肌萎缩侧索硬化相关综合征课件

肌萎缩侧索硬化

相关综合症深圳宝安人民医院神经内科1肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)又称运动神经元病(motorneurondisease,MND)是一种累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束,具有上、下运动神经元并存损害的慢性进行性神经系统变性疾病，临床表现为进行性加重的肌肉萎缩、无力及锥体束征，最终导致吞咽困难和呼吸肌无力而死亡。ALS的发生率约为1.4～2.6/100,000/年[1]，患者中男性较女性多，大部分的患者在50多岁发病。大宗病例分析表明，从ALS出现症状算起，以球部症状为首发症状的中位生存期为2～3年；以四肢症状为首发症状者中位生存期为3～5年。3年生存期为48%，5年生存期为24%，大约4%患者生存期长于10年，5年生存期的范围为4～30%[2]。ALS治疗选择是有限的，大部分无效。力如肽（Riluzole），一种谷氨酸拮抗剂，是在市场上仅有的影响ALS疾病进程的药物，也仅能延长3个月的生存期[3]。[1]NeurolClin.1996,14:399-420.[2]Neurol.1993,240:339-346.[3]CurrMedChem.2010,17(18):1942-199.Review.2肌萎缩侧索硬化ALS的进展性和致命性，强调诊断的准确性和早期性致关重要。但由于ALS早期很少的症状和体征，没有十分特征性的临床表现，须与其它疾病的导致的肌萎缩侧索硬化相关综合症鉴别。现在国际上仍应用ElEscorial修订版ALS诊断标准[4]该诊断标准诊断ALS要求应该存在的，①临床、电生理或神经病理学检查上关于下运动神经元（lowermotorneurons，LMN）受累的证据；②通过临床检查确立的上运动神经元（uppermotorneurons，UMN）受累的证据；③通过病史或体检确定症状或体征在一个区域内向另一个区域进行性播散。同时符合不应出现的，①可以解释LMN或/和UMN变性征象的其它疾患的电生理或病理证据；②可以解释所见临床和电生理征象的其它疾患的神经影像证据。[4]MotorNeuronDisord.2000,1:293-299.3肌萎缩侧索硬化经典的ALS包括，散发性ALS和家族性ALS。散发性ALS指ALS单独或偶尔伴随先前存在的疾患出现；家族性（遗传决定或遗传性）的ALS，指表现为一代或多代伴有不同模式的遗传方式，并且确定存在病理性基因突变。若散发性ALS具有如下之一或多个表现：①地理上处于集聚地（包括西太平洋、关岛、纪伊半岛、北非），②锥体外系体征，③小脑变性，④痴呆，⑤自主神经系统异常，⑥客观感觉障碍，⑦眼球运动异常，则称为ALS叠加综合症。因ALS的发病机制尚不能完全明确，ElEscorial修订版ALS诊断标准是诊断ALS充分非必要条件，还有待进一步完善。2006年Awaji岛专家共识会议建议在此诊断标准基础上，进一步强调LMN电生理检查结果对诊断的重要性。[5]ClinNeurophysiol.2008,119(3):497-503.Review.4ALS相关综合症临床上符合很可能或临床确诊的ALS临床、电生理以及神经影像学诊断标准的患者，可能同时被发现患有多灶性运动神经病、甲状腺功能亢进、HIV-1感染、外源性毒素（重金属）、免疫系统疾病、脊髓灰质炎后综合症等疾病。针对这些疾病给予恰当的治疗，可能出现良性转归，它们表现出来的类ALS症状和体征也可能得到缓解或消失。上述疾病导致的非ALS病程的继发表现，不表现为其他类型的ALS，称为类ALS综合症。另外，一些病例因符合临床很可能或临床确诊的ALS的临床、电生理以及神经影像学诊断标准，诊断为ALS。同时具有和ALS表现型发生相关的明确的实验检测异常，包括副肿瘤综合征、淋巴瘤、单克隆丙种球蛋白、自身抗体（GM1抗体）、原发性甲旁亢（PHP）等。这种ALS伴有意义不明的实验室异常（ALS-laboratoryundeterminedsignificance，ALS-LAUS），称为ALS-LAUS综合症。