循证医学课件 绪论201509

循证医学绪论

(Evidence-BasedMedicine)

复旦大学循证医学中心

王吉耀2015.09什么是循证医学？美国科学家ThomasKuhn曾经指出，科学发展必然会孕育出科学革命，当科学发展中出现越来越多的“反常现象”，原有的理论、模式或“规范”无法解释时，就会引起科学的“危机”，最终导致“科学革命”—抛弃旧规范，提出新规范，推动科学在更高层次上跨越式发展。循证医学就是二十世纪末医学领域发生的最深刻的革命之一

1992年由GordonGuyatt领导的加拿大McMASTER大学临床流行病教学组首次在JAMA上提出循证医学的名字，1995年由被称为循证医学之父的Sackett等书写专著陈述循证医学含义及方法。Dr.SackettGordonGuyatt王吉耀

1992：首次提出”Evidence-basedMedicine”的说法

1996:将其翻译为“循证医学”引入我国

1998.7.4：英国财经时报(FinancialTimes)认为循证医学是医学领域的又一伟大构想。

2001.9.9：纽约时报(TheNewYorkTimes)循证医学当选为当年八十个震荡世界的伟大思想之一，是一场发生在病房里的革命。

2002.8.4：美国华盛顿邮报(WashingtonPost)将循证医学称为医学史上又一最杰出成就，正如二十世纪抗生素的发现对医学的贡献一样，循证医学将会彻底改变二十一世纪的医学实践的模式。1.抗生素麻醉术疫苗DNA结构口服避孕药6.病因的细菌学说循证医学医学影像因的细菌计算机口服补液治疗免疫学吸烟的危害氯丙嗪组织培养

1840年以来对医学影响最大的发明和发现BMJ

英国医学杂志2007？？循证医学Evidence-BasedMedicine遵循证据的临床医学其核心思想是医务人员应该认真地、明智地、深思熟虑地运用在临床研究得到的最新、最有力的科学研究信息来诊治病人。7循证医学是一种理念应用最佳研究证据：真实的，与临床相关研究证实的准确的诊断手段，可靠的预测指标，安全有效的预防、治疗措施等临床专业知识医生应用已有的技术和过去的经验，迅速判断病人的状况，对可选的治疗的反应和风险病人的需求和价值观病人的倾向，关心和期望，病人所处的病情和医疗环境Patient

Concerns

ClinicalExpertiseBestresearchevidenceEBM将最佳证据与医师的临床经验以及病人的需求和价值观三者结合起来对病人进行最有利的临床决策的过程《世界卫生组织简报》2014;92:160-161.doi:/10.2471/BLT.14.030314循证医学对中国的卫生和医疗进步至关重要循证医学，即利用最佳可获得证据做出患者医护决定，蕴含着改善中国卫生状况的巨大潜力。循证医学的目的发病与危险因素→认识与预防疾病疾病的早期诊断→提高诊断的准确性疾病的正确合理治疗→应用有疗效的措疾病预后的判断→改善预后，提高生存质量合理用药和促进卫生管理及决策科学化解决临床问题循证医学的意义

医学应该做什么的科学解决方案

预防将无效措施引入医学实践

淘汰现行医学实践中无效的措施

促进效果好、费用低的措施的使用

减少效果差、费用高的措施的使用

最终不断提高医疗卫生服务的效益生物医学研究的分类及其与医学实践的关系基础研究转化性研究应用性研究医学实践：循证医学是一场将知识转化为医学实践的运动科学研究和医学实践间存在的距离从基础研究到医学实践的递减现象临床医生实施

EBM的步骤

从病人存在的情况提出临床要解决的问题

寻找回答临床问题的最佳证据

评价证据的准确性和有用性

将证据用于临床解决患者的问题

后效评价I.提出临床问题:ask临床问题的PICO格式

病因问题的构建

患者，女性，60岁，股骨干骨折1天。近2年来，常有腰酸背痛、乏力等症状。1年前，曾发生肱骨骨折，已治愈。半年前，曾在社区医院因情绪低落诊断为抑郁症。无神智障碍，无继发性骨质疏松症和代谢性骨病，已自然绝经。原始问题：骨折和抑郁症有关系吗？提出临床问题:askP（患者）

