精美医学急性冠脉综合征抗栓治疗进展课件

动脉粥样硬化血栓形成的病理基础和抗炎机制ACS的抗血小板治疗PCI治疗新进展：氯吡格雷负荷剂量和疗程

ACS的抗凝治疗PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

ACS临床治疗实践与指南动脉粥样硬化血栓形成的病理基础和抗炎机制什么是动脉粥样硬化血栓形成?

Atherothrombosis:asystemic,inflammatorydisease.动脉粥样硬化血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块突然（不可预知）破裂（破裂或侵蚀），导致血小板激活以及血栓形成斑块破裂11.FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.2.ArbustiniEetal.Heart1999;82:269–72.心绞痛:稳定性不稳定性心肌梗塞外周动脉疾病:

间歇性跛行

静息痛

坏疽

坏死卒中和TIA动脉粥样硬化血栓形成*是全世界的主导死因†11.世界卫生报告2001.日内瓦:WHO;2001.死亡率(%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病†全世界的定义是WHO成员国的各区域(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)亚临床血小板活性持续升高多个冠脉斑块血管炎症急性冠脉综合征:

动脉粥样硬化血栓形成的“冰山一角”UA=不稳定心绞痛;NSTEMI=

非ST段抬高心肌梗死;STEMI=ST段抬高心肌梗死.AdaptedfromBhattDL.JInvasiveCardiol.2003;15(supplB):3B-9B.急性斑块破裂临床症状急性冠脉综合征：UA/NSTEMI/STEMI炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓易损斑块斑块破裂并发症

动脉粥样硬化血栓形成是进展性系统性炎症疾病进展

持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心

LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症

内皮功能降低

起始阶段内膜增厚动脉粥样硬化形成正常动脉内皮功能不全血栓形成血小板T细胞纤维蛋白薄并且已破裂的纤维帽聚集的血小板巨嗜细胞－释放蛋白溶解酶－产生促凝组织因子斑块破裂内皮纤维帽胶原巨嗜细胞泡沫细胞脂质核易损斑块VCAM-1巨嗜细胞低密度脂蛋白平滑肌细胞增生和移植血小板白细胞易损斑块血栓形成炎症机制血栓栓子血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成炎性物质血栓形成血小板活化参与了易损斑块破损的病理过程粘附聚集激活血小板块血小板血小板不仅是动脉粥样血栓形成的主要成分，而且是动脉粥样硬化炎症因子的主要来源。抗血小板治疗以减少

动脉粥样血栓形成事件抗血小板药物药物作用环节

第一代阿司匹林环氧酶抑制剂临床应用波立维ADP活化抑制剂临床应用第二代ReoproGPIIb-IIIa受体抑制剂临床应用第三代JAQ1GPVI（胶原）受体抑制剂动物实验

AjvW2,6B4“vWF-GPIb”抑制剂动物实验82D6A3“vWF-胶原”抑制剂动物实验克赛®－唯一一个被ACC/AHA指南推荐、用于治疗不稳定心绞痛和非ST段心梗的低分子肝素“对UA/NSTEMI病人，作为抗凝剂，相对于普通肝素而言，依诺肝素应作为首选用药”（证据A）在ACS患者,300mg氯吡格雷负荷量显著降低:STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：STEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarctionAMeta-AnalysisoftheRandomizedTrialsClinPharmacolTher2003;73:232–241.2005,www.持续使用双重抗血小板药物治疗的患者没有任何人发生迟发性血栓TRAP刺激血小板后，观察到类似的作用*涵盖了至97年9月的所有临床研究（n=135,000,287项随机对照试验）支架术后抗血小板药物的疗程?JInvasiveCardiol.由此推算,在临床实际操中,如PCI术后6个月停用氯吡格雷,药物涂层支架(DES)的应用在6个月时,可以避免5起靶血管血运重建,但是会造成3.欧洲心血管协会心脏介入指南尽管DMS可以降低TVR*,但停用氯吡格雷后DMS的死亡/MI增加82D6A3“vWF-胶原”抑制剂动物实验CURE、PCICURE和CREDO研究（300mg负荷剂量＋75mg/日）均证实及早应用氯吡格雷可降低PCI术前和术后的缺血事件发生率，即使是对需要进行CABG手术的患者，可能获益超过风险。无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）9到12个月动脉粥样硬化血栓形成是进展性系统性炎症疾病抗血小板治疗以减少

动脉粥样血栓形成事件ADPreceptors:

TheATP-gatedchannelP2X1;

TwoGProtein-coupledP2Y1&P2Y12

-P1X1&P2Y1areinvolvedinplatelet

shapechangeandweakactivation.