如果纠正了这些实验检查的异常表现后可能会引起ALS病程的改变，影响ALS的转归，在诊断ALS后寻找可能存在的实验室异常指标，也许会给患者带来新的希望。5类ALS综合症6下运动神经元病与多灶性运动神经病多灶性运动神经病（multifocalmotorneuropathy，MMN）为纯下运动神经元lowermotorneurondiseases，LMND）综合症。表现局部不对称性发作，常以上肢为主，在数月或数年内稳定。MMN的电生理特点是具有持久性、多灶性、运动神经的部分传导阻滞（conductionblock，CB）[6]。出现运动神经CB的部位常在神经受压的部位以外。但在疾病的早期容易低估CB，可能会延误诊断一个潜在的可治性疾病。CappellariA[7]发现在疾病的早期，24%正中神经和尺神经存在有CB，2年后正中神经和尺神经CB增加至70%，神经节苷酯抗体anti-GM1、anti-GM2、anti-GD1a，亦能帮助将MMN从下运动神经元综合症（lowermotorneuronsyndrome，LMNS）中鉴别出来。MMN的发病机制尚不清楚，但在应用丙种球蛋白治疗后，该病患者临床上明显好转；且经常与anti-GM1抗体（虽然这些抗体在神经疾病的确切作用尚未明确）有关，表明该病与免疫相关。然而这种治疗效果是短暂的，须周期输注丙种球蛋白（IvIg），这种神经功能的改善才能维持。口服环磷酰胺可能会丙种球蛋白的疗效延长，但这种治疗后风险-利益关系尚不清楚[8,9]。[6]JNeurol.1997,244:143-152.[7]JNeurol.1997,244:625–630.[8]JNeurolNeurosurgPsychiatry.1997,63:765-769.[9]JNeurol.2000,247(suppl3):22(abstr).7ALS与甲状腺功能亢进JacksonCE报道4例被诊断为ALS的患者，实验室证实患有甲状腺功能亢进[10]。他们的症状包括构音障碍、吞咽困难、舌肌纤颤、骨骼肌力弱及四肢的腱反射增高等。给予抗甲状腺素药物治疗后，力弱和吞咽困难改善。TraynorBJ[11]报道1例85岁男性，肌肉颤搐，吞咽困难，被认为继发假性球麻痹。6个月后，患者被发现患有甲状腺肿，这解释了患者的吞咽困难的症状和甲状腺素水平升高。经抗甲状腺素治疗3月后，症状好转。PouSerradellA[12]报道1例62岁男性广泛的肌萎缩无力、构音障碍及吞咽困难，查体示双侧锥体束征及舌肌纤颤，被诊断为ALS；同时因患者寒战、体重减轻，被发现患有甲状腺功能亢进。患者经抗甲状腺素治疗后，神经系统症状消失。故诊断ALS时，要排除甲状腺功能亢进导致的类ALS综合症的可能。[10]JMedAssocThai.1999,82(6):615-618.[11]ArchNeurol.2000,57(1):109-13.[12]RevNeurol(Paris).1990,146(3):219-220.8ALS与HIV感染文献报道HIV感染相关的ALS综合症是很可能或可能的ALS病例，他们在一定程度上不同于散发的ALS[13,14,15]。其特点为：①这些病例比典型的ALS年轻，发病年龄早；②患者症状显著的快速进展；③但病变不是无情的进展，在给予抗病毒治疗（HAART）治疗后，病情会改善；④在这些病例中可以找到CNS炎症反应的证据，这在经典的ALS病例是缺乏的。这些特点表明HIV感染患者的类ALS综合症，模仿了散发的ALS的一些特征，使临床上难以鉴别。在HIV相关的ALS综合症，神经元死亡的机制尚不清楚，临床上抗病毒治疗有效（病毒的抑制、CD4+T细胞的增加、免疫重建)，暗示着HIV感染的间接效应造成运动神经元的损害，导致ALS综合症。近来有报道，抗病毒治疗不能改变散发ALS临床病理过程。经典的ALS和HIV感染很少同时存在，它们的联系是随机的[16]。[13]JNeurolSci.2006,240(1-2):59-64.Review.[14]Neurology.2001,57(6):995-1001.[15]Neurology.2001,57(6):995-1001.[16]EurJNeurol.2002,9:180–182.9ALS与外源性毒素（重金属）在1907年，Wilson[17]就报道铅能引起运动性多神经病，可出现类ALS表现。