器官移植中霉酚酸的药代动力学

器官移植中霉酚酸的药代动力学

摘要：霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性。在不同的移植群体中，均可发现个体之间霉酚酸药代动力学的巨大差异，并且体内、外因素会影响其药代动力学。

关键词：霉酚酸酯，霉酚酸，药代动力学，器官移植

霉酚酸酯是霉酚酸的2-吗啉代乙基酯类衍生物。MPA能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，后者是T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶(1)。在目前的国内外器官移植中，MMF已得到广泛应用。

一.霉酚酸的基本药代动力学

1.吸收

Bullingham等(1)认为，无论口服或静脉给药，MMF均能快速且广泛地被机体吸收，并在循环前完全代谢为其活性产物MPA。两种给药途径的MPA药时曲线基本相似。平均MPA达峰时间约为1h。平均MPA半衰期约为17h，提示每日两次用药较为适当。两种给药途径的MPA浓度－时间曲线下面积无显着性差异，约为105/L(1)。

2.代谢

MPA经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶代谢为无活性的霉酚酸葡萄糖苷酸。肝脏是UGT最活跃的脏器，也是MPA代谢的主要场所(2)。

Bullingham等(1)发现用药后1h内，MPAG的血浆浓度低于同一时刻的MPA浓度，但随后却高出数倍。平均MPAGt1/2与MPA相近，而总MPAGAUC高出MPA四至五倍，相应地其平均血浆清除率比MPA低四至五倍。比较MPAG和MPA图形的早期阶段，两者形状相似，只是前者较后者延迟并且增宽。

90年代末，Shipkova等(3)在移植受者血液内分离出MPA的其它两种代谢产物：霉酚酸酰基葡萄糖苷酸和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸。MPAG1s对IMPDH无抑制作用，不参与免疫反应；而在体外实验中，AcMPAG被发现可以抑制重组人II型IMPDH，并可抑制淋巴细胞增殖(3,4)。另一方面，AcMPAG能够与血浆蛋白以及其它大分子共价结合，这被认为是它们免疫与毒性的机制(5)。

3.肠肝循环

多药耐药相关蛋白2在肝细胞表面表达，其功能是将内源性结合物以及药物代谢产物排泄入胆汁。Kobayashi等(6)证实MPAG的胆汁排泄必须依赖MRP2才能完成。游离MPA也是MRP2的作用底物，但似乎MRP2优先选择MPAG而不是MPA。

当胆汁进入小肠，MPAG在微生物的作用下被降解为MPA并被重新吸收进入体循环，此过程即为MPA的肠肝循环，在药时曲线上表现用药后6－12h出现的第二峰。目前已证实，EHC可使MPA-AUC平均增加37%(1)。

研究表明，MPAEHC效应显着影响MMF的体内代谢过程，机体内影响胆汁分泌和胆汁排泄的因素，如结肠炎、腹泻和抗生素等可改变肠道吸收功能和/或肠道菌丛的数量，均可能使MMF的体内代谢过程发生显着变化(7)。

4.清除

MPAG通过肾小管分泌排泄入尿液。口服放射线标记的MMF可完全寻回给药的剂量，其中93%出现在尿液中，6%于粪便中，大部分以MPAG的型式由尿液排出，极微量以MPA的型式由尿液排出(1)。

Shaw等(8)认为三种因素调节MPA清除率：肝脏、胃肠道的UGT；MPA-EHC；MPA游离度。可以引起MPA清除率发生巨大改变或与之有关的因素包括：急性或慢性肾功能不全、伴随免疫抑制剂如CsA和皮质类固醇、移植后时间(2)。另一个可能的因素为种族差异。

5.游离MPA

MPA与白蛋白的结合率约为97%，稳定的移植患者fMPA占总MPA的1－3%，对IMPDH的抑制以及对于丝裂原刺激的淋巴细胞增殖的抑制均依赖于fMPA浓度，与白蛋白结合的特性以及患者自身因素会显着改变fMPA和fMPA-AUC(9)。Shaw等(8)认为测定游离MPA浓度以及总MPA浓度有助于衡量MPA的暴露度，以下因素可显着降低MPA与白蛋白的结合率：肾移植术后早期肾功能差的患者；慢性肾功能衰竭的患者；肝移植术后早期的患者；低白蛋白和/或高胆红素的患者。

在一项小儿肾移植的研究中发现，fMPA-AUC是引起MMF相关副作用的重要因素，大于/L时白细胞减少症或感染的风险增加(13)。

二.霉酚酸酯的临床药代动力学研究

1.肾移植受者的药代动力学

Shaw等(11)总结肾移植患者口服1gBidMMF时MPA-AUC的范围为10－60/L。另一些研究(1,12,13,14)也显示出肾移植受者个体之间药代动力学有很大的差异。术后时间较短的患者，药代动力学参数与健康个体之间差异较大；术后时间较长的受者平均MPA药代动力学参数与健康志愿者相近；平均MPAG药代动力学参数大于健康个体，其中AUC∞甚至超过两倍，这是因为MPAG的血浆浓度取决于肾小球滤过率，而GFR在健康个体与受者之间是有差异的(1)。肾移植群体MPA药代动力学研究(15)显示，术后1周MPA的平均清除率为－L/h，术后1月的平均清除率为－L/h。

