第二十一章抗菌药物临床应用课件

第21章抗菌药物临床应用临床药理6/9/20231第一节概述6/9/20232一、抗菌药物的发现与发展青霉素是人类发现的第一个抗生素，青霉素的问世是感染性疾病化学治疗的新纪元。几十年来,抗感染药物迅速发展，已经成为临床最常用的药物（表21-1）。6/9/20233表21-1抗菌类药物的发现及发展年代发现及发展1928年1935年1940年

1940～1950年1959年1960～1970年Fleming发现青霉菌抑制培养基中葡萄球菌生长。

德国学者Domagk发现红色染料百浪多息(prontosil)对链球菌等感染的小鼠有保护作用，随后法国人Tréfouël等证明其在体内分解产物氨苯磺胺具有抗菌作用，后者成为第一个抗细菌感染的药物应用于临床。

Florey与Chain重新开始了对青霉素研究，成功地分离提纯青霉素，并用于临床。

链霉素（1944），氯霉素（1947），多粘菌素（1947），金霉素（1948），土霉素（1950），红霉素（1952），卡那霉素（1957），利福霉素（1957）问世。

从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）。

庆大霉素、紫苏霉素、妥布霉素、核糖霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、等氨基糖苷类与大环内酯类抗生素及林可霉素等问世。6/9/202341970～1980年1980～1990年1980～2000年半合成青霉素问世，推出酰脲类青霉素，头孢菌素迅速发展。

第三代头孢菌素，新型-内酰胺类，喹诺酮类抗菌药物迅速发展。

新-内酰胺类抗生素包括头孢烯类，碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等问世。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应。第四代头孢菌素出现。6/9/20235二、抗菌药物现状近年来，新的抗菌药物的研制与开发最为活跃的领域为：-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素以及氟喹诺酮类、抗真菌等。6/9/20236三、细菌耐药现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素-内酰胺类抗生素广泛应用于临床60年代分离出第一例-内酰胺酶发现越来越多的针对各种抗生素的耐药菌对抗耐药的新药不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发6/9/20237抗生素分类及耐药机制作用机理耐药机制ß-内酰胺类干扰细胞壁合成产ß-内酰胺酶；LBP改变；过期氨基糖甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大环内酯类作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成靶位变异，降低药对核糖体的结合力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环糖肽类药与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断C壁粘肽合成使前式中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，喹诺酮类抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亚基中的Ser-84或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出；过期6/9/20238四、抗菌药物的不合理应用抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面：无指征的预防用药，无指征的治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误，给药途径、给药次数及疗程不合理等。为提高细菌性感染的抗菌治疗水平，保障患者用药安全及减少细菌耐药性，特制订《抗菌药物临床应用指导原则》6/9/20239第二节抗菌药物临床应用基本原则6/9/202310一、抗菌药物治疗性应用的基本原则

诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物

尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药

抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订6/9/202311在制订治疗方案时应遵循下列原则品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物

给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。6/9/202312疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。给药途径：轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免；局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂，青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。给药次数：为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。

6/9/202313抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药联合用药指征原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，但应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。必须注意联合用药后药物不良反应将增多。6/9/202314二、抗菌药物预防性应用的基本原则

内儿科抗菌药物预防用药合理使用1外科抗菌药物预防用药合理使用26/9/202315综合病症或易发感染预防用药指征1.风湿热一种/两种特定病原菌感染2.流脑3.鼠疫4.伤寒1.流脑一定时间段内流行发生的感染2.鼠疫3.伤寒特定人群高危状况下的病原体感染重度腹水内科抗菌药物预防用药指征6/9/202316综合病症或易发感染预防用药指征1.体温>38℃2.周围血象WBC>12×109/LN>80%昏迷3.呼吸道分泌物明显增多（喉头痰鸣）4.有多器官功能衰竭5.糖尿病酮症酸中毒6.心肺复苏后中性粒细胞减少症中性粒细胞<1×109/L1.肝性脑病重症肝炎2.重度腹水3.长时间使用激素内科抗菌药物预防用药指征6/9/2023171.普通感冒病毒性感染2.流感3.水痘4.麻疹1.应用肾上腺皮质激素2.昏迷其它3.休克4.中毒5.心力衰竭6.肿瘤内儿科不宜常规预防性应用抗菌药物的情况6/9/202318围手术期抗菌药物预防用药目的