用螯合物驱铅治疗，能改善铅相关运动性多神经病及类ALS样临床症状[18]。早在半个世纪前，也有报道急性和慢性汞中毒能引起类ALS综合症，用螯合物驱汞治疗有效[19]。然而，这种治疗方法对铅中毒或汞中毒合并散发性ALS治疗无益[20]。[17]RevNeurolPsychiat,1907,5:441-55.[18]BMJ.1968,4:387-388.[19]Neurology.1961,11:639-644.[20]NeurolClin.2005,23(2):461-484.Review.10ALS与免疫系统疾病Godeiro-JuniorC[21]报道了一例35岁男性患者,主诉全身肉跳，右腕部无力3月；肌电图检查提示LMN损害；同时患者伴有双侧膝关节肿胀，血中嗜酸性粒细胞增多。该患者诊断为嗜酸性筋膜炎（eosinophilicfasciitis，EF）。给予强的松60mg治疗1月后，完全恢复正常。RaoTV[22]报道了一例61岁女性患者。临床表现为吞咽困难、构音障碍和进行性力弱，结合神经电生理的改变不排除ALS诊断，该患者同时又符合系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）诊断。每月给予糖皮质激素、环磷酰胺静脉冲击及口服小剂量阿司匹林治疗后，虽然仍存在严重的吞咽困难、构音障碍和肢体力弱，但神经系统的症状未再进展。MaldonadoME[23]报道了一例27岁女性患者，隐袭起病，主诉进行性肌肉萎缩3年。临床及肌电图结果不排除ALS诊断，该患者又符合神经精神性系统性红斑狼疮（neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE）诊断。其肌肉活检示明显成组化的肌细胞萎缩，无坏死与再生，肌束膜血管单个核细胞浸润。免疫抑制剂、阿司匹林及对症治疗6个月后，肌力部分恢复，能在短距离内独自行走。[21]ArqNeuropsiquiatr.2008,66(4):888-890.[22]ClinNeuropathol.2004,23(3):99-101.[23]JRheumatol.2002,29(3):633-635.11ALS与免疫系统疾病

BentesC[24]报道了一例61岁男性患者。主诉进行性左下肢无力1年，不排除ALS诊断。X线示膝关节、手软组织肿胀，近关节处骨质疏松。骨扫描示肩、肘、腕、膝、踝、手足小关节高代谢。滑液活检示过度增生及淋巴细胞浸润，符合非特异性关节炎诊断。给予强的松60mg/d及硫唑嘌呤150mg/d治疗。6个月后，上肢神经功能恢复，左下肢仍存在痉挛性瘫痪，但能独立行走；8个月后停药；9年随访临床症状稳定。MiyoshiK[25]报道了一例40岁女性患者。主诉进行性肢体无力萎缩，伴呼吸困难、吞咽困难6月，不排除ALS诊断。辅助检查示IgE346u/ml轻度增高，anti-GM1抗体滴度轻度增高。给予对症治疗后，患者自然恢复；发病1年后，肌无力症状逐渐减轻；发病2年后，复查肌电图示累及的肌肉范围减少。免疫系统疾病出现类ALS表现，原因尚不十分清楚，可能于机体产生运动神经元相关抗体有关。[24]EurJNeurol.1999,6(2):239-240.[25]RinshoShinkeigaku.2000,40(11):1090-1095.12ALS与脊髓灰质炎后综合症脊髓灰质炎患者残留的运动缺陷，会在15年或更长时间内稳定。若出现新的下运动元症状，如肌肉的逐渐退化、无力，极度疲劳及肌肉、关节疼，伴运动时肌肉耐力降低。统称脊髓灰质炎后综合症(postpoliosyndrome，PPS)[26]。PPS表现为肌萎缩、无力，部分患者会累及呼吸，出现吞咽困难，似ALS样表现[27]。但从以下几个方面比较来看，脊髓灰质炎后ALS与PPS有本质的区别[28]。①从肌无力的分布来看，ALS累及任何肌群及上运动神经元；PPS累及被感染过的肌肉。②从进展速度来看，ALS进展迅速，几个月内出现广泛肌无力和萎缩；PPS数年内缓慢进展，呈局灶性，可维持长时间的平台期。③ALS累及球部及呼吸肌，进展迅速；PPS可累及球部及呼吸肌，数年内缓慢进展。[26]MuscleNerve.2005,31:6-19.[27]NEnglJMed.1986,314:959-963.[28]Neurology.2006,67(6):1078-1079.13