-P2Y12isresponsibleforthecompleted aggregationandtargetedby氯吡格雷30-天PCI患者死亡、卒中发生率n=216n=218n=227ChewDP,BhattDL,etal.AJC2001.58%RRRP=0.002n=227氯吡格雷预先治疗无预治疗CRPQuartiles(mg/dl)PCI患者：

氯吡格雷预治疗减轻C反应蛋白升高的伴随风险

急性卒中患者氯吡格雷抑制P-选择素、C-反应蛋白且伴临床改善ChaJKetal.JThrombThrombolysis2002;14:145–150.急性卒中后，氯吡格雷*(+ASA)治疗7天:显著降低P-选择素表达显著降低C-反应蛋白血浆水平益处伴临床改善(NIH中风评分)肝素+ASA未观察到这种作用*第1天300mg氯吡格雷负荷量，随后75mg/天；ASA100mg/天65310–2mg/dl24h**p<0.05vs24hC-反应蛋白7days–124**16014010060400平均荧光素亮度24h72h*p<0.01vs24hP-选择素7days2080120氯吡格雷+ASA*肝素+ASAACS患者氯吡格雷抑制血小板-白细胞相互作用XiaoZetal.Circulation2002;106(SupplII):Abstract905.在ACS患者,300mg氯吡格雷负荷量显著降低:ADP刺激后，血小板与单核细胞的结合数和比例ADP刺激后，血小板与中性粒细胞的结合数和比例TRAP刺激血小板后，观察到类似的作用TRAP=凝血酶受体激活肽血小板结合白细胞100806040200%给药前氯吡格雷p<0.016040200%给药前氯吡格雷p<0.01血小板结合白细胞10mMADP10mMADPPAD患者氯吡格雷抑制P-选择素表达和血小板-白细胞聚集形成KlinkhardtUetal.ClinPharmacolTher2003;73:232–241.在PAD患者,与不治疗或ASA单独治疗相比,氯吡格雷*显著降低:ADP-诱导的血小板-单核细胞聚集形成ADP-诱导的P-选择素表达TRAP刺激后，两参数观察到类似的作用*氯吡格雷75mg/天>3个月;加或不加ASA100mg/天TRAP=凝血酶受体激活肽氯吡格雷

+ASA与单核细胞结合的血小板簇所有比较均提示p<0.05500平均荧光素亮度24h4003002001000未治疗ASA

单独氯吡格雷单独2mMADP停用氯吡格雷后伴发的炎症反弹效应长期（12个月）服用联合抗血小板药物的糖尿病患者停用氯吡格雷1个月后炎症的生物指标显著升高1008060402001008060402002.51.50.50.01.02.0mg/dL%ASA-氯吡格雷ASAASA-氯吡格雷ASAASA-氯吡格雷ASAC-反应蛋白(mg/dL)P-选择素表达(未刺激)P-选择素表达(2mMADP刺激)<0.05<0.001<0.0001AngiolilloDJetal.Diabetes2006;55:780小结炎症和动脉粥样硬化血栓形成血管炎症与动脉粥样硬化血栓形成事件相关炎症生物标记可用于标记动脉粥样硬化血栓形成风险氯吡格雷75mg在各种动脉床，氯吡格雷一致具有抗炎症益处联合疗法(氯吡格雷+ASA)显示对抗炎症作用有益；停止氯吡格雷治疗，抗炎益处可逆，强调了长期氯吡格雷治疗的重要性ACS的抗血小板治疗

ACS的抗凝治疗氯吡格雷75mg：迄今为止，在超过92,000患者中的获益急性心梗非ST段抬高ACSD/MI/CVAupto1yrD/MI/CVAupto1yrCREDOPCIMI后20%27%9%D/MI/CVAupto3yrsBlockedartery36%CVD/MI/UR:20%事件的高危因素Mortality“Claim”波立维循证医学证据有力推进指南的发展

PCI患者1.

BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374..

BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840..

Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-.

The7thACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy:Evidence-BasedGuidelines.CHEST2004;40(3):suppl.指南人群特征方法疗程2002ACC/AHA非ST段抬高急性冠脉综合症波立维+阿司匹林1-9个月2002ESC非ST段抬高急性冠脉综合症波立维+阿司匹林9-12个月2004ACC/AHAST段抬高心梗波立维+阿司匹林12个月裸支架裸支架裸支架+药物涂层支架支架类型2004ACCPPCI波立维+阿司匹林12个月裸支架+药物涂层支架波立维循证医学证据有力推进指南的发展

未行PCI的急性冠脉综合征指南发表时间适应人群推荐内容ACC/AHA2002年3月NSTEACS无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）至少1个月并维持到9个月ESC2002年11月NSTEACS无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）9-12个月ACC/AHA2004年7月ST段抬高心梗如ASA过敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二级预防ACCP72004年9月ST段抬高心梗对阿司匹林过敏或不耐受者，氯吡格雷首剂300mg随后每日75mg，无限期服用ST段抬高心梗施行溶栓术对阿司匹林过敏或不耐受者，氯吡格雷首剂300mg随后每日75mg，作为阿司匹林替代治疗NSTEACS无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）9到12个月1.

BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374.2.

BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.3.

Antmanetal.2004.ACC/AHAPracticeGuidelines.ACC-4.

