胃癌腹膜播种患者的治疗策略-郑宇8-16

胃癌腹膜播种的治疗策略

浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科郑宇ELI腹膜转移是导致胃癌患者死亡的主要原因胃癌伴腹膜转移治疗策略胃癌术后腹膜复发预防多因素分析显示腹膜转移是影响胃癌预后的独立因素治疗失败后影响预后的多因素分析HR95%CIP年龄≥65（vs.≤64）1.040.82-1.310.77性别男性（vs.女性）0.840.63-1.100.20体力状态(PS)PS1（vs.0）PS2（vs.0）1.513.671.17-1.952.11-6.37<0.0001胃切除术+（vs.-）0.730.55—0.970.03腹膜转移+（vs.-）0.700.52-0.930.01转移位点的数目1+（vs.0）≥2（vs.0）2.243.260.30-16.80.43-24.90.01研究对JCOG9205和JCOG9912临床试验进行联合分析，共收录319例晚期胃癌患者，多因素分析显示

：腹膜转移是影响一线化疗失败后患者预后(OS-TTF)的独立因素。(P=0.011)TakashimaA,etal.GastricCancer.2013Oct26.随着疾病进展，腹膜播种患者比例逐渐升高NashimotoA,etal.GastricCancer.2013;16(1):1-27.研究回顾性分析了自2002年至2009年日本208家医院13,626例原发胃癌患者的数据，数据覆盖手术方式、病理学诊及生存结果等53个项目，患者的5年随访率高达83.3%。研究显示：腹膜转移患者的预后更差。腹膜转移患者的预后更差，5年生存率更低NashimotoA,etal.GastricCancer.2013;16(1):1-27.寻找和建立腹膜转移的治疗策略至关重要有效控制腹膜及腹腔内微转移有效性治疗策略的核心安全性，便利性腹膜转移是导致胃癌患者死亡的主要原因胃癌伴腹膜转移患者治疗策略胃癌术后腹膜复发抑制胃癌伴腹膜转移的治疗策略系统性化疗局部化疗手术胃切除术腹膜切除术腹腔灌注化疗腹腔热灌注化疗(HIPEC)S-1，Cap，5-FU，CDDP，PTX，DOC，CPT-11FP，SP，XP，DCF，ECF，EOX肉眼腹膜种植转移分类P0：浆膜、大网膜、小网膜、肠系膜、腹腔内脏器浆膜、腹壁、后腹膜都未见种植转移。P1：肉眼可见接近胃部肿瘤的腹膜（横结肠上，包括大网膜）有播种，未见远处腹膜转移。P2：远处腹膜见少数转移P3：远处腹膜见多数转移JapaneseClassificationofGastricCarcinoma12th

手术切除的方式

大网膜-脾切除术左上腹区腹膜切除术右上腹区腹膜切除术小网膜切除-网膜囊-胆囊切除术盆腔腹膜切除-乙状结肠切除术肝脏薄膜切除术

针对腹膜局限性转移，无肝脏及远处淋巴结转移患者无法控制腹腔游离癌细胞及腹膜微转移灶

应联合化学治疗SugarbakerPH,etal.AnnSurg.1995;221(1):29-42.根据腹膜复发部位手术治疗的争议Kunisaki等对228例腹膜转移患者的手术治疗效果进行了评价，结果显示手术治疗组的生存期明显好于未手术治疗组。Masanori等探讨了手术或化疗对腹膜转移患者预后的影响，结果显示手术与否不影响患者预后，而化疗才是预后改善的关键。Kunisakietal.AnticancerRes.

2003Mar-Apr;23(2C):1853-8.Masanorietal.,WorldJournalofSurgeryNovember2012,

Volume36,

Issue11,

pp2637-2643腹腔灌注化疗卵巢癌的临床研究中，已证实可以通过腹腔内给予紫杉醇等化疗药物，可提高腹腔内药物浓度，有效控制腹腔内病灶及腹膜转移。

尚无大规模前瞻性临床研究探讨腹腔内给药对腹膜转移胃癌的疗效，但已有一些小样本研究报道了腹腔灌注可改善腹膜转移胃癌的预后。系统化疗优势：全身的系统化疗可有效控制靶病灶及微转移灶局限：血腹屏障限制了系统化疗对腹腔内癌细胞的抑制腹膜-血浆屏障间皮基膜间质胶原纤维束血管腹水腹腔腹腔灌注化疗可有效控制腹水