绝经后妇女

I（暴露因素)

抑郁症

C （对照因素)没有抑郁症

O（结局）

骨折发生率构建问题：抑郁会增加绝经后妇女骨折的风险吗？

临床问题的组成PICO诊断问题的构建

患者，男性，40岁，肝区不适3个月。有乙肝病史，1年前开始抗乙肝病毒治疗。近来他一直担心是否病情已经发展到肝纤维化，甚至于肝硬化。B超和肝功能试验未见明显异常。咨询医生如果要发现肝纤维化或早期肝硬化，需要做肝活检。他不愿意做肝活检，问有无其它替代方法。该医生在学术会议上听到过用Fibroscan可以诊断肝纤维化。为了进一步了解，他进行了文献检索。

提出临床问题:askP （患者）

慢性乙肝患者I （干预措施)FibroscanC （对照措施)

金标准（肝活检）O（结局）

肝纤维化、早期肝硬化构建问题：慢性乙肝患者中，用Fibroscan在诊断肝纤维化或早期肝硬化方面能否代替肝活检？临床问题的组成PICO治疗问题的构建

一家教学医院肝病科，收治病人中有慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化患者。一天，一位慢性乙肝患者问医师，我目前在用恩替卡韦抗病毒治疗，其效果除了降低病毒滴度、使肝功能复常外，是否可以不发展成像我的病友那样的肝硬化？而那位肝硬化病友也问，我是否需要抗病毒治疗？抗病毒治疗对于我来讲有什么好处？

提出临床问题:askP （患者）

慢性乙肝患者I （干预措施)恩替卡韦

C （对照措施)安慰剂或其他核苷类药物O（结局）

肝硬化/肝癌的发生率构建问题：恩替卡韦抗病毒治疗能否降低慢性乙肝患者肝硬化/肝癌的发生率？是否优于其他核苷类药物？临床问题的组成PICO预后问题的构建

患者60岁，男性，1天前出现头昏、右侧肢体麻木、无力，症状持续加重，3小时前出现口角歪斜，右侧肢体无力加重行走困难，左侧视力下降，伴有意识不清。原始问题：抗血小板药对脑卒中患者有效吗？剖析问题：根据临床诊疗经验，抗血小板药对改善急性缺血性脑卒中患者有一定的帮助，但是对于患者而言，更多的是关注急性缺血性脑卒中后，未来的生存率和致残率等预后结局。提出临床问题:askP（患者）

急性缺血性脑卒中患者

I（干预措施)

抗血小板药

C （对照措施)不用抗血小板药

O（结局）

患者的生存率和致残率构建问题：抗血小板药与不用抗血小板药物相比能改善急性缺血性脑卒中患者的生存率和致残率吗？

临床问题的组成PICO系统证据的总结合成证据的摘要（Cochrane

clinical

answer,

ACP

JC)证据合成Cochrane

review单一研究摘要（ACP

Journal

Club)单一研究(PubMed、MEDLINE、EMBASE)循证证据“6S”模式图BMJBestPracticeEBMguidelineDynaMedEBMeDS获得证据的方法

临床研究中最佳最新资料：

用系统综述(Systemicreview)Metaanalysis

方法获得经过

评价和综合的资料。Meta-analysis临床研究中将临床证据综合起来的重要性不断地增加：发表了许多临床试验试验的样本量有限方法有变化Meta-analysis是将各个不同的研究综合起来:studyofstudies系统综述(Systematicreview)

是系统全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究，筛选出符合质量标准的文章进行定量综合，得出可靠的结论。并随新的试验结果出现随时更新，

为临床治疗实践提供可靠的依据。ArchieCochrane(1909-1988)