Antmanetal.JACCVol.44,No.3,2004.ManagementofPatientsWithSTEMI:ExecutiveSummaryAugust4,2004:671–719EnoxaparinandThrombolysisReperfusionforAcuteMyocardialInfarctionTreatmentThrombolysisinMyocardialInfarction–Study25氯吡格雷75mg：迄今为止，在超过92,000患者中的获益ClinPharmacolTher2003;73:232–241.克赛®－唯一一个被ACC/AHA指南推荐、用于治疗不稳定心绞痛和非ST段心梗的低分子肝素“对UA/NSTEMI病人，作为抗凝剂，相对于普通肝素而言，依诺肝素应作为首选用药”（证据A）Antmanetal.ACS患者需要更强化的院内和出院后治疗CVD/MI/UR:20%无论是否行支架植入术，2.在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的基础上加用波立维（氯吡格雷）9到12个月阿司匹林:如果阿司匹林禁忌，氯吡格雷常规早期介入策略或保守策略随后进行急诊PCI结论：阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。一项随机试验的荟萃分析Petersonetal,JAMA2006;295:1912-1920抗血小板治疗以减少

动脉粥样血栓形成事件Mortality“Claim”普通肝素60U/kg，旨在将ACT控制在250-300s是否使用正确使用Sabatineetal.PCI治疗新进展：氯吡格雷负荷剂量和疗程关键问题氯吡格雷最佳负荷剂量是什么?支架术后抗血小板药物的疗程?ARMYDA-2研究：

高剂量负荷量能减少事件的发生吗?拟行PCI患者*n=329R600mg氯吡格雷300mg氯吡格雷4-8小时30天PCI氯吡格雷75mg/天氯吡格雷75mg/天PattiG.etal,Circulation.2005;111:2099-2106*:包括非ST段抬高心梗和有冠脉造影指征的患者，最后共有255例行PCI造影n=126n=129ARMYDA-2研究显示:

高负荷剂量氯吡格雷明显降低主要终点事件率p=0.0414%12%0%2%4%6%8%10%12%14%600mg300mg死亡、心梗及靶血管血运重建%PattiG.etal,Circulation.2005;111:2099-2106P<0.05vs.300mgLDALBION研究：高负荷剂量氯吡格雷起效更快最大血小板抑制(5µMADP)时间(小时)(%)抑制率300mg负荷剂量达到血小板最大抑制的时间缩短MontalescotGetal.JAmCollCardiol2006;48:931-938.氯吡格雷不同负荷剂量的安全性比较300mgn=35600mgn=34900mgn=34住院期间出血例数*严重中等微量总计011011001010011314*按GUSTO分级定义MontalescotGetal.JAmCollCardiol2006;48:931-938.ISAR-REACT2:氯吡格雷600mg负荷剂量＋GpIIb/IIIa的作用2022名48小时内非ST段抬高ACS行PCI患者氯吡格雷：至少术前2小时600mg负荷剂量（直到出院.75mg/d4周)Abciximab(n=1012)安慰剂(n=1010)主要终点：30天死亡、MI、紧急靶血管血运重建次要终点：30天出血合并症KastratiA,etal.NEnglJMed2004;350:232-8ISAR–REACT2:时间（天）临床终点发生率(%)051015051015202530安慰剂阿昔单抗AdnanK,etal.JAMA.April5，2006;1531-1538肌钙蛋白>0.03ug/LLongrankP＝0.02肌钙蛋白<0.03ug/LLongrankP＝0.98对于600mg氯吡格雷预治疗后施行PCI术的非ST段抬高的ACS患者，阿昔单抗能降低病人术后不良事件的发生风险阿昔单抗的疗效主要表现在肌钙蛋白水平升高的患者中“ARMYDA-2研究结果支持在计划行PCI术前常规使用600mg负荷剂量氯吡格雷，它会影响到冠脉介入的临床治疗模式*欧洲心血管协会心脏介入指南–EurHeartJ2005;26:804 无论是否行支架植入术，2.5小时内300mg氯吡格雷负荷量的预治疗可能剂量不足。为了保证充分的抗血小板活性，应该在介入治疗前至少6小时使用氯吡格雷负荷量300mg，(CREDO研究212

和TARGET分析213)。如果不能达到上述要求,应该在PCI前至少2小时服用氯吡格雷负荷量600mg，但目前该数据尚未完全发表(ARMYDA-2研究)

94,214-216

。多项研究结果显示：

过早停用氯吡格雷是发生迟发性支架内血栓独立的主要危险因素Jeremiasetal,Circulation,2004,109(16),1930-1932

30天时支架血栓=1.1%过早停用氯吡格雷导致ST段抬高心梗的发生率增加30倍Ongetal.JACC2005;45:2088-2092:1108-138个患者中有5个发生迟发性血栓的患者在发生血栓形成时没有服用氯吡格雷

持续使用双重抗血小板药物治疗的患者没有任何人发生迟发性血栓Kuchulakantietal.Circulation2006;113:1108-132974名患者采用DES支架血栓的发生率=13%发生支架血栓的患者中停用氯吡格雷的比率显著高于没有停药氯吡格雷组的患者（36.8%vs.10.1%;p<0.01)PREMIER登记研究：

DES后过早停用氯吡格雷或抵克立得后支架血栓的发生率、

预测因子和结局

2498心梗患者500药物支架术患者离院时在服用氯吡格雷或抵克立得随访一年SpertusJAetal.

