药剂学-药物制剂稳定性

第第#页第第1页药剂学——药物制剂稳定性要点：.药物稳定性的相关概念.影响药物制剂降解的因素及稳定化方法.药物稳定性试验方法补充：药品质量特性药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。.有效性（效应程度）我国——痊愈、显效、有效国际——完全缓解、部分缓解、稳定.安全性.稳定性——物理、化学、生物学（微生物污染）.均一性一、基本概念.药物制剂的稳定性口化学：水解、氧化（含量、效价、色泽变化）口物理：混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变叫量下降，引起化学、生物变化）③生物：微生物污染发霉腐败分解.药物制剂稳定性研究的基本任务考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素，并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制剂稳定性的各种措施、 预测药物制剂的有效期。.药物制剂稳定性的化学动力学基础首要问题：浓度对反应速度的影响！C=C-kt零级反应：速度与浓度无关0 =忸匚二-2三十忸白。一级反应；速度与法度成正比C：经过 t时间后反应物的浓度C：起始浓度0t:时间k：反应速度常数.温度对反应速率的影响反应温度越高，药物的降解速度也就越快Arrhenius方程：稳定性预测理论依据K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgAK：反应速度常数 R：摩尔气体常数A:频率因子 E：活化能 T：绝对温度.药物稳定性的预测lgK=-E/2.303RT+lgA根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，可求出室温时的速度常数（ k25DD由k25可求出分解 10%所需的时间1 109）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。目的：口试验研究，预估药物制剂的有效期，其结果仅供药物制剂稳定性试验参考。二、化学降解途径.水解（酸碱催化，反应加速）①酯类（内酯）: 酯键口醇口酸盐酸普鲁卡因、硫酸阿托品②酰胺类DODDD：DDDODD青霉素、头孢、氯霉素、巴比妥酯类酰胺易水解卡因脱贫青绿梅.氧化①叫（□羟基）:肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水口酸钠②烯醇类：VC③其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类烯醇易氧化省吧费水吃维C随堂练习A1型口：口类药物易产生A.水解反应B.氧化反应C.聚合反应D.变旋反应E.差向异构『正确答案』B维生素C降解的主要途径QIAN降解口诀!酯类酰胺易水解卡因脱贫青绿梅酚类烯醇易氧化

省吧费水吃维盐酸普鲁卡因在水溶液中易发生降解，降解的过程，首先会在酯键处断开，生成有色物质。同时在一定条件下又能发生脱羧反应，生成有毒的苯胺。盐酸普鲁卡因在溶液中发生的第一步降解反应是A.水解 B.聚合 C.异构化D.氧化 E.脱羧『正确答案』A三、影响药物制剂降解的因素.处方因素pH（H三、影响药物制剂降解的因素.处方因素pH（H＋、OH－催化水解）、广义酸碱催化（缓冲剂）、溶剂（牛黄胆酸钠相同电荷增加降解）、表面活性剂（胶束屏障，吐温用滑石粉）.外界因素温度、光线 、空气 /氧、金属离子、湿度和水分（QIAN］碱盐用三季温室光氧金宝财+乙醇）、离子强度（无机盐，80使Vd稳定性下降）、基质或口形剂（乙酰水口酸使CRH小易吸湿）、包装材料四、药物制剂稳定化方法.控制温度：抗生素、生物制品－无菌操作、冷冻干燥.调节pH.改变溶剂.控制水分及湿度：干法制粒.遮光：包合、微囊、棕瓶黑纸避光.驱逐氧气：配液煮沸、通 CO/N,真空包装22.加入抗氧剂 /金属离子络合剂——防止氧化的措施常用抗氧化剂①水溶性焦亚硫酸钠 /亚硫酸氢钠亚硫酸钠 /硫代硫酸钠②油溶性叔丁基对羟基茴香醚（ BHA）/二叔丁基对甲酚（ BHT）/VE③金属离子络合剂： EDTA－2Na④协同抗氧：酒石酸、枸橼酸、磷酸④协同抗氧：酒石酸、枸橼酸、磷酸五、药物制剂稳定化的其他方法.改进剂型与生产工艺「制成固体：青毒素粉针直接压片：粉末直接压片、结晶药物压片、干法制粒压片■制成微囊/包合物J包衣.制成衍生物盐类、酯类、酰胺类，前体药物六、药物稳定性试验方法.影响因素试验（强化试验）筛选工艺、选择包口、确定贮存条件高温、高湿、强光， 10天口筛选工艺、选择包口、确定贮存条件预测有效期.加速试验——含量降低与分解速度有关，预测有效期常规试验法： 40℃、RH75%、6个月，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。3.长期试验（留样观察法）3.长期试验（留样观察法）接近实际贮存条件下贮藏，药品有效期半衰期（药物降解1-2-3年，确定有效期 !50%所需的时间）0.693」；有效期（药物降解产品批号,YWT10K1059生产日机2012年05月16日0.693」；有效期（药物降解有神规至：2015年05月16H10%所需的时间）

——药品被批准使用的期限七、稳定性重点考察项目 ——再回首！原料药及主要剂型——性状、含量、有关物质剂型稳定性重点考察项目原料药熔点、吸湿性、根据品种性质选定的考察项目片剂溶出度或崩解时限、口碎度、水分胶囊剂溶出度或崩解时限、水分注射剂pH值、澄明度 、无菌检查、热原、不溶性微粒等，非均相体系还应检查粒子大小及分布、沉降、分层等物理稳定性指标口膏剂均匀性、乳膏还应检查有无分层现象凝胶剂均匀性、混口型检查颗粒细度眼膏剂均匀性、颗粒细度、无菌检查口剂溶出度散剂水分口控释制剂释放度颗粒剂溶化性滴丸剂溶散时限混悬剂沉降容积、再悬性、颗粒细度糖浆剂澄清度、相对密度、卫生学检查、 pH口服溶液剂澄清度、液体容量、卫生学检查、 pH乳剂分层速度、粒径醑剂含醇量搽剂吸入气雾口容器严密性、口揿剂量、总揿次数膜剂溶化时口、眼用膜剂应作无菌检查栓剂软化、融变时限随堂练习A1：关于药品稳定性的正确叙述是A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度和水分影响，与 pH值无关B.药物的降解速度与离子强度无关C.固体制剂的稳定性和赋形剂无关D.药物的降解速度与溶剂无关E.零级反应的反应速度与反应物浓度无关『正确答案』EA.药物异构化、混悬剂结晶生长、片剂溶出速度改变B.药物水解、结晶生长、颗粒结块C.药物氧化、颗粒结块、溶出速度改变D.药物溶解、乳液分层、片剂崩解度改变E.药物水解、药物氧化、药物异构化1.均属于药物制剂化学稳定性变化的是2.均属于药物制剂物理稳定性变化的是『正确答案』E、DA1：影响药物制剂稳定性的处方因素是A.光线B.湿度C.广义酸碱D.空气E.金属离子『正确答案』CA1：影响药物制剂稳定性的环境因素是A.溶剂B.pHC.光线D.离子强度E.表面活性剂『正确答案』CA1：关于药物氧化降解反应表述正确的是A.维生素 C的氧化降解反应与 pH无关B.维生素 E可促进药物氧化降解反应C.含有酯键、酰胺结构的药物极易氧化D.金属离子可催化氧化反应E.药物的氧化反应不受温度影响『正确答案』DA1：以下提高药物稳定性的方法错误的是A.对水溶液不稳定的药