ALS与脊髓灰质炎后综合症

④ALS有抽筋、肌束震颤等临床表现；而PPS表现为肌痛、疲劳等。⑤ALS是致命的；而PPS几乎不致命。⑥肌电图示大量自发电位，MUP<10mv；而PPS患者肌电图亦可见自发电位增加，MUP>25mv，但数量有限。⑦ALS患者肌活检示成角肌纤维，成组化（<25个肌纤维），成组萎缩；而PPS患者肌活检亦可见成角肌纤维，成组化（<170个肌纤维），局限性成组萎缩。ALS在脊髓灰质炎患者中很少见，也不是PPS的进展。缓慢新发的肌无力可能是由于PPS，但如果出现新的快速进展的肌无力，伴肌萎缩和锥体束征，就须考虑ALS的诊断。14ALS-LAUS综合症15MND与副肿瘤综合征BrainWR报道了不同形式的运动神经元综合征，包括经典的ALS与不同类型的肿瘤联系[29]。这种运动神经元综合征称为副肿瘤性MND[30]。发病初期特殊形式的MND可能与特殊的肿瘤相联系，抗神经元抗体（anti-Hu/Ri/Yo抗体）通常将MND和肿瘤相联系起来。副肿瘤性脑脊髓炎（paraneoplasticencephalomyelitis，PEM）通常造成运动神经元损害。20%PEM患者（通常是肺癌患者）有下运动神经元的损害，伴有anti-Hu抗体。PEM一般还伴随着更多的中枢神经系统播散性损害[31]。ForsythPA[32]报道5个乳腺癌妇女，主要是MND的上运动神经元的损害，表现为原发性侧索硬化（primarylateralsclerosis，PLS）；3个患者后来发展到下运动神经元损害征象（最后证明是ALS），一些患者存在不同的神经细胞抗体。VermaA[33]报道一小细胞肺癌患者表现为单纯MND，存在anti-Hu抗体。ForsythPA[32]报道3个小细胞肺癌或前列腺癌患者，表现为MND，存在anti-Hu抗体阳性，很少有弥散性中枢神经系统损害征象。[29]Lancet.1963:179-184.[30]Brain.1965,88:479-500.[31]Medicine.1992,7:59-72.[32]AnnNeurol.1997,41:722-730.[33]AnnNeurol1996,40:112-116.16MND与副肿瘤综合征

KhwajaS[34]报道一个67岁卵巢癌妇女存在ALS和anti-Yo抗体。KurtzkeJF[35]报道一个72岁乳腺癌妇女患有下运动神经元病，存在轴索部分和朗飞氏节抗体。HaysAP[36]报道一个ALS妇女患有乳腺癌和意义不明的IgA单克隆丙种球蛋白病（monoclonalgammopathyofundertrminedsignificance，MGUS），存在轴索和神经元IgA抗体。ViglianiMC[37]报道14例被确诊为ALS的肿瘤患者，其实体癌，包括乳腺癌、肺癌、肠癌、肝癌、肾癌、间皮癌和一些不知起源的肿瘤。ViglianiMC将副肿瘤性MND和单纯ALS患者分为两组，他们的年龄、性别、临床表现相似。他们发现针对肿瘤的治疗（包括肿瘤切除）不能改善ALS临床症状，亦不能影响ALS病程。14例副肿瘤性MND的平均生存期是18月，与其他28个ALS患者相似。基于上述研究，一些学者认为除非其他检查证明肿瘤的存在，具有典型ALS/MND的患者不应该寻找肿瘤性疾病。针对同时患有典型的ALS/MND和肿瘤的患者，应该清楚地认识到治疗肿瘤，对MND的进展没有影响。[34]MuscleNerve.1998,21:943-945.[35]Neurology,1980,30:453-462.[36]JNeu-ropatholExpNeurol.1990,49:383-398.[37]JNeurol.2000,247:778-782.17MND与淋巴瘤及淋巴组织增生性疾病一些血液病，包括Hodgkin，非Hodgkin淋巴瘤、多发骨髓瘤、Waldenstram巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病与MND有联系。