Circulation.2006;113:2803-280930天内停用氯吡格雷或抵克立得的事件发生率结局停用氯吡格雷或抵克立得持续使用氯吡格雷或抵克立得校正后的危险比(95%CI)p死亡(%)7.50.79.0(1.3-60.6)<0.0001再入院(%)23141.5(0.78-3.0)0.08早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加停用氯吡格雷持续使用氯吡格雷P<0.01死亡率月PREMIER登记研究显示：SpertusJAetal.

Circulation.2006;113:2803-2809n=502*氯吡格雷＋ASABASKET与BASKET-LATE研究*:药物支架包括Cypher®和Taxus®支架两组PCI术后6个月无事件者n=746使用DES者

使用BMS者6个月

12个月停止使用氯吡格雷n=244n=826PCI

BASKETBASKET-LATEChristophKaiser,etal.Lancet2005;366:921–29J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8

BASKET:比较BMS与DES6个月内的临床效果

BASKET-LATE:对6个月内无事件发生的患者停用氯吡格雷后，进一步随访12个月

BASKET研究结果术后6个月内：DES组的主要终点事件(心血管死亡/MI/TVR)*的发生率明显低于BMS组DES7.2％vs.BMS12.1％，p=0.02J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8,2006,48(1),CS7-CS8*ACC/AHAPracticeGuideline2002,STEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarctionPCI辅助抗栓治疗的中国专家共识在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便JACC2006;47:2130-9第三代JAQ1GPVI（胶原）受体抑制剂动物实验氯吡格雷抑制血小板-白细胞相互作用SpertusJAetal.结果依诺肝素组严重出血减少57％。April5，2006;1531-1538血管炎症并形成脂质核心TheCURETrialInvestigators.ClinPharmacolTher2003;73:232–241.BraunwaldEetal.,2006,48(1),CS7-CS8最大血小板抑制(5µMADP)Circulation1995;92:657–71.OASIS5：发表在NEJM上†全世界的定义是WHO成员国的各区域(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)停用氯吡格雷后1年内（术后7-18个月）DES组主要心血管事件发生率是BMS组的2-3倍43210%P=0.050.140.232.42.61.30.81.40.827212313n=血管造影确认血管事件血栓相关临床事件所有血栓相关事件BMSDESBASKET-LATE研究结果J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS80.070.060.050.040.030.020.010246810121416180.000.140.120.100.080.060.040.020246810121416180.00死亡/MI(%)TVR(%)随访(月)BMSBMSDESDESP=0.06P=0.02AB尽管DMS可以降低TVR*,但停用氯吡格雷后DMS的死亡/MI增加随访(月)*TVR＝因再狭窄的靶血管血运重建J.Am.Coll.Cardiol.,2006,48(1),CS7-CS8BASKET-LATE

结论停用氯吡格雷之后,迟发的支架内血栓相关事件:在接受药物涂层支架(DES)患者中的发生率是使用裸金属支架患者的2-3倍.相对于非血栓相关性事件,发生心源性死亡/心梗的风险是4倍.停用氯吡格雷后一年,仍有事件发生;并且在以往有过MI,需要GPI治疗或是以前有过DES植入的患者中发生的频率更高.2.由此推算,在临床实际操中,如PCI术后6个月停用氯吡格雷,药物涂层支架(DES)的应用在6个月时,可以避免5

起靶血管血运重建,但是会造成3.3起迟发的死亡或MI总结高负荷剂量氯吡格雷（600mg）较标准负荷剂量氯吡格雷（300mg)起效更快，能达到更高的血小板抑制作用更高负荷剂量是否可以有更好的抗血小板作用需要进一步研究对植入药物支架的患者，仅使用6个月的氯吡格雷是不够的ACS的抗血小板治疗

ACS的抗凝治疗ACS抗凝治疗：过去和现在

NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗ACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—现有的认识指南推荐(AHA/ACC2002)*应在ASA和/或氯吡格雷的基础上同时应用抗凝治疗,包括皮下注射LMWH及UFH静脉给药(IA)对于UA/NSTEMI患者,作为抗凝剂,相对与UFH而言,依诺肝素应作为首选用药(除非24小时之内准备进行CABG)(IIa,A)*ACC/AHAPracticeGuideline2002,OASIS5:20,078名患者,ACS24小时之内,在基础治疗上戊聚糖钠2.5mg,sc.o.d.依诺肝素1mg/kgsc.bid.在9天时:戊聚糖钠组死亡/MI/再介入发生率与依诺肝素组相似但严重出血减少.1个月和6个月随访:戊聚糖钠组的死亡率下降.对NSTE-ACS，PCI患者的获益和导管內血栓形成问题值得注意.ACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—新的证据OASIS5提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率