—应联合系统化疗延长疾病控制时间大量证据显示腹腔灌注化疗药物如顺铂、氟尿嘧啶及紫杉醇可有效控制腹水，一般给予1至2次后即可显效，同时应该合理地联合系统化疗延长疾病控制时间。紫杉醇等大分子药物腹腔灌注

能使腹腔内长时间维持较高药物浓度药物用于治疗腹腔内肿瘤时腹膜表面的药时曲线药物分子质量AUC5氟尿嘧啶130250丝裂霉素C33475阿霉素544500顺铂30020紫杉醇8081000吉西他滨26350由于腹膜-血浆屏障，大分子药物腹腔灌注能维持腹腔内高浓度，可以更有效的针对性支持化疗腹膜转移肿瘤。紫杉醇药物浓度系统化疗药物选择S-1Capecitabine5-FUPaclitaxelDocetaxelCisplatinOxaliplatinIrinotecanTrastuzumab(Her2positivecase)S-1的药理学特性更针对腹膜转移腹膜-血浆屏障间皮基膜间质胶原纤维束血管腹水腹腔JacquetP,etal.CancerTreatRes.1996;82:53-63.S-1和传统氟尿嘧啶类药物释放的5-FU都可以穿透血腹屏障；但传统氟尿嘧啶类药物释放的5-FU会被DPD迅速降解，从而无法达到有效药物浓度；S-1含有CDHP，可以有效抑制DPD对5-FU的降解，从而维持有效药物浓度。大分子化疗药物不能通过腹膜屏障传统氟尿嘧啶类药物穿过腹膜后被DPD迅速降解，无法达到有效药物浓度S-1释放的5-FU可穿过腹膜，且CDHP强效抑制DPD、维持有效浓度DPDCDHP肿瘤腹腔S-1S-15-FU5-FUS-1能够维持肿瘤和腹腔中的有效药物浓度MoriT,etal.GastricCancer.2003;6(1):13-18.5.5倍4.2倍腹膜转移患者口服S-1显著延长生存期OsugiH,etal.OncolRep.2002;9(4):811-815.研究共收录34例腹膜转移患者，18例给予口服S-1（80mg/m2/day，连续给药28天后停药14天为一个循环）以及16例对照（静脉滴注5-FU）。研究显示S-1组的生存期显著高于对照组，中位生存257天vs118天，P=0.0008。【疗效】Cumulativesurvivalrate0100200400300500600Days(%)060100408020Control：MST118日S-1：MST257日【副作用】０００２口腔炎０００２腹泻００１３恶心・呕吐００２２肝功能异常、GOT･GPT上升００２４Ｈｂ减少０１０１胆红素上升００２４白细胞减少４３２１GradeToxicity日癌治副作用重篤度分類其他：色素沉着４例、厌食４例口服S-1联合腹腔灌注紫杉醇

表现良好协同抗肿瘤作用1.SakuraiY,etal.AnnSurgOncol.2008;15(8):2301-2309.2.WadaY,etal.IntJCancer.2006;119(4):783-791.背部皮下接种人类胃癌细胞TMK-1的

BALB/c雄性裸鼠(n=72)分为4组，S-1连续喂食10mg/kg15天或/和紫杉醇腹腔注射20mg/kg第1、8及15天。结果显示口服S-1联合腹腔注射紫杉醇具有很好的协同效应1。双侧皮下接种人类胃癌细胞TMK-1的BALB/c裸鼠分为5组(n=30)，S-1(10mg/kg)连续喂食15天、紫杉醇(20mg/kg)腹腔注射第1和22天、5-FU(20mg/kg)腹腔注射每天。结果显示：相较于5-FU，口服S-1联合腹腔注射紫杉醇具有更好的协同效应。对照组5-FU组5-FU+PTX组S-1组S-1+PTX组肿瘤体积(mm3)天相对肿瘤重量(RTW)对照组S-1组PTX组S-1+PTX组天紫杉醇联合氟尿嘧啶用于胃癌研究者方案例数ORR%PFSOSNakaijoA,2008PTX.ivS-13943.64月8.5个月NaraharaH,2008PTX.ivS-12948.3-13.9月LeeJJ,2009PTX.ivS-15639.6TTP29周12个月UedaY,2010PTX.ivS-15446.36.0月14.3个月MatsubaraJ,2011PTX.iv5FU35436.8月16.2个月WangF,2011PTX.iv5-FU60507.7月14.3个月IshigamiH,