Cochranecollaboration1972年英国流行病学家ArchieCochrane指出:大多数对于治疗方面的决策是从质量差别很大的一大堆研究结果中随意或根据专家意见选择，有时由于研究的缺陷选择的是完全错误的研究结果。1979年他说道：“我们没有组织由专家定期地对所有相关的随机对照试验进行评估和总结，这是我们职业上最大的失误”。他提出全世界的研究者与临床医师应该联合起来，各专业的专家系统地总结所有质量好的临床试验(RCTS),即系统综述Corticosteroidsforpretermbirth1972年一项RCT报告显示早产儿的母亲如果在胎儿出生前短期使用肾上腺皮质激素可以改善结果。1972-89年有6项RCT发表肯定了1972年该文章的结论，但在这段时间内，大多数产科医生不知道激素治疗有这么好的结果。因此没有在早产前使用这种方法。1989年第一个相关的系统综述发表(LainChalmers)激素疗法可以降低由于早产儿的并发症所导致的新生儿死亡率达30-50%。在这段时间，许多产科医师不知道激素疗法有这么好的效果，因此没有在早产前使用这种方法。导致自1972年以来，成千上万新生儿不必要的死亡。

ClinicalApplicationsof

SystematicReview/Meta-Analysis①估计治疗的作用和副作用，②用较好的方法进行诊断，③在流行病方面可提供对危险因素的可靠估计。

Benefitsofasystematicreview/meta-analysis结果的量化易于对不同的干预措施做出比较，为决策分析和经济学分析提供资料。其统计分析可以帮助理解为什么不同的研究其结果会不同。通过系统综述或meta分析可发现缺少高质量的证据或者根本没有证据，从而为进一步研究提供方向。快速获得信息Internet广泛使用（PubMed,google,OVID)，寻找文献十分容易。

许多巳经建立的信息系统可以使医生在几秒钟内获得信息。例如UpToDate是由5100名内科专家合作，以科学方法对10000个临床题目进行综合评价，其报告的结果不断更新并以网络或掌上电脑形式供医生使用。收

集

证

据低

高

真实性低

高

临床相关性最佳证据III.评

价

证

据

确定证据是否无偏倚的或无误的

文献评阅

利用已经评阅的文献BestEvidenceClinicalEvidenceCochraneLibraryUpToDate真实性（validity）指一项研究产生的结论的正确性及可靠度，即所得的结果是否反映了欲测结果的真实情况。

内部的真实性

：临床研究能正确反映研究人群中实际应该产生的研究结果

外部真实性：具有内部的真实性的结果推广到研究人群以外的同类人群仍有效，则该项研究结果具外部真实性提出研究问题

设计研究方案

实施方案

研究结论实施过程错误：实际纳入的病人和测定的变量与方案原定的不同，该错误造成研究者不能得出在研究中实际应该产生的结论（内部的真实性）设计错误：样本和变量不能代表目标人群和研究目的，该错误造成研究的结论不能恰当地应用到研究以外的人群（外部的真实性）快速评阅文献需要回答的关键问题

临床证据的评价内容：临床证据的评价科学性针对性时效性44能否在真实的世界中实施？是否与您的问题和病人有关?有统计学显著意义的结果是否也有临床意义？如果研究报告中没有提到作用的大小，有无其他的信息可供您计算您感兴趣的结局的NNT?最新最佳证据大样本、多中心RCT系统综述(Systemicreview)或荟萃分析(Metaanalysis)临床实践指南45牛津循证医学中心的证据水平与推荐级别

A级：证据极有效，推荐；B级：证据有效，可推荐，也可能在将来更高质量的新证据出现而改变；C级：证据在一定条件下有效，应谨慎应用研究结果。D级：证据的有效性局限，只在较窄的范围内有效。GRADE

TheGradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation是由2000年建立的GRADE工作组创立的一套证据和推荐的评级系统，于2004年正式推出。目前已被WHO、美国内科医师协会、美国胸科协会和Cochrane协作网等58个国际组织或协会采用。VictorM.Montori;GordonH.Guyatt:ProgressinEvidence-BasedMedicineJAMA,2008—Vol300,No.151815GRADE与其他系统比较其具有的优点1.由一个有广泛代表性的国际指南研究小组制定。2.明确界定了证据质量和推荐强度。3.清楚评价了不同治疗方案的重要结局；4对不同级别证据的升级与降级有明确、综合的标准；5从证据评级到推荐意见强度全过程透明；6明确承认患者价值观和意愿；7就推荐意见的强弱，分别从临床医生、患者、政策制定者角度做了明确实用的诠释；8适用于制作临床实践指南和卫生技术评估。GRADE质量测定标准