还存在的问题：出血定义、给药、以及在OASIS5中与PCI相关的问题Fondaparinux概念总的看上去不错，看上去有希望OASIS5：发表在NEJM上ACS抗凝治疗：过去和现在

NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗Clopidogrel显著降低P-选择素表达STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：危的ACS患者中,依诺肝素与普通肝素的比较研究益处伴临床改善(NIH中风评分)“ARMYDA-2研究结果支持在计划行PCI术前常规使用600mg负荷剂量氯吡格雷，它会影响到冠脉介入的临床治疗模式*upto3yrs0 100 200 300主要有效性终点：死亡或非致命性心梗

主要安全性终点：TIMI严重出血事件是否使用正确使用2002ACC/AHA单核细胞参与，引发炎症确诊不稳定性心绞痛/非ST段抬高心梗，开始LMWH*治疗安慰剂 6303 5158 6048 5993 5965 5954 5390 4639 3929 3159 2388在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似0mg/kgq24h停用氯吡格雷后1年内（术后7-18个月）Antmanetal.ArbustiniEetal.300mgLD动脉粥样硬化血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块突然（不可预知）破裂（破裂或侵蚀），导致血小板激活以及血栓形成3mg/kg,也可以补充普通肝素。ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—现有的认识

在STEMI治疗中,低分子肝素LMWH如不与溶栓药物合用,未显示出临床益处.与非特异性溶栓药物联用,就再灌注指标及30天临床结果,依诺肝素与UFH作用相当.同纤维蛋白特异性溶栓药物联用,与UFH相比,依诺肝素减少联合终点事件的发生,这主要是由于依诺肝素降低了30天时再梗死的发生.联合应用LMWH与溶栓药物在出血不良反应方面,与UFH相当.EvolvingRoleofLMWHsinST-ElevationMyocardialInfarction8Feb.2005,www.theannuals.Com,DOI10.1345/aph.1E177普通肝素和LMWH作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗一项随机试验的荟萃分析UnfractionatedandLow-Molecular-WeightHeparinasAdjunctstoThrombolysisinAspirin-TreatedPatientsWithST-ElevationAcuteMyocardialInfarction

AMeta-AnalysisoftheRandomizedTrials结论：阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。与安慰剂相比，LMWH治疗4－8天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达10%，LMWH直接和UFH相比的话，再梗率几乎降低50%。这些数据表明在这种情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。Circulation.2005;112:3855-3867

ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入性治疗—新的证据ACS抗凝治疗：

ExTRACT–TIMI25结论:依诺肝素与UFH相比,对STEMI行溶栓治疗患者,无论PCI与否,均可显著获益(降低30天时的死亡或心梗复发17%)综合有效性-安全性:依诺肝素治疗优于UFH策略.OASIS6结论:应用戊聚糖钠相对与安慰剂/UFH,30天时的死亡/非致死性MI的相对危险度降低14%.此相对危险度降低的利益直到3-6个月仍然存在.在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势.严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低.STE-ACS非介入治疗—新的证据

ExTRACT--TIMI25EnoxaparinandThrombolysisReperfusionforAcuteMyocardialInfarctionTreatmentThrombolysisinMyocardialInfarction–Study25依诺肝素联合溶栓药再灌注治疗急性冠脉综合征NEnglJMed.2006Apr6;354(14):1477-88ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—新的证据

ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—新的证据

STEMI<6小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg负荷剂量

12U/kg/h维持48小时以上依诺肝素

<75y:30mg负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h(出院或≤8天)

≥75y:无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h(出院或≤8天) CrCl≤30:1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗

主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)97%在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，中位住院时间10天N=20,506TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;

SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:CreatinineclearanceSTEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction依诺肝素与UFH相比出血风险较高，

但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的%严重出血的患者住院时间(荟萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25住院时间(荟萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25普通肝素低分子肝素6项随机对照临床研究的荟萃分析

EikelboomCirculation20051普通肝素依诺肝素ExTRACT-TIMI25

44%36%1EikelboomJWetal.

Circulation2005;112:3855–67ExTRACT-TIMI25,OASIS–6,

对临床应用的指导意义:STEMI患者临床抗凝治疗时间应该延长(至8天):ExTRACT-TIMI25,OASIS明确显示:住院期间持续抗凝十分必要.PCI患者的抗凝药物选择–依诺肝素:ExTRACT-TIMI25–依诺肝素与普通肝素相比，30天能降低死亡/非致命性心梗的风险23%,同不增加严重出血风险OASIS6试验来说，在亚组中显示，戊聚糖钠组患者似乎没有任何获益。该药不适合做介入的患者临床应综合考虑比较研究结果:1.OASIS6中的主要获益源自fondaparinux和安慰剂的比较在ExTRACTTIMI25中，依诺肝素与普通肝素组相比，30天时死亡/MI的相对风险下降达到17%，有显著性差异2.ExTRACT试验中，普通肝素的中位治疗时间为2天OASIS6中四分之一的患者实际接受普通肝素治疗的时间少于1天！ACS抗凝治疗新进展：过去和现在

NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗—现有的认识LMWH单药用于择期或急诊PCI:PCI术前常按照1mg/kg的剂量静脉推注在有效性和安全性方面,与普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性静脉推注低剂量(0.5mg/kg静脉推注)同样安全有效，而且可立即拔鞘(Choussatetal.)LMWH联用GPIIb/IIIa抑制剂用于择期或急诊PCI:常按0.5–0.75mg/kg的剂量静脉推注(低于不

与GPIIb/IIIa抑制剂合用的剂量)与abciximab联合应用，其有效性和安全性与随机PCI试验所明确的普通肝素联合abciximab治疗的有效性和安全性具有可比性对介入治疗中应用LMWH的评价较少,和UFH相比,LWMH的安全性和优越性得到ACC,AHA,ESC,ACCP的公认,但目前尚未推荐在ACS介入治疗中.然而临床文件显示(依诺肝素是研究最多的LMWH):SYNERGY

在计划进行早期介入治疗的非ST段抬高的高危的ACS患者中,依诺肝素与普通肝素的比较研究一开始即使用依诺肝素的病人有着预后较好持续使用依诺肝素的病人有着预后较好不交替使用抗凝药物(包括在导管室)的病人有着好的预后在依诺肝素治疗基础上,医生可以毫不犹豫地为病人

行PCI交替使用抗凝药物增加出血机会ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗--现有的认识与abciximab联合应用，其有效性和安全性与随机PCI试验所明确的普通肝素联合abciximab治疗的有效性和安全性具有可比性CRPQuartiles(mg/dl)在各种动脉床，氯吡格雷一致具有抗炎症益处持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤GUSTO-IIb研究结果NEnglJMed2001;345:494–502.与阿司匹林相似，氯吡格雷也存在“药物抵抗”问题，传统剂量时发生率约为4％-30％，并且认为这些患者发生血栓栓塞的危险较高。SpertusJAetal.如果PCI

术前最后一次使用依诺肝素的时间在8～12h之间，建议在PCI开始时静脉注射肝素0.发生支架血栓的患者中停用氯吡格雷的比率显著高于没有停药氯吡格雷组的患者（36.Diabetes2006;55:780为了保证充分的抗血小板活性，应该在介入治疗前至少6小时使用氯吡格雷负荷量300mg，(CREDO研究212和TARGET分析213)。April5，2006;1531-1538高负荷剂量氯吡格雷（600mg）较标准负荷剂量氯吡格雷（300mg)起效更快，能达到更高的血小板抑制作用2004ACC/AHA30-天PCI患者死亡、卒中发生率常规早期介入策略或保守策略随后进行急诊PCI无论是否行支架植入术，2.炎症生物标记可用于标记动脉粥样硬化血栓形成风险显著降低P-选择素表达第三代JAQ1GPVI（胶原）受体抑制剂动物实验氯吡格雷抑制血小板-白细胞相互作用ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗—现有的认识

确诊不稳定性心绞痛/非ST段抬高心梗，开始LMWH*

治疗常规早期介入策略或保守策略随后进行急诊PCI末次皮下给药后8小时内开始插管1末次皮下给药后8小时至12小时之间开始插管±GPIIb/IIIa+GPIIb/IIIa–GPIIb/IIIa无需加用普通肝素或LMWH*3普通肝素50U/kg，旨在将ACT控制在200－250s加用依诺肝素0.3mg/kg静脉推注4加用依诺肝素0.3mg/kg静脉推注4,5普通肝素60U/kg，旨在将ACT控制在250-300sAmHeartJ.2002,144(4):615-624患者从保守治疗转向手术时LMWH抗凝策略的转变(专家组共识）ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗—新的证据确凿STEEPLESafeTyandEfficacyofIntravenousExoxaparininElectivePercutaneousCoronaryIntervention:AnInternationaL

RandomizedEvaluation依诺肝素在择期经皮冠脉介入治疗中的安全性和有效性：跨国随机评估研究STEEPLE

研究LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiology2005Congress3,528例拟行择期经股动脉PCI病人随机化分组（1：1：1）按是否将使用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂分层IV.依诺肝素0.5mg/kgIV.依诺肝素0.75mg/kg普通肝素70-100IU不使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT（凝血活化时间）300-350秒）50-70IU使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT200-300秒）N=1070人N=1228人N=1230人主要终点PCI术后48小时内、非CABG（冠脉搭桥术）相关的严重及轻度出血发生率次要终点PCI手术始末抗凝血水平（Anti-X、ACT达标）复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、接受急诊血管成形术的发生率复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率主要终点——非CABG相关的出血发生率严重出血轻度出血严重和轻度出血病人比例（％）依诺肝素组（0.5mg/kg和0.75mg/kg）严重出血的病人比例较普通肝素组下降57％LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiology2005CongressSTEEPLE研究表明:在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，

