程玲慧 排卵障碍性子宫出血的诊断和治疗-

排卵功能失调性子宫出血(AUB-O)的

诊断及治疗

安徽医科大学第一附属医院妇产科

程玲慧

异常子宫出血的FIGO分类及命名排卵失调性子宫出血(AUB-O)的病因，临床表现和诊断排卵失调性子宫出血(AUB-O)的治疗地屈孕酮的治疗作用及优势

内容一.异常子宫出血的FIGO分类及命名

abnormaluterinebleeding(AUB)2009年第19届开普敦FIGO会议上来自17个国家和6大洲的国际团体达成共识，认为异常子宫出血（AUB）是涵盖月经紊乱的最合适的称呼。定义：任何不符合生育年龄妇女的正常月经周期参数的子宫出血为子宫异常出血（AUB），定义为月经频率、月经持续时间或者失血量的改变。

AUB的定义

FIGO非妊娠育龄妇女AUB病因分类

（PALM-COEIN系统)AUB病因结构性因素：结构改变，影像学和/或病理检查

PALM非结构性因素：无结构改变COEINPolyp(息肉)Coagulapathy(凝血病)Adenomysis(子宫内膜肌腺症)Ovulatorydysfunction(排卵障碍)Leiomyome(平滑肌瘤)粘膜下(SM）/其它（0）粘膜下层Endometrial(子宫内膜)Maligmancy/Hyperplasia(恶性肿瘤或增生)其他Iatrogenic(医源性)Nottoclassified(未分类)PALMCOEINAUB-0DUB

(Discarded)ODB

(Ovulatorydisorderbleeding)FIGO非妊娠育龄妇女AUB病因分类

（PALM-COEIN系统)

TheFIGOclassificationofcausesofabnormaluterinebleedinginthereproductiveyears

MunroMGetal.FertilSteril2011;95:2204–8

月经特征参数

正常范围(第5至95百分位数)月经频率(天)

频繁

<24

正常

24–38

稀发

>38月经规律性 无12个月内周期之间变异(天)

规则变异2–20天

不规则变异>20天流血持续时间(天) 延长

>8.0

正常

4.5–8.0

<4.5每月失血量(mL)

过多

>80

正常

5–80

过少

<5

范围主要基于TreloarHallberg、Snowden和Christian、Belsey和Pinol的数据FraserIetal.Internationaldefinitionsofabnormalmenstrualbleeding.FertilSteril2007;87:466-76.月经异常的评估月经过多应当基于患者感觉中国指南：变异<7天月经频发<21天月经稀发>35天经期延长

>7天经期缩短<3天FIGO指南中国指南

正常月经各项参数正常范围及AUB术语（中国指南）月经及月经周期的临床评价术语范围周期频率月经频发<21天

月经稀发>35天周期规律性，近1年的周期之间变化规律月经<7天

不规律月经≥7天

闭经≥6个月不来月经经期长度经期延长>7.0天

经期过短<3天经期出血量月经过多>80mL

月经过少<5mL目前对AUB临床表现推荐的术语（中国指南）月经过多-heavy

menstrual

bleeding，HMB（一次月经的经量﹥80ml）不规则月经出血-irregular

menstrual

bleeding月经周期延长-prolonged

menstrual

bleeding(月经周期延长﹥35天)频发月经出血-frequent

menstrual

bleeding（月经频发：月经周期＜21天）排卵功能失调性出血-

Ovulatory

Dysfunctional

Bleeding，ODB（废除功血-DUB）

二.排卵失调性子宫出血（AUB-O)的病因,

临床表现及诊断

--青春期和绝经过渡期（特定的生理时期）--内分泌疾病，如多囊卵巢综合症，甲状腺功能低下，高泌乳素血症，精神紧张，肥胖，厌食，体重减轻，

或极端的运动，如精英体育训练--医源性，由影响多巴胺的代谢的性腺类固醇或药物引起，如

吩噻嗪和三环抗抑郁药

AUB-O的病因

青春期--20%中枢对卵巢激素的反馈机制未成熟

中枢成熟受雄激素干扰

--肾上腺机能初现亢进--胰岛素拮抗（肥胖）

正反馈机制缺陷

围绝经期—50%卵巢功能开始衰退绝经

卵巢功能衰退，卵泡数减少

卵巢对促性腺激素敏感性降低卵泡不能发育成熟FSH卵泡闭锁增加

（卵泡发育与闭锁交替）

卵巢功能提早衰退其它内分泌因素

育龄期—30%无排卵型：--不规则出血(无周期性）--少量阴道流血淋漓不尽--突发大量出血（HMB）不能自止有排卵性（尚有规律的周期）--黄体功能不全月经频发--黄体萎缩不全经期延长