Hodgkin、非Hodgkin淋巴瘤及胸腺瘤患者伴有MND，表现为亚急性、进行性、不对称纯下运动神经元的损害，主要影响下肢；有时有轻微的感觉障碍；一般在诊断淋巴瘤后6年出现[38,39]。GordonPH尸体解剖发现一半以上淋巴瘤病例表现为典型的ALS，有上、下运动神经元损害[40]。在MND的发病先于发现淋巴增生性疾病的个案报道中，许多患者无血液系统症状，因循环副蛋白或CSF蛋白增高，通过骨髓活检或尸检发现淋巴增生性疾病[41]。[38]AnnNeurol.1979,5:271-287.[39]Cancer.1984,54:770-772.[40]Neurology.1997,48:1671-1678.[41]Neurology.1992,42:1101-1102.18MND与淋巴瘤及淋巴组织增生性疾病

KocF在2008年报道一例75岁多发骨髓瘤男性患者，当他的骨髓瘤症状缓解2年后，因吞咽困难、四肢纤颤、力弱，被诊断为MND。在诊断为MND后6个月，该患者因呼吸衰竭死亡[42]。一些数据表明，MND和淋巴瘤的联系可以不是随机的。一些学者提出两种疾病有一个共同的病原学的假说[40]。但目前尚没有证据表明MND是淋巴瘤的远隔效应。GordonPH[40]认为典型ALS/MN没有必要做骨髓活检寻找淋巴结增生性疾病；除非是患者血液病治疗上的需要，没有必要给予患者细胞毒性药物。[42]IntJNeurosci.2008,118(3):337-341.19MND与单克隆丙种球蛋白病ShyME[43]报道在206名MND患者中有5%患者的表现为单克隆丙种球蛋白病，而仅有1%其它神经系统疾病患者出现单克隆丙种球蛋白病（MGUS）。YoungerDS[44]应用更敏感的immunofixation检验方法来检测血清M蛋白。他报道了9%MND患者患有MGUS。但大宗对列研究表明，MND患者和对照组的MGUS患病率一致[45]。MeucciN[46]观察了同时存在有MGUS和纯运动神经元综合症（包括典型的ALS，ALS-PUMNS，LMND，MN）的18名患者，其中有2个患者发现高滴度的神经节苷酯抗体。对于一些MND患者，过表达的M蛋白IgM抗体滴度即使通过治疗减少，ALS/MND神经症状亦无改善。因此认为，典型ALS/MND伴MGUS患者的治疗不应该与其它ALS/MND患者的治疗有什么不同，更不应该采用免疫抑制剂之外的其它治疗。[43]Neurology.1986,36:1429-1436.[44]Neurology.1990,40:595–599.[45]JNeurolSci.1993,114:209–215.[46]JNeurol.1997,244(suppl3):S15(abstr).20ALS与原发性甲状旁腺功能亢进早在一个世纪前，就认识到原发性甲状旁腺功能亢进（Primaryhyperparathyroidism，PHP）与肌无力有关。VicaleCT在1949年报道了2例PHP出现肌无力伴萎缩[47]。PHP的无力倾向于对称性、优先侵犯双下肢近端肌肉萎缩，一些PHP病例会出现延髓症状，导致声嘶、吞咽困难，严重者也有呼吸肌受累的报道[48]。然而与ALS完全不同的是，PHP伴随有周围神经病、步态异常及神经精神症状等，肌电图正常或呈肌源性损害。[47]TransAmNeurolAssoc.1949,74:143-147.[48]AnnInternMed.1974,80:182-193.21ALS与原发性甲状旁腺功能亢进

PHP较ALS常见，ALS年发病率1.4～2.6/100,000，在美国明尼苏达州统计PHP年发病率27/100,000。JacksonCE[49]在600例ALS患者发现有5例PHP患者，故PHP可能在ALS患者中多见。在这5例患者中，有3例在诊断MND后发现PHP，1例在诊断PHP后5月出现无力，另2例在PHP诊断PHP后5月出现无力。他们在甲状旁腺瘤切除后，血清钙、PTH恢复正常，但肌无力在术后1～3年内进行性加重。BrownRH[50]假设PHP可能启动一系列级联反应诱发运动神经元死亡，使易感人群更容易出现ALS临床表现。这一系列级联反应一旦被诱导，即使PHP的诱发因素被消除（PHP被成功的治疗），运动神经元的变性将持续进行。JacksonC