比普通肝素更安全，更少发生出血事件

在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件，尤其是重度的出血事件在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便PCI开始前只需静脉使用一次不论使用或不用GPIIb/IIIa抑制剂的病人，无需调整剂量无需监测抗凝指标在导管手术中使用普通肝素需监测ACT这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择

在介入术中LMWH（依诺肝素）有望成为未来抗凝治疗的标准克赛－在NSTEMI唯一被指南推荐的低分子肝素

克赛®

－唯一一个被ACC/AHA指南推荐、用于治疗不稳定心绞痛和非ST段心梗的低分子肝素“对UA/NSTEMI病人，作为抗凝剂，相对于普通肝素而言，依诺肝素应作为首选用药”（证据A）

“EnoxaparinispreferabletoUFHasananticoagulationinpatientswithUA/NSTEMI,unlessCABGisplanedwithin24hours(levelofevidenceA)”PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

共识草案起草人：孙艺红专家共识审核人：胡大一教授专家委员会成员：霍勇、沈卫峰、盖鲁粤、方全、吕树铮、陈韵岱、乔树宾、王雷、韩雅玲、陈纪言、高炜、李为民、万征、傅向华、何青、葛均波、方唯一、何奔、李新明PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

抗血小板治疗PCI术前

稳定性冠心病：所有计划行PCI的患者均应该尽早开始在阿司匹林基础上应用氯吡格雷75mg/日。

NSTEMI患者：不论是否决定进行PCI治疗，均应立即给予300mg氯吡格雷负荷剂量。CURE、PCICURE和CREDO研究（300mg负荷剂量＋75mg/日）均证实及早应用氯吡格雷可降低PCI术前和术后的缺血事件发生率，即使是对需要进行CABG手术的患者，可能获益超过风险。STEMI患者：CLARITY（负荷剂量300mg）和COMMIT/CCS-2（无负荷剂量，75mg每天一次）研究均显示阿司匹林氯吡格雷比单用阿司匹林更加有效。如进行直接PCI或植入支架需要再次服用负荷剂量。PCI-CLARITY研究，证实即使急性STEMI患者溶栓后在PCI前应用氯吡格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38％。PCI-CLARITY研究，氯吡格雷负荷剂量预处理能显著降低STEMI患者PCI术前和术后的心血管死亡及缺血事件的发生，并且没有显著出血危险的增加。PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

给药时间：

噻吩吡啶类药物（噻吩吡啶类药物）的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300mg。PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450~600mg）较常规负荷量300mg可以使其抗血小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mg，但是该剂量对于高危PCI能否与GPⅡb/Ⅲa拮抗剂合用还不清楚。氯吡格雷最佳的负荷剂量和治疗时间，还需要进一步的研究来证实。PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

对PCI术后的患者应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷（75mg/d）9-12个月。对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。如术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）。CREDO和PCI-CURE研究支持急性冠状动脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。氯吡格雷的用药时间与病变特点、介入治疗方法和植入支架的种类有关。PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

与阿司匹林相似，氯吡格雷也存在“药物抵抗”问题，传统剂量时发生率约为4％-30％，并且认为这些患者发生血栓栓塞的危险较高。因此，PCI术后发生亚急性血栓形成的患者，可能出现恶化或致命的风险（无保护的左主干，左主干分*），可能需要进行血小板聚集力的测定，如果发现血小板聚集抑制低于50％，可以将氯吡格雷剂量增加到150mg。PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

药物抵抗与abciximab联合应用，其有效性和安全性与随机PCI试验所明确的普通肝素联合abciximab治疗的有效性和安全性具有可比性在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似Circulation.SpertusJAetal.Lancet2005;366:921–292006;113:2803-2809ACS患者出院时的氯吡格雷处方30-天PCI患者死亡、卒中发生率ArchInternMed2006;166:806-811ExTRACT-TIMI25*ACC/AHAPracticeGuideline2002,常规早期介入策略或保守策略随后进行急诊PCI*按GUSTO分级定义静脉推注低剂量(0.单核细胞参与，引发炎症EurHeartJ2002;23;1809-1840.如果计划行PCI，应使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂BertrandMEetal.复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率普通肝素和LMWH作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

抗凝治疗PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

对于PCI前接受LMWH的患者，建议额外抗凝治疗应根据最后一次使用LMWH的时间。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间≤8h，建议不再追加抗凝治疗。如果PCI

术前最后一次使用依诺肝素的时间在8～12h之间，建议在PCI开始时静脉注射肝素0.3mg/kg,也可以补充普通肝素。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间>12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。

SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替应用UFH和LMWH可能导致出血危险增加，应该尽量避免。PCI辅助抗栓治疗的中国专家共识

STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和UFH组，结果依诺肝素组严重出血减少57％。如手术操作简单静脉0.5mg/kg依诺肝素可使患者在术后马上拔鞘；如果手术时间长可选择0.75mg/kg。STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。ACS临床治疗实践与指南急性冠脉综合征的抗血小板治疗ACS患者6个月死亡率－