GRADE系统中，就干预措施效果而言，最可靠的证据来自多个RCT的系统综述，其次是单个RCT。虽然基于RCT得出的证据一开始被定为高质量，但RCT证据的可能会因为下面5个因素而降级：研究的局限性、研究结果不一致、间接证据、结果不精确以及报告有偏倚。观察性研究（如队列研究和病例对照研究）一开始被归为低质量，但若某干预措施疗效显著；证据显示存在剂量效应关系；存在各种可能导致疗效显著性降低的偏倚时，观察性研究证据的等级将可能提高证据级别定义高质量（A）非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度中等质量(B)对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。低质量(C)对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真实值可能大不相同。进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量(D)对估计的效应值几乎没有信心：估计值与真实值很可能完全不同。对效应值的任何估计都很不确定GRADE系统证据质量及其定义研究设计证据集群的初始质量如果符合以下条件，降级如果符合以下条件，升级证据集群的质量等级随机试验高偏倚风险–1严重–2非常严重

不一致性–1严重–2非常严重

间接性–1严重–2非常严重

不精确–1严重–2非常严重

发表偏倚–1可能–2非常可能效应量大+1大+2非常大

剂量反应+1梯度量效证据

所有可能的剩余混杂因素+1降低所展示的效应+1如未观察到效应意味着是一种假效应高（4个“+”：++++）中（3个“+”：+++○）低（2个“+”：++○○）极低（1个“+”：+○○○）中观察性研究低极低表.GRADE证据质量分级方法概要影响方案推荐强度的因素利弊平衡是否有不确定性系统评价证据的质量（高、中、低、极低）利益相关者的价值观和意愿是否有不确定性和差异性不确定成本或资源利用是否获得应有的净收益干预的可行性（影响证据转化的地方因素，包括公平性）是否有不确定性表.影响推荐强度的因素因素强推荐案例弱推荐案例证据质量许多高质量随机试验证明吸入类固醇药物治疗哮喘的疗效确切。只有个别案例验证了胸膜剥脱术在气胸治疗中的实用性。利弊关系不确切阿司匹林用于降低心肌梗死病死率，且毒性低、使用方便、成本低。华法林治疗心房纤颤低危患者同时轻度降低中风几率，但增加出血风险，带来巨大不便。价值观和意愿不确定性或可变性淋巴瘤年轻患者更重视化疗延寿的作用而非其毒副作用。淋巴瘤老年患者可能更重视化疗的毒副作用而非其延寿作用。不能确定为合理利用资源的干预措施预防短暂缺血性脑卒中患者中风复发，阿司匹林成本低。预防短暂缺血性脑卒中患者中风复发，氯吡格雷或潘生丁联合阿司匹林成本。推荐意见标识的举例如下1A:基于A级证据，强烈推荐

；2C:基于弱证据，弱推荐；2D:基于非常弱的证据，弱推荐；1B:基于中等强度证据，强烈推荐等。IV.结果能否用于自己的患者

检查样本的代表性：研究人群与我的患者越接近，应用结果的把握就越大你的患者是否与研究证据中纳入的患者特征相似（考虑诊断标准、纳入和排除标准、临床特征等）？如果一项研究入选的患者与自己的患者相同，那么该项研究结果可以应用于自己的病人自己的病人是否和研究中的病人相近？