预防手术后切口感染

1

预防清洁-污染或污染手术手术部位感染2术后可能发生的全身性感染36/9/2023191.手术范围大2.出血多3.手术时间长4.手术涉及重要脏器5.有异物植入6.高龄（年龄≻70）7.糖尿病8.恶性肿瘤9.免疫缺陷者10.营养不良者I类手术（清洁切口）：需要预防使用抗菌药物的条件外科手术切口分类与预防用药指征(一)6/9/202320II类手术（清洁-污染切口）胃肠道手术口咽部手术阴道手术胆道手术开放性骨折手术创伤手术外科手术切口分类与预防用药指征(二)全部需要预防使用抗菌药物6/9/202321III类手术（污染切口）新鲜开放性创伤手术手术进入急性炎症但未化脓区域手术中胃肠道内容物有明显溢出术中无菌技术有明显缺陷手术中胆道体液大量溢出手术中尿路体液大量溢出外科手术切口分类与预防用药指征(三)全部需要预防使用抗菌药物切口分类是决定是否需要进行抗生素预防的重要依据6/9/202322（一）手术预防用药---药物选择

1.青霉素类过敏反应多且严重，不主张预防用药2.头孢类抗菌药物为首选，头孢二代（头孢呋辛-平衡型）对G+球菌和G-杆菌都具有强效杀菌活性，适用清洁-污染手术的预防但不推荐3、4代头胞用于预防用药理由:

◆对葡萄球菌不及1代头胞

◆缺乏选择型抗菌谱（不主要针对外科感染细菌）

◆广泛使用产生耐药性

◆价格昂贵3.氨基苷类有耳肾毒性不主张预防用药4.一般不用喹诺酮类药物，仅可用于泌尿系手术5.大环内酯类属抑菌剂，一般不作为手术预防用药6.糖肽类一般不作为手术预防用药，MRSA发生率高的医院进行人工材料植入手术，可选用万古霉素或去甲万古霉素7.碳青烯类不适用于手术预防用药6/9/202323三、抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则

肾功能减退患者抗菌药物的应用基本原则：1.尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。2.根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。3.根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。

6/9/202324抗菌药物的选用及给药方案调整：1.主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减。2.主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。3.肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药；也可按照肾功能减退程度(以内生肌酐清除率为准)减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能。6/9/202325抗菌药物肾功能减退时的应用红霉素、阿奇霉素等大环内酯类利福平克林霉素多西环素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/三唑巴坦氯霉素两性霉素B异烟肼甲硝唑伊曲康唑口服液可应用，按原治疗量或略减量青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑啉头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢他啶头孢唑肟头孢吡肟氨曲南亚胺培南/西司他丁美罗培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星环丙沙星磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺可应用，治疗量需减少庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素去甲万古霉素替考拉宁氟胞嘧啶伊曲康唑静脉注射剂避免使用，确有指征应用者调整给药方案*四环素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜选用6/9/202326

肝功能减退患者抗菌药物的应用抗菌药物肝功能减退时的应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素培氟沙星异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化物四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应用*活动性肝病时避免应用。6/9/202327

新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应抗菌药物不良反应发生机制氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类软骨损害(动物)不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶6/9/202328抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性氨基糖苷类四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙硫异烟胺利巴韦林喹诺酮类6/9/202329（1）妊娠期感染时用药可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。A类：妊娠期患者可安全使用；B类：有明确指征时慎用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；X类：禁用。（2）妊娠期患者接受氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶时必须进行血药浓度监测，据以调整给药方案。6/9/202330第三节常用抗菌药物临床应用6/9/202331

-内酰胺类抗生素青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代：头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代：头孢呋辛三代：头孢噻肟、曲松、他啶四代：头孢吡肟头霉素类：头孢西丁非典型碳青霉烯类：泰能单环类：氨曲能氧头孢烯类β内酰胺酶类6/9/202332