AUB-O分类及临床表现

诊断依据--病史--体格检查--辅助检查诊断流程

--确定异常子宫出血的模式--除外器质性疾病--鉴别有无排卵及无排卵的病因

AUB-O诊断诊断步骤（1）病史：月经症状（月经垫用多少、湿透程度）详细的月经史（周期、经期、月经量、持续时间、月经过多及病程）了解失血量（计算月经垫用多少，失血评估图表）现阶段用药史（雌激素、口服避孕药，孕激素）相关疾病症状(盆腔炎、盆腔痛、性交痛、性生活出血、子宫内膜癌）全身疾病（肝、肾、血液病）诊断步骤（2）

体征检查：凝血功能问题：紫癜，瘀斑内分泌疾病：多毛、痤疮、皮肤色素、甲状腺肿大腹部检查：（肿块、压痛、肌卫）

盆腔检查：窥阴器检查阴道和宫颈，分泌物性状及气味双合诊检查子宫大小、质地，附件肿块及有无压痛诊断步骤（3）辅助检查经阴道超声检测子宫内膜厚度及有无宫腔占位内病变(息肉及粘膜下肌瘤等)诊断性刮宫（D＆C）

•病程超过半年者或子宫内膜提示过度增厚不均匀及低回声影者

•40岁以上异常出血者

•患子宫内膜癌的年轻高危人群(长期无排卵)•长期无排卵、子宫内膜增厚者

•长期三苯氧胺治疗

•子宫内膜癌家族史,兼存在以上病史者

诊断步骤（3）

辅助检查宫腔镜检查直视检查和定位内膜活检，同时诊刮

是检出内膜息肉和粘膜下肌瘤最好的方法（超声、内膜活检、盲刮均可能漏诊）诊断性刮宫（D＆C）

盲刮漏诊率>50％（内膜息肉、粘膜下子宫肌瘤、子宫内膜增生病变及内膜癌）

诊断要求：

确定是功能性还是器质性，还是二者皆有（复合病因）有无全身性疾病（影响排卵或凝血功能）有无盆腔感染迹象（子宫内膜脆性及不规则脱落）有无不合理的药物应用史（影响内膜修复）☆印象诊断病史+体格检查☆确定诊断病史+体格检查+有目的的辅助检查诊断流程生殖道、阴道和宫颈出血？其他对症诊疗出血模式确认按年龄分青春期育龄期绝经过渡期按周期及经期分有无规律月经前后（经期延长）排卵期按出血量分月经过多异常子宫出血月经有无规律无排卵型功血有排卵型功血月经量>80ml月经过多BBT黄体功能不全黄体萎缩不全排卵期出血除外器质性疾病妊娠试验妇科检查月经史、既往疾病、服药史血常规、凝血盆腔B超内分泌激素测定诊断或宫腔镜、病理检查其他对症治疗是是否否无有且BBT双相

三.排卵失调性子宫出血(AUB-O)的治疗

AUB-O的临床表现正常月经无排卵功能失调性出血周期性28±2天无周期性经期2-7天长短，不定

经量<80ml多少不定

多会引起休克，贫血经量变化特点少多少无规律：多数不易自止

(12h)(24-36h)（36h小时后迅速减少）月经出血的机理

黄体萎缩雌孕激素水平下降

内膜缺血坏死崩解脱落出血月经自控机理（孕酮作用）

血管和血管收缩

血管舒缩调节因子

血管内凝血内膜修复2023/6/19

正常月经流血自控机制（1）血管和血管收缩内膜功能层血管高度螺旋化

(螺旋A,属终未分支A)螺旋A呈节律性收缩

（全内膜的〕以子宫肌－内膜交接处及子宫肌层最为明显2023/6/19

正常月经流血自控机制（2）血管舒缩调节因子前列腺素分泌期子宫内膜PGF2>PGE2

Prostaglandins

PGI2活性低

（环前列腺素）血管活性肽

血管内皮因子endothelinsTXA2(凝血恶烷)血小板释放的血管收缩因子2023/6/19

正常月经流血自控机制（3）血管内凝血（孕酮）螺旋A螺旋化血液淤滞PGI2（血管扩张和抑制血小板凝集的因子)血小板TXA2

促进血小板凝集止血和抗纤维蛋白溶解作用2023/6/19

正常月经流血自控机制（4）内膜修复是机体对组织丢失的反应，而非激素依赖性内膜脱落快且全面（全内膜性的）内膜修复快螺旋A收缩(全内膜性)内膜各片断缺血坏死崩解呈同步性内膜间质细胞分泌松弛素内膜结构松弛溶酶体内溶解酶活性

坏死后易脱落内膜间质AMPS处降解状态雌激素突破性或撤退性出血

雌激素波动E下降>50%

内膜脱落量与雌激素波动幅度有关内源性雌激素不足以支持内膜生长

内膜表层缺血坏死脱落出血自控机制缺陷血管和血管收缩血管舒缩调节因子血管内凝血内膜修复

AUB-O出血机理治疗原则：解决四个问题

出血期迅速止血

控制周期（防止复发）

促进排卵功能恢复

内膜增生病变的转化

AUB-O处理止血：出血期应迅速止血

诊刮止血：围绝经期病人

诊断性刮宫：--年龄>40岁--病程>半年--内膜厚度>12mm或回声异常药物止血：雌激素或孕激素止血

（排除恶性病变）

AUB-O的处理（1）—止血2023/6/19

用药方法-止血要求用药后止血应在8小时内见效

(减少1/3以上)48－72小时血止。药物选用依据根据以下几方面决定用于止血的首剂量及用药持续时间

·近三次出血情况

·本次出血及持续时间

·体质

·2023/6/19孕激素止血方法-1多量出血

选用人工合成的高效孕激素（炔诺酮或安宫黄体酮）止血

选用COC止血

用药方法-止血2023/6/19孕激素止血方法-2

少量出血

可选用地屈孕酮10mg/天×14天或天然孕酮20mg/天×5天后撤药

（根据体质决定）。

停药出现孕激素撤退性出血（药物性刮宫作用）

注：孕激素止血加用雌激素可减少孕激素止血用药剂量

用药方法-止血2023/6/19孕激素止血方法-2少量出血

可选用地屈孕酮10mg/天×20天—有促进内膜萎缩作用

停药出血孕激素撤退性出血（出血量较用药14天少）

用药方法-止血©PHMvdW2013

--孕激素止血方法孕激素止血中重度量出血炔诺酮为例:

5mgq12h-q8h,血止后逐步减至维持量5mgqd，共服20天;若加用小剂量雌激素可减少孕激素用药量。用药20天停药，可使内膜萎缩减少药物撤退出血量。少量出血甲羟孕酮10mg/d,或地屈孕酮10-20mg/d,共10-14天（若加用小剂量雌激素可加速血止）停药出现药物撤退性出血，也称药物性刮宫。口服避孕药（COC）止血中重度量出血COC1#q12h,血止后逐步减至维持量1#qd，共服20天；用药20天停药（视患者体质情况）。少量出血COC1#qd共21天停药出现药物撤退性出血。2023/6/19其它止血辅助药物抗纤溶药物氨甲环酸氨甲苯酸氨基乙酸促凝药物止血敏立止血PG合成酶抑制剂甲灭酸氟灭酸氯灭酸用药方法-止血辅助药物©PHMvdW2013ODB的处理（2）—控制月经周期

--孕激素控制月经周期及保护子宫内膜作用及机理停止雌二醇诱导的子宫内膜生长，抑制癌基因的表达稳定子宫内膜脉管系统，阻滞无限制的血管生长可使雌激素作用的子宫内膜从增殖期转化为分泌期，并使间质形成稳定的蜕膜前结构，及使子宫内膜获得正常月经流血自限机制，停药后子宫内膜脱落较完全，出现类似正常月经的出血类型（控制周期、出血天数和经量）用药时间超过14天有促进内膜萎缩作用（控制药物撤退的经量）2023/6/19全周期法(1)

联合法适应证适用于体内E水平偏高，病程长，止血周期撤药流血偏多者

用法口服避孕药1＃/日×21天

作用使撤药流血量逐月减少到正常月经量用药方法-全周期疗法①2023/6/19全周期法(2)

单孕激素疗法适应证适用于体内E水平偏高，病程长；

止血周期撤药流血偏多者

用法地屈孕酮10mg/日×20天

作用使撤药流血量逐月减少到正常月经量②

用药方法-全周期疗法2023/6/19用药方法-全周期疗法（3）

全周期法(3)

雌孕激素序贯法适应证适用于体内E水平偏低的年青患者用法E+P序贯疗法2023/6/19用药方法-后半周期疗法

适应证用于经常在停药较长时间后症状复发者用法月经后半期用孕激素（地屈孕酮10mg×14天)后半周期补充孕激素

四.地屈孕酮的应用及优势地屈孕酮-接近天然，具有单一的孕激素效应

从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮紫外光照射技术口服黄体酮须微粒化后才可被生物利用甾体负荷大非-孕激素样代谢产物嗜睡地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应专利技术九个步骤九个月时间花费昂贵

--达芙通对育龄期功血患者的治疗1.恢复正常月经规律：--月经周期调节治疗的临床观察2.充分转化子宫内膜3.推荐剂量下不抑制排卵,不影响HPO轴。4.无雄激素样作用：无多毛，痤疮及雄性化表现。AnklesariaB.et.al.Obs&GynaeToday,1999;VolIV,№9:559-564一项纳入352名月经失调患者的开放、前瞻性、多中心研究中，患者接受地屈孕酮每天10mg，月经第11-25天，连用3个周期，随访3个周期。研究显示：3个月的地屈孕酮治疗显著改善月经周期（p<0.05），停药后3个周期不复发。1.达芙通恢复正常月经周期长度n=69n=83n=128****P＜0.05vs治疗前***n=69n=83n=128****P＜0.05vs治疗前AnklesariaB.et.al.Obs&GynaeToday,1999;VolIV,№9:559-564

达芙通恢复正常月经出血时间***

达芙通改善经期出血量一项纳入352名月经失调患者的开放、前瞻性、多中心研究中，患者接受地屈孕酮每天10mg，月经第11-25天，连用3个周期，随访3个周期。研究显示：3个月的地屈孕酮治疗显著缩短经期出血天数（p<0.05），停药后3个周期不复发。经期出血量严重程度评分*P＜0.05vs治疗前******AnklesariaB.et.al.Obs&GynaeToday,1999;VolIV,№9:559-564KingRJB,WhiteheadM.FertilityandSterility.1986;46:1062-10662.达芙通能充分转化子宫内膜分析了5种口服孕激素至少3种剂量下对用雌激素预处理过的子宫内膜的形态特征转化的作用评价诱导出类似于生育期分泌期子宫内膜所需要的剂量，并计算相对效力不同剂量的孕激素诱导子宫内膜形态转化的效果，总体形态学评分是多个组织学指标所得分数的总和。以生育期分泌相的值为100分。孕酮抑制排卵剂量mg，每天口服黄体酮300地屈孕酮>30美屈孕酮10醋酸甲羟孕酮10醋酸氯地孕酮1.5-2.0醋酸环丙孕酮1炔诺酮0.5醋酸炔诺酮0.5利奈孕酮2.0炔诺醇2.0左炔诺孕酮0.05去氧孕烯0.06孕二烯酮0.03诺孕酯0.2地诺孕素1.0屈螺酮2.0普美孕酮0.5醋酸诺美孕酮5.0三甲孕酮0.5孕酮孕激素抗促性腺激素黄体酮++地屈孕酮+-美屈孕酮++177α-羟基衍生物醋酸氯地孕酮++醋酸环丙孕酮++醋酸甲地孕酮++醋酸甲羟孕酮++19-去甲孕酮衍生物醋酸诺美孕酮++普美