如果研究中的病人与自己的病人略有不同，例如年龄较大或有并发病等，此时医生须根据自己的经验和其他知识判断这个不同是否足以造成疗效在他们之间的区别。病人特征包括对治疗的依从性，依从性是影响实际效果的因素之一，低依从性或多或少都会降低治疗的效果。因此，决策时应分析是否会存在一些因素使自己病人的依从性低于研究中的病人。但是，依从性不是一成不变的，是可以采取措施改进的，可以通过必要的措施使自己病人的依从性接近或高于研究中的病人。这些措施包括良好的医患关系、充分必要的交流和知情、及时的追踪随访等。结果的作用大小和精确性（95%可信区间）如何？是否有临床意义？研究中的干预措施在当地可行性如何？是否受到条件限制（技术、经费、观念)?您能否对此做定量的评价？您的患者和家属同意您的意见吗？将这些信息与整合临床专业知识与患者的期望整合，做出最佳临床决策。临床实践：循证决策与个体化处理结果的真实性及临床意义大小除疗效外，不良事件情况；除短期疗效外，长期疗效如何；除中间结果外，最终结果如何；除临床结果外，经济学、社会学意义其他：价值观、依从性(部分体现经济学结果)必须区分统计学上显著差异与有临床意义的差异之间的区别V.后效评价

您问的问题是否准确？您是否找到了答案？您找到的答案是否是高质量的证据？是否有临床意义？对病人的处理有无不同？您能否对此做定量的评价？您的病人同意您的意见吗？循证医学的理念对患者的照顾永远放在首位用临床医生和患者都理解的方式提供个性化证据有专家判断的特征而不是机械地遵循某种法则通过有意义的对话与患者共同决策建立在良好医患关系和对人的照顾上开展循证医学需要好的证据，特别是来自我国人群的证据。虽然我国病种多，病人和医生的数量多。但是，世界上大多数的临床证据并非来自中国，很少有来自中国的研究结果被纳入系统综述或临床实践指南。我国目前的临床研究既没有主导国内临床实践，也没有在国际临床研究领域产生重要的影响。多数临床研究质量不高，低水平重复研究占多数，创新能力严重不足。1999年~2008年十年中，世界排名前列的3种医学杂志发表的1880篇临床研究文章中，来自中国大陆的仅占0.21%，已发表在国内杂志中的有关临床研究文章绝大多数有方法学上和统计学上的错误。

多数临床研究表现为短期行为，“点状”研究多，系列研究少；“短平快”的快餐式研究多，中长期研究少；战术性研究多，战略性研究少；不是对研究进行整体分析，而是截取其中有利的部分对外发表大量上市后药物、基金资助课题及自拟课题缺乏伦理审查，近一半的三级医院和基层医院根本没有伦理委员会。

科研诚信被破坏，研究结果的真实性经常受到质疑。我们能做些什么？临床研究的分类临床问题最佳的研究设计疗效评价RCT治疗的不良反应RCT诊断或筛查试验与金标准进行盲法比较预后评价队列研究无法进行RCT或有伦理问题的疗效评价队列研究暴露不良环境的危害病例对照研究不同临床问题需要不同的研究设计科研设计与回答的临床问题相关我国人群/溃疡病/胃癌幽门螺杆菌感染率？-横断面调查-幽门螺杆菌与胃癌有关吗？-病例对照研究-幽门螺杆菌会引起胃癌吗？（病因研究）-队列研究--随机对照研究-临床研究基本类型-1

病因研究:分析危险因素或病因病例对照研究：按照临床结果分为疾病即病例组和非疾病即对照组，追溯之前某种危险因素是否存在，并比较病例与对照组某种危险因素存在比例的差异。队列研究：按照暴露因素分为暴露和非暴露，随访一段时间后评估临床结果即疾病是否发生，比较暴露与非暴露状态下疾病发生的可能性大小病因研究设计-Case-Control&CohortStudy暴露结局E+E-O+(病例)O-(对照)暴露

病例对照研究(回顾性)暴露结局E+E-O+O-结局

队列研究(前瞻性)临床研究基本类型-2诊断试验评价最基本的思想是将这个新的试验同诊断该病的标准诊断方法进行盲法和同步的比较，以评价其对疾病诊断的真实性和价值。通常包括金标准评价的患病人群与金标准评价的非患病人群，后者应全部用金标准评价。患病人群的疾病谱要广，金标准评价应独立并采取盲法。72黄金标准

