作用神经系统的药物

作用神经系统的药物第一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六一、镇静催眠药Sedative-hypnotics1stgeneration:barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫2ndgeneration:Benzodiazepines1960s发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。Chlordiazepoxide氯氮卓系幸运发现3rdgenerations:Pyrrolidones&ImidazoPyridines1990s,现主要使用。Zopiclone佐匹克隆催眠作用迅速，提高睡眠质量Zolpidem唑吡旦t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小第二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA,介导40%的抑制性神经传导，受体三种亚型：GABAA，GABAB

，GABAC），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABAA受体的a亚基复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。GABAAagonist苯二氮卓受体：BZ1（nonsedative),BZ2(镇静催眠）BZ1/2第三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（1960s），副作用小SAR地西泮Diazepam（又名安定Valium），活性高，合成简单，毒性低，代谢生成Oxazepam,活性类似，副作用更低苯二氮卓类催眠镇静药R1R2R3R4XNamesHHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1357R4吸电子越强，活性增强ABC第四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六苯二氮卓类药物的发展及结构类型R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强第五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam以噻吩代替苯环，保留安定作用第六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六苯二氮卓类药物的结构类型第七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六苯二氮卓类药物的构效关系

A环7位引入吸电子取代基，活性增强，NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降B环＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低3位取代手性中心与B环构象，取代基为平伏键的对映体活性强第八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线第九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六苯二氮卓类药物的体内代谢例：地西泮Diazepam，口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性空气中稳定，酸、碱中受热水解理化通性氟马西尼Flumazenil单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂，用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除第十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六非苯二氮卓类GABAA受体激动剂Zopiclone佐匹克隆第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂催眠作用迅速，提高睡眠质量作用在GABAA受体-Cl-通道复合物的特殊位点，代谢产物唾液排出。拆分为S-zopiclone,提高药效，降低毒性，减少副作用*Zolpidem唑吡旦对GABAA受体亲和力<苯二氮卓高度选择性，BZR1>BZR2t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小Zaleplon扎来普隆作用在BZR1logP=1.23t1/2=1~7h首过效应显著，F=30%第十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

作用神经系统的药物镇定催眠药Sedative-hypnoticsdrugs

苯二氮卓Benzodiazepines

非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs

经典classicalantipsychoticdrugs

非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs第十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六History20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1960年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs分类：1.抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）2.抗焦虑药Antianxietydrugs3.抗抑郁药Antidepressantdrugs4.抗燥狂药Antimanicdrugs第十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六一、抗精神病药Antipsychoticdrugs

（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）I.Classicalantipsychoticdrugs(Extra-Pyramidalsideeffects)吩噻嗪类Phenothiazines噻吨类Thioxanthenes丁酰苯类Butyrophenones二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines苯酰胺类Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines氢化吲哚酮类HydroindolonesII.Atypicalantipsychoticdrugs(lessEPS)氯氮平clozapine，奥氮平Olanzapine，奎硫平Quetiapine利培酮Risperidone莫沙帕明Mosapramine发病机制较复杂，一般认为脑内神经递质多巴胺Dopamine的功能失调抗精神病药主要阻断多巴胺受体，拮抗剂第十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六1.吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物异丙嗪Promethazine（抗组胺药）SAR药名R1R2作用强度镇静作用帕金森副作用氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1+++++乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34+++++奋乃静PerphenazineCl10+++++氟奋乃静FluphenazineCF350++firstphenothiazine

第十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六药名R1R2作用强度镇静作用帕金森副作用三氟拉嗪TrifluoperazineCF313++硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－++甲硫达嗪ThioridazineSCH3½-1++++哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3EPS:起因于运动神经多巴胺受体的阻断，表现为：急性肌张力障碍；帕金森；静坐不能；迟发性运动障碍第十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类第十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应②立体专属性：B区>C区>A区③B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体④C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应与多巴胺受体结合：第十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六吩噻嗪类药物的体内代谢活性代谢物第十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应S,N电子给予体，易氧化第二十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六噻吨类Thioxanthenes抗精神病药药名RX氯普噻吨ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般cis>trans第二十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2镇痛药哌替啶衍生物研究Butyrophenonest1/2=21h,EPS~80%,致畸第二十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六丁酰苯类药物的构效关系第二十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六长效抗精神病药二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines维持一周口服肌肉注射起源于丁酰苯的结构改造第二十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六苯酰胺类Benzamides抗精神病药选择性多巴胺D2受体拮抗剂1970s,起源于局麻药普鲁卡因的结构改造。也抗抑郁，止吐，抑制中脑边缘系统多巴胺功能亢进Sulpiride类似物，作用弱，特异性高。对D1亲和力小，F>90%,t1/2=4~7h新近上市，临床用途更广泛第二十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六氢化吲哚酮类Hydroindolones抗精神病药第二十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHHClozapine1966年临床，严重的致粒细胞减少副作用，受FDA严格限制。1990发现EPS小，重新批准使用第二十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六非经典的抗精神病药--降低毒副作用Dopamine受体：DA1~5，DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP中脑-边缘，中脑-皮质：精神、情绪（精神分裂症两条通路功能失常，DA受体增多结节-漏斗：内分泌黑质-纹状体：椎外体系，运动协调（功能减弱帕金森）多靶点：5-HT2受体（共1-7亚型）拮抗剂释放黑质-纹状体通路的DA，恢复运动功能quetiapineClozapine的生物电子等排体Mosapramine5HT2/DA2受体拮抗剂第二十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗精神病药基本结构第二十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