ACS患者需要更强化的院内和出院后治疗ST段压低ST段抬高T波倒置10%8%6%4%2%0%0306090120150180从随机分组开始的天数6个月死亡率SavonittoS.JAMA.199924;281(8):707-138.9%6.8%3.4%GUSTO-IIb研究结果抗血栓协作组荟萃分析*抗血小板治疗对各心脑血管患者亚组均有降低心血管事件的作用*包括心肌梗死（MI）脑血管意外（CVA），血管性死亡BMJ2002;324:71-8620100既往MI急性MI急性CVA既往CVA/TIA其他高风险全部13.51710.414.217.88.221.49.1810.210.713.2抗血小板对照心血管事件*%P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001*涵盖了至97年9月的所有临床研究（n=135,000,287项随机对照试验）无风险氯吡格雷 6259 5145 6070 6020 5990 5981 5481 4742 4004 3180 2418安慰剂 6303 5158 6048 5993 5965 5954 5390 4639 3929 3159 2388CURE研究结果氯吡格雷用于非ST段抬高ACS的早期和长期疗效

TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.1000.980.960.940.920.90无事件患者比例%1.000.980.960.940.920.900-30天31天至12个月氯吡格雷安慰剂安慰剂RR：0.79(0.87-0.92)P=0.003RR：0.82(0.75-0.95)P=0.0030123414681012周月氯吡格雷在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中

氯吡格雷治疗的1年终点事件*发生率均明显降低Foxetal.Circulation2004;110(10):1202-8.0.200.150.100.050.0

0 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.80(0.69-0.92)药物治疗患者随访时间(天)累积风险(%)0.200.150.100.050.0

0 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.82(0.69-0.96)血运重建0.200.150.100.050.0

0 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.72(0.57-0.90)PCI0.200.150.100.050.0

0 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.89(0.71-1.11)CABG随访时间(天)累积风险(%)*主要终点事件:死亡/MI/卒中CLARITY研究结果

在包括溶栓和ASA标准治疗的基础上

氯吡格雷可使STEMI患者30天临床事件*的风险相对降低20%*

心血管事件/MI/再发缺血性事件导致紧急血运重建入组时间(天)终点事件发生率(%)051015051015202530标准治疗标准治疗+氯吡格雷20%*p=0.031.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352(availableatSabatineetal.NEnglJMed2005;352:1179-1189ACC/AHA非ST段抬高ACS指南急性期/长期抗血小板治疗I IIa IIb III

阿司匹林:如果阿司匹林禁忌，氯吡格雷非ST段抬高ACS不论是否行PCI，立即使用氯吡格雷并维持至少1个月

非ST段抬高ACS或PCI后使用氯吡格雷至12个月如果计划行PCI，应使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂如果存在高危因素，埃替非巴肽或替罗非班BraunwaldE.ACC/AHAGuidleineupdateforthemanagementofpatientswithunstableanginaandNon-ST-segmentelevationmyocardialinfarction.Circulation,2002;106:1893SmithSC.AHA/ACCGuildelineforsecondarypreventionforpatientswithcoronaryandotheratheroscleroticvasculardiasease:2006Update.JACC2006;47:2130-9AABAAACS患者急性期药物使用情况

在最初的24小时内，无禁忌症的患者中的比例

CRUSADEDATA:January1,2005–December31,2005(n=34,408)ACS患者出院时的氯吡格雷处方73539734CABG患者PCI患者药物治疗的患者合计100806040200氯吡格雷使用%CRUSADEDATA:Quarter4,2004-Quarter3,2005(n=35,897)ArchInternMed2006;166:806-811老年患者出院时处方率较低（在无禁忌症的患者中）100%90%80%70%60%50%40%30%20%5060708090年龄（年）比例阿司匹林β-受体阻滞药降脂药物ACE抑制剂氯吡格雷AlexanderKA,JAmcollCardiol2005;46:1479-87心脑血管患者院外治疗的差距NCEP=NationalCholesterolEducationProgram.

PearsonTAetal.ArchInternMed.2000;160:459-467.18Providerawarenessdoesnotequalsuccessfulimplementation95医生对指南(NCEP)的了解率病人治疗的达标率百分比(%)020406080100入院时或住院期间出院时出院后6个月随访时3级医院2级医院

我国ACS患者抗血小板和调脂药治疗情况患者出院后治疗率下降,二级医院治疗率较三级医院低高润霖等.中国ACS登记研究CPACS98%96%ASA氯吡格雷他汀类100%80%60%40%20%0%93%88%94%89%63%54%43%37%31%21%89%71%84%79%57%78%治疗指南的遵循的程度与临床结果直接相关Petersonetal,JAMA2006;295:1912-1920CRUSADE研究结果

按指南遵循程度不同划分的医院院内死亡率(%)Every10%↑inguidelinesadherence→11%↓inmortalityACS临床研究结果提示ACS患者再发缺血性