病例组

非病例组诊断

阳性 (真阳性)a b(假阳性) a+b试验

阴性 (假阴性)c d(真阴性) c+d

a+c

b+d

a+b+c+d灵敏度=a/a+c 阳性预测值=a/a+b特异度=d/b+d

阴性预测值=d/c+d准确度=a+d/a+b+c+d

阳性结果似然比患病率=a+c/a+b+c+d

阴性结果似然比诊断试验的四格表73Studyflow540consecutivepatientsunderwentliverbiopsy(2001-2008)398patientswithchronicHBVinfection(liverbiopsyconfirmed)Traininggroup(250patients)374patientsfinallyenrolled108patientsprospectivelyenrolledinthreetertiaryreferralcenters(2008-2010)Internalvalidationgroup(124patients)Externalvalidationgroup(108patients)Additionalcausesofchronicliverdiseases,previousorconcomitantanti-HBVtherapy,exceededalcoholconsumption(24patients)218patientsfollowedup183patientscompletedOthercausesofchronicliverdiseases(122patients)AIAGP=–7+0.03×Age

[year]+9×INR

–0.08×Albumin[g／L]+0.004×GGT

[U／L]AIAG=eP／(1+eP)Predictivevalueofthemodelobtainedfromthetraininggroup,internalvalidationgroup,andexternalvalidationgroupFibrosisstagepredictedbythemodelSenSpePPVNPV+LR-LRTraininggroup(n=250)F0-1(≤0.32)96%39%66%90%1.590.09F2-4(>0.72)50%96%93%61%11.20.52Optimalcutoffpoint(0.60)67%83%83%67%3.970.39Internalvalidationgroup(n=124)F0-1(≤0.32)93%41%67%83%1.650.17F2-4(>0.72)36%89%81%53%3.320.72Optimalcutoffpoint(0.60)58%87%85%62%4.550.48Externalvalidationgroup(n=108)F0-1(≤0.32)98%20%63%90%1.230.08F2-4(>0.72)79%80%85%73%3.970.26Optimalcutoffpoint(0.60)83%69%79%74%2.650.25ROCcurvesA:traininggroup(n=250).AUROCwas0.842(95%CI,0.795–0.888)B:internalvalidationgroup(n=124).AUROCwas0.806(95%CI,0.730–0.882)C:externalvalidationgroup(n=108).AUROCwas0.866(95%CI,0.800–0.933)ComparisonofAIAGwithAPRI,FIB-4,andForns’indexTheadjustedAUROCswere0.709,0.720,0.768,and0.845,respectively,forsignificantfibrosisinAPRI,Forns’index,FIB-4,andAIAG,usingDANAmethod.临床研究基本类型-3疗效评价：随机对照临床试验采用随机化方法，将患者分为治疗组和对照组接受干预后，观察临床疗效评估两组疗效差别疗效指标包括计数、计量指标82本课题组于2011年在全国范围内开展的住院肝硬化患者MHE患病率的调查研究（PREMIER）证实住院肝硬化患者中39%有MHE，且MHE患者的生活质量评估明显较非MHE患者降低。该研究结果被中国肝性脑病诊治共识意见引用。有研究指出，经乳果糖治疗的MHE患者其生活质量评估（QoL）及认知功能有明显改善，但此类研究多数样本量较小，对MHE的治疗没有列入最新的国际临床指南，因此有进一步验证的需要。复旦大学附属中山医院王吉耀20150906乳果糖治疗对轻微型肝性脑病患者认知和生活质量评估及肠道菌群变化的影响：多中心、随机、开放、对照临床研究昆明上海长春参与中心（11个）85天津合肥西安郑州南昌杭州南宁全国多中心随机、对照临床试验NCT-A=numberconnectiontestA数字连接实验DST=digitsymboltest数字符号实验MHE诊断根据中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）2:1

随机对照组（Gp-NL）

：无干预乳果糖组（Gp-L）：乳果糖30-60ml

bid.d0d7d30d60肝硬化患者NCT-A(+)+DST(+)MHE患者基线NCT-A,DSTQoL量表Child-Pugh评分血氨肠道菌群

主要终点至少一项神经心理学测试复常的比例次要终点60天时QoL量表、Child-Pugh评分、血氨和肠道菌群变化86575