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非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs

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非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs第三十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗抑郁药Antidepressantdrugs抑郁症：情绪低下，强烈的悲伤失望，自杀倾向；或狂躁不安，活动异常全球第4大疾患，发病率>5%，2020可能成为第二大疾病机制：可能是单胺类功能失调。神经递质：5-HT和去甲肾上腺素NE，被神经末梢突触前部囊泡重摄取而含量降低。去甲肾上腺素功能亢进躁狂症；低下抑郁症1950s:抗结核药异烟肼副作用，抑制MAO，肼类抗抑郁药三环类1970s:5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors（EliLily）2000s:去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptakeinhibitors,去甲肾上腺能和特异性5-HT重摄取抑制剂第三十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors选择性MAO－A可逆抑制剂肺结核病人服用isonizid情绪明显提高。强烈的MAO抑制剂：抑制NE、肾上腺素、DA，5-HT的代谢失活毒性大副作用多MAO-A与NE,5-HT代谢有关。第三十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六5－羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高在突触间隙浓度，选择性强F=100%，t1/2=70h药物积蓄、排泄缓慢不改变心脏传导，适合老年人；预防复发第三十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六帕罗西汀paroxetinecitalopram第二代抗抑郁药TrimipramineTrazodone直接作用在5-HT2Venlafaxine首个5-HT、NE双重摄取的抑制作用SSRI第三十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）药名R1R2Remark丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪电子等排地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3Imipramine活性代谢物氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2也抗焦虑，抑制5-HT重摄取曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2第三十五页，共四十八页，编辑于2023年，星期六脱甲基化Loxapine氯氮平类似物选择性NE重摄取抑制剂对5-HT无作用Nortiptyline为Amitriptyline的脱甲基代谢物治疗焦虑性抑郁a2肾上腺素受体阻断剂米氮平Mirtazapine，唯一的去甲肾上腺素能与特异性5-HT能抗抑郁药(1990s)促进NA,5-HT的释放，新药理学特性第三十六页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗焦虑药焦虑症：持续性的情绪紧张、惊恐不安，常伴有自主神经功能障碍常见抗焦虑药：Diazepam,Nitrazepam,Clonazepam,Oxazepam,Lorazepam,TrizaolamBuspirone：特异性5-HT1A受体激动剂F~100%,t1/2=2~3h无镇静催眠作用，无中枢性肌肉松弛作用，无嗜睡Chlormezaone15min见效Tandospirone:异吲哚类，选择性激动脑内5-HT1A受体，广泛性焦虑，有嗜睡副作用第三十七页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

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非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs

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非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs第三十八页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs帕金森病又称震颤麻痹，临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，此外尚有知觉、识别及记忆障碍等。病因：现认为因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。正常时多巴胺与乙酰胆碱两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，帕金森病的张力增高药物靶点??多巴胺替代物多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂酶抑制剂抗胆碱药第三十九页，共四十八页，编辑于2023年，星期六左旋多巴levodopapKa=8.72，为多巴胺的生物前体>95%被外周组织DCdopamine副作用DopaminepKa=10.6,不能过BBBDDI:VitamineB6是DC的辅酶DopaminereplacerPeripheralDecarboxylaseinhibitors卡比多巴carbidopa苄丝肼benserazide增加循环中的左旋多巴5~10X，与其合用NMDAreceptorantagonists：防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元美金刚memantine非特异性NMDA受体拮抗剂，作用弱，选择性差利鲁唑Riluzole：谷氨酸能递质抑制剂1996年上市，可安全有效的用于levodopa引起的PD病人运动徐缓第四十页，共四十八页，编辑于2023年，星期六DopaminereceptoragonistsDA与DA受体结合发挥生理作用，分两个家族：D1,D5：位于突触后D2，D3，D4选择性激动D2受体发挥作用溴隐亭Bromocriptine半合成的麦角生物碱培高利特PergolideD1部分激动剂D2完全激动剂，t1/2=30h阿扑吗啡apomorphineD1/2激动剂，包含DA的优势结合构象罗匹尼罗ropinirole非麦角碱类D2/3受体激动剂首过效应严重F=50%普拉克索PramipexoleD2/3受体完全激动剂F=90%他利克索Talipexole选择性肾上腺素a2/D2激动剂，优于溴隐亭第四十一页，共四十八页，编辑于2023年，星期六EnzymesInhibitors司来吉兰Selegiline高度选择性的MAO-B抑制剂雷沙吉兰Rasagiline第二代高度选择性的MAO-B抑制剂早期PD一线用药代谢产物具有神经保护作用FusaricacidDBH的强效抑制剂EntacaponeCOMT抑制剂TolcaponeCOMT抑制剂，同时在外周和中枢抑制COMT，+左旋多巴治疗PD晚期第四十二页，共四十八页，编辑于2023年，星期六OtherDrugs抗胆碱药：PD是由于DA和Ach平衡被打破抗胆碱药现为PD的二线药物BenzhexolprocyclidineBiperidenebenzatropineAmitriptyline:抗抑郁药，治疗精神抑郁的PD患者Budipine：抑制多巴胺的再摄取第四十三页，共四十八页，编辑于2023年，星期六

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非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs第四十四页，共四十八页，编辑于2023年，星期六抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugsCharltonHeston&RonaldReaga