青霉素的分类6/9/202333作用机制目前认为青霉素的作用机制是通过与菌体细胞膜和细胞壁上的青霉素结合蛋白相结合,干扰细胞壁的合成,导致溶菌,引起死亡。6/9/202334临床应用G(+)杆菌引起的感染，例如破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌引起的感染，在应用青霉素同时应用抗毒素治疗脑膜炎双球菌或其它敏感细菌引起的脑膜炎，脑膜炎双球菌引起的流行性脑膜炎。肺炎双球菌、流感杆菌敏感的葡萄球菌等引起的化脓性脑膜炎，可用大剂量青霉素治疗。苍白梅毒螺旋体对青霉素敏感，治疗神经梅毒时宜大剂量应用3～４周。用于治疗钩端螺旋体病和雅司，可获满意效果。对青霉素耐药的淋球菌感染较为普遍，许多医院应用头孢曲松或氟喹诺酮类治疗。但对非产酶的淋球菌感染，青霉素仍有效。6/9/202335常见不良反应过敏反应常见表现为皮疹、药物热、血管神经性水肿以及过敏性休克该药在用药前需做过敏试验,本品与青霉胺或头孢菌素可有交叉过敏性。毒性反应赫氏反应：梅毒初期治疗二重感染：主要表现为耐药金葡菌、G(-)杆菌或白色念珠菌感染造血系统反应胃肠道反应其他：水、电解质紊乱6/9/202336相互作用阿司匹林、吲哚美辛、丙磺舒、保泰松、磺胺苯吡唑和磺胺吡酮(sulphinpyrazone)等与青霉素在药代动力学方面可产生相互作用，延长青霉素的半衰期青霉素与抑菌性抗生素四环素、氯霉素、红霉素合用时产生拮抗作用，使青霉素的杀菌作用明显受抑制与氨基糖苷类抗生素有协同作用，但同瓶滴注可导致抗菌活性降低，因此不能置于同一容器内给药。与重金属铜铁汞属配伍禁忌。与考来烯胺、考来替泊可减少该类药物吸收6/9/202337头孢菌素类抗生素

Cephlosporins是一类广谱半合成抗生素，属繁殖期杀菌剂优点------抗菌作用强，耐青霉素酶，疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素少。6/9/202338头孢菌素类第一代第二代第三代第四代头孢噻吩（先锋头孢羟唑（头头孢噻肟，头孢头孢吡肟（马I号），头孢氨孢孟多），头氨噻肟（凯福隆）斯平），头孢苄（先锋Ⅳ）孢呋肟（头孢头孢哌酮，头孢克定头孢唑啉（先锋呋辛），头孢氧哌唑，先锋必，Ⅴ）头孢拉啶替安（头孢噻头孢唑肟，头孢他（先锋Ⅵ）乙胺唑）头孢啶，头孢曲松（菌头孢氯氨卡必治）（头孢克罗）6/9/2023396/9/202340氨基糖甙类抗生素机制：作用于细菌体内核糖体，抑制细菌蛋白合成，破坏细胞膜完整性。抗菌作用：主要针对G－杆菌。链霉素结核庆大霉素卡那霉素大肠杆菌，克雷伯，肠杆菌，变形杆菌，妥布霉素志贺，枸橼酸杆菌丁胺卡那索替米星6/9/202341大环内酯类抗生素作用：抑菌，杀菌作用：主要用于需氧G+菌，支原体，衣原体，军团菌，流感杆菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大环内酯药）潜在的免疫调理机能（14元环），通过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应。6/9/20234214元环—红霉素，克拉霉素，罗红霉，地红霉素

15元环—阿齐霉素16元环—麦迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素，柱晶白霉素，米欧卡霉素。一般对耐红霉素的葡萄球菌仍有效6/9/202343大环内酯类抗生素的新用途肺部和呼吸道炎症。直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用抗肿瘤作用。凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用逆转肿瘤细胞多药耐药。红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿糖胞苷等体内耐药;预防化疗期间感染发生6/9/202344近年来出现多重耐药球菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林肠球菌（MRSE）耐万古肠球菌（VRE）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）6/9/202345治疗G+菌感染可选用的药物1）主要抗G+阳性菌的抗菌药

青霉素类：青霉素G，青霉素V氨基糖甙：庆大霉素，阿米卡星，阿贝卡星耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，邻氯西林，

ß内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸，氟喹喏酮：环丙沙星，氧氟沙星，氨苄西林/舒巴坦，