血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生30~80×109/L对部分切脾无效的患者有效，以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治疗的新选择T细胞介导的血小板破坏鉴于ITP的良性疾病性质：剂量：泼尼松1~2mg/kg·d，晨顿服或分3次口服，当出血停止、血小板数上升至正常或接近正常后逐渐减量，用小剂量(5~10mg/d)维持3~6个月应用特比澳维持治疗方案0g/kg（相当于300单位/kg），皮下注射，每日1次，疗程14天，若不足14天血小板计数已经升至≥100109/L则停用rhTPO。快速起效：2周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-10周达到峰值雌激素抑制血小板生成，并刺激单核-巨噬细胞清除已与抗体结合的血小板ResultsarmA患者中有27例治疗无效或疗效不能维持，进而接受了Dex+rituximab挽救治疗2组均以女性患者居多，armA的中位年龄47岁，armB49岁armB疗效明显优于armAResultsarmB患者的血清rituximab浓度与疗效无关系统随访6个月以上（中位观察18个月，range10-34月），armA中SR患者12例，armB27例，挽救治疗组19例3个组的复发率(血小板<50×109/L)分别为25%(3/12)，11%(3/27)，10.5%(2/19)armA和armB的安全性指标均较好，且无显著差异。治疗期间无患者死亡ConclusionDex+rituximab可提高疗效，安全性好具体表现为延长疗效持续时间，降低复发率部分患者长期无复发生存，提示可能有治愈潜能该治疗不失为切脾前特别是不适合手术者的治疗选择Rituximab治疗ITP的用药方案目前常用方案：375mg/m2/w，连用4周小剂量：--100mg/w，连用4周

--375mg/m2，仅用一剂快速起效：2周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-10周达到峰值迟发起效：应用6-10周后起效，并快速达到峰值平均起效时间：5.5周平均维持时间：10.5月Rituximab治疗ITP的起效模式TPOandITP对于难治性ITP#部分患者可以有效提升患者血小板计数

#协同其它治疗维持安全血小板水平

#部分升高患者，有潜在血栓形成的可能TpoinITP,AmJHematol,2002,

第二代血小板生成素治疗Twonewthrombopoietic(TPO)receptoragonistsRomiplostim(AMG531）Eltrombopag（SB-497115）

重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制（rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯汀）（Eltrombopag

艾曲泊帕）随机开放多中心研究观察rhTPO治疗ITP的疗效（III期）

入组病例：来自多中心的140例糖皮质激素治疗无效的ITP患者随机分组：随机1：1比例分配到试验组和对照组。治疗方法：两组在整个试验阶段均服用达那唑，0.2，每日三次，试验结束后可继续使用。-----试验组：rhTPO1.0g/kg（相当于300单位/kg），皮下注射，每日1次，疗程14天，若不足14天血小板计数已经升至≥100109/L则停用rhTPO。停用rhTPO后观察14天，整个试验时间共计28天。-----对照组：在服用达那唑14天后，如血小板仍≤20109/L,加用rhTPO治疗，1.0g/kg，皮下注射，每日1次，疗程14天，若不足14天血小板计数已经升至≥100109/L则停用rhTPO。停用rhTPO后观察14天，整个试验时间共计42天。试验方案流程图第一阶段的有效率王书杰，杨仁池，邹萍，etal.血栓与止血学2010，15(4):149-153对照组第二阶段换用TPO后有效率达那唑治疗14天无效的病人用TPO治疗仍有效，而且与第一阶段TPO治疗效果相当王书杰，杨仁池，邹萍，etal.血栓与止血学2010，15(4):149-153（止血与血栓学，2010）重组人血小板生成素治疗ITP停药后反复重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP临床特点：起效快，有效率高停药后反复应用特比澳维持治疗方案

目前应用rhTPO治疗部分激素无效/复发ITP患者，剂量为300U/kgqd，连续14天。有效患者rhTPO剂量调整至150U/kg维持治疗，具体为Romiplostim(AMG531）美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行5g/m2，加入生理盐水中静滴，每4周1次，每疗程1～4次。① 血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。KarpatkinS以上选择应充分考虑患者意愿。目前应用rhTPO治疗部分激素无效/复发ITP患者，剂量为300U/kgqd，连续14天。4g/kg·d,ivgtt,连续5天Rituximab治疗ITP的起效模式2，每日三次，试验结束后可继续使用。美罗华在治疗ITP中的地位：2008年Rituximab+地塞米松Vs单用地塞米松治疗ITP的前瞻性随机研究

长期随访和最终分析结果有效患者rhTPO剂量调整至150U/kg维持治疗，具体为TheLancet,1997鉴于ITP的良性疾病性质：每周为1疗程，连用6周，有效率约50%左右TpoinITP,AmJHematol,2002,出血风险（按年龄分组）-----对照组：在服用达那唑14天后，如血小板仍≤20109/L,加用rhTPO治疗，1.有效患者rhTPO剂量调整至150U/kg维持治疗，具体为达那唑成人600mg/d,分3次口服，或与激素合用，血小板正常后逐渐减量至50mg/d，维持1年。雌激素抑制血小板生成，并刺激单核-巨噬细胞清除已与抗体结合的血小板免疫抑制剂长春新碱1mg/Wiv或ivdrip环磷酰胺1.5~3mg/kg·d或大剂量环磷酰胺（CTX）：1.0～1.5g/m2，加入生理盐水中静滴，每4周1次，每疗程1～4次。硫唑嘌呤1.5~3.5mg/kg·d环孢素50mg/kg/d，分2次口服，用3个月，显效后逐渐减量，维持治疗3个月，有效率52.9%。达那唑成人600mg/d,分3次口服，或与激素合用，血小板正常后逐渐减量至50mg/d，维持1年。有效率占61%。联合化疗（COP方案）：环磷酰胺400mg/m2，静脉滴注，每周1次；长春新碱2mg，静脉滴注，每周1次；泼尼松40mg/m2·d，口服，连续5天。每周为1疗程，连用6周，有效率约50%左右

AutologousHSCT治疗ITPEBMTstudy:12casesofrefractoryITPbyHSCTOverallresponserate:57%(DFSover5years).PasswegJ,etal.SeminHematol.2007Firstreport:2patientsbyAuto-HSCTPatient1(43-year-oldwoman)Patient2(19-year-oldman)TheLancet,1997急症处理大剂量丙种球蛋白0.2~0.4g/kg·d,ivgtt,连续5天输血及输血小板悬液血浆置换大剂量甲基泼尼松龙1.0g/d,iv,3~5日一疗程ITP患者血小板安全值：口腔科检查： ≥10×109/L拔牙/补牙： ≥50×109/L小手术： ≥50×109/L大手术： ≥80×109/L正常分娩 ≥50×109/L 剖腹产： ≥80×109/L对必须服用阿斯匹林、华法林等抗凝药患者，应使其血小板计数维持在50×109/L。谢谢！Thanks!T细胞介导的血小板破坏OlssonB,2003Rituximab+地塞米松Vs单用地塞米松治疗ITP的前瞻性随机研究

长期随访和最终分析结果

FrancescoZaja,etal.ASH2008TPOandITP对于难治性ITP#部分患者可以有效提升患者血小板计数

#协同其它治疗维持安全血小板水平

#部分升高患者，有潜在血栓形成的可能Tpo