2010PTX.IV.IP

S-14056——22.5个月日本最新Ⅲ期临床研究

PHOENIX-GC原发性胃腺癌伴腹膜转移患者(n=180)随机分组S-1联合紫杉醇（静脉和腹腔灌注）S-1联合顺铂Ⅲ期、随机、开放性研究主要终点：总生存(OS)入组标准：病理证实为原发性胃腺癌伴腹膜转移；既往无化疗史或化疗少于两个月且无明显恶化ECOGPS0-2；预期寿命≥3个月；年龄下线≥20岁，上线<75;充足的骨髓造血、肝及肾功能；无远端器官转移；无其他伴随性恶性肿瘤；无其他严重症状研究机构：东京大学医院住院化疗科目前进度：

目前已经完成患者的收录预计完成时间

2014年UMIN000005930腹膜转移是导致胃癌患者死亡的主要原因胃癌伴腹膜转移患者治疗策略胃癌术后腹膜复发的抑制近50%的患者术后发生腹膜转移，预后极差YooCH,etal.BrJSurg.2000Feb;87(2):236-42.33.9%(172)19.3%(98)26.2%(133)8.3%(42)4.3%(22)3.1%(16)0.6%(3)转移发生率局部转移血行转移腹膜转移平均生存期胃癌术后腹膜转移机制侵犯浆膜+手术创伤淋巴受侵+淋巴清扫血管受侵+术中出血腹腔内游离癌栓纤维包裹↓癌细胞渗透↓生长因子激发肿瘤种植术中腹腔灌注化疗预防腹膜转移reference病例数（例）Study/control生存率(%)Study/controlPKogaetal.26/212.5-year83/67.3NSHamazoeetal.42/405-year61.3/520.02Fujimuraetal.22/183-year68/230.01Yonemura79/813-year55/380.052Ikeguchietal.78/965-year51/46NSYuetal.125/1235-year54.1/38.10.0278Kimetal.52/515-year34.6/31.4NSFujimotoetal.71/705-year69/550.0362是否可以通过辅助化疗的优选抑制腹膜转移，改善预后？S-1或XELOX辅助化疗均显著提高了3年RFS/DFSHR:0.56(95%CI:0.44-0.72)3年DFS3年DFSACTS-GCCLASSICSakuramotoS,etal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.Bangetal.Lancet2012;379:315-21.S-1或XELOX辅助化疗均显著提高了5年OS5年OS5年OSACTS-GCCLASSICSasakoM.JClinOncol.2011;29(33):4387-93..2013WCGIC,Abstract#0-0007.71.7%vs61.1%78.%vs69%S-1显著降低腹膜复发风险31%SasakoM.JClinOncol.2011;29(33):4387-93.2013WCGIC,Abstract#0-0007.ACTS-GC腹膜复发与转移HR=0.687,95%CI(0.511-0.925)p<0.05CLASSIC腹膜复发与转移HR——,95%CI(——)P——CLASSIC研究显示：卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX)辅助化疗不能有效降低腹膜复发风险。ACTS-GC研究显示：S-1辅助化疗可显著降低首次腹膜复发风险31%（HR=0.687;95%CI=0.511~0.925）发生率相差4.3%发生率相差1.4%腹腔细胞学阳性患者术后给予S-1化疗安全有效改善预后KoderaY,etal.EurJSurgOncol.2009;35(11):1158-1163.腹腔细胞学阳性n=47)2年生存率:47%对照(n=30)2年生存率:13.3%总生存率（%）No.Ofpatients%≧Grade3Grade2Grade3Grade4白细胞减少15102中性粒细胞减少126013贫血20307Grade2Grade3Grade4%≧Grade2厌食73024恶心44017AST/ALT上升2209胆红素上升36020皮疹51013全身乏力1309Ⅱ期临床共收录48个腹腔细胞学阳性（CY1）的胃癌患者，术后给予S-1化疗（80mg/m2每天，口服四周后停药两周）直至患者不耐受，主要的终点为2年生存率。研究显示中位总生存期为705天，无进展生存期为376天，两年生存率为47%。最常见的大于三级的副作用为中性粒细胞减少，主要的大于2级的非血液学副作用为厌食。对照组患者主要使用的药物为丝裂霉素和/或5-FU等。总结腹膜转移患者预后较差，是胃癌患者主要死亡原因手术及腹腔灌注等局部治疗需联合全身系统性化疗口服S-1联合紫杉醇静滴及腹腔灌注可有效改善腹膜转移患者预后胃癌术后口服S-1辅助化疗提示可抑制腹膜复发风险谢谢！Ba