不变剂量下，肾移植术后3个月间MPA-AUC12h会逐渐增加，后期比早期平均增加30－50%，肾移植术后时间较长且移植肾功能良好的患者与健康个体的药代动力学相似(1)。

表1肾移植受者MPA药代动力学参数

文献例数术后时间剂量联用Cmax(mg/L)tmax(h)AUC12h(/L)(1)63周1gBidCsA±±±(1)103月gBidCsA±±±(12)213月/1gBidTAC(－)(－11)(－)(13)312月1gBidCsA(－)(－)(－)(14)61周1gBidCsA±±±(14)63月1gBidCsA±±±

2.肝移植受者的药代动力学

肝移植受者MPA药代动力学个体之间亦存在很大的差异。Shaw等(11)总结了22例肝脏移植患者口服1gBidMMF时MPA-AUC范围为5－160/L。另一些研究(16-19)也证实了这种巨大的差异。

肝移植术后MPA药代动力学变化趋势与肾移植基本一致。Pisupati等(17)报道了10例肝移植患者的试验，他们的平均MPACmax在移植后1周至1月之间达到了4倍的增长，同样MPA-AUC12h亦随时间增加。Brunet等(18)亦报道了肝移植术后6月的MPA-AUC12h比早期有显着增长。

表2肝移植受者MPA药代动力学参数

文献例数术后时间剂量联用Cmax(mg/L)tmax(h)AUC12h(/L)(16)81月1gBidTAC(－)(－5)40(－)(17)101周－1gBidTAC±a±±(17)101月－1gBidTAC±±±(18)1310天1gBidTAC(－)(－)(－)(19)402周1gBidTAC(－)(－)(－)

三.影响霉酚酸药代动力学的因素

1.联合应用其它免疫抑制剂

有多项临床及基础研究表明联合应用CsA会降低MPA的暴露(1,20-22)。一项关于CsA对MPA浓度影响的研究(20)显示，在联合应用CsA治疗期间，MPA谷浓度显着降低。而伴随使用他克莫司时的MPA暴露高于联合CsA，这在一项42例小儿肾移植的试验(21)中得到证实，那些伴随使用TAC的患者MPA-AUC比伴随使用CsA的患者平均高出82%。Hesselink等(22)证实CsA会阻碍MRP2介导的MPAG转运，即阻止MPAG从胆管上皮细胞进入胆汁从而影响MPA-EHC，最终导致MPA暴露度下降，在药时曲线上反映出服药后6－12h降低的MPA浓度。伴随使用西罗莫司的移植受者MPA药代动力学表现与合用TAC者相似(23)。

2.严重肾脏病损

随着GFR的下降，MPAG清除率随之下降，血浆浓度明显提升。肾移植术后严重肾脏病损受者、GFR异常者血浆MPAG浓度较GFR正常者高2－3倍，MPAG-AUC也高出3－6倍(11)。Shah等(24)测定19例非血透患者和6例健康志愿者的MPA和MPAG血浆清除率发现，MPA血浆清除率随GFR下降而轻微下降，提示肾功能损害对MPA-AUC影响甚微，而MPAG血浆清除率随GFR的下降而显着下降。严重肾功能损害患者的MPAG-AUC96h是轻度肾功能损害者或健康者的3至6倍。

Shah等(24)研究了单次口服1gMMF后患者的血浆样本，认为肾功能不全甚至严重肾功能损害对MMF的脱脂化作用影响甚微。Bullingham等(1)亦认为，肾脏病损时多剂量MMF的药代动力学与单一剂量相一致，其对MPA影响很小，而MPAG清除率与肌酐清除率呈线性相关；另外，MPA和MPAG的蛋白结合率高，血液透析对血浆MPA或MPAG浓度无显着影响。当血浆MPAG处于高浓度时，MPAG将和MPA竞争白蛋白结合位点，导致MPA游离度上升(3,11)。尿毒症亦使MPA的白蛋白结合率降低，导致药物的清除率上升，以及fMPA暴露增加，这种影响在低蛋白血症中尤其明显，因此，在严重肾损的情况下，fMPA暴露不能由总MPA水平预测(11)。

3.血清白蛋白

Nowak等(9)发现血清白蛋白浓度显着影响MPA的暴露。中重度肝硬化代偿期的患者，当其血浆MPA浓度为40mg/L时，游离度为%，约为正常血浆的2倍(1)。肝移植术后早期，白蛋白水平向正常值靠近，同时胆红素水平下降，Pisupati等(17)的试验显示，这段时间内患者MPA的血浆蛋白结合率增加而游离度下降。在移植术后一周和移植术后一月之间，游离度有倍的差异，这可能促使了不同的试验或者个体之间MPA药代动力学的差异，其中肝移植受者的变异最大(11)。

Jain等(16)认为，MPA谷浓度和血清白蛋白浓度之间显着相关，MPA谷浓度的增加平行于血清白蛋白浓度的增加。我们移植中心(19)在肝移植受者中观察到血清白蛋白浓度小于35g/L时MPA-AUC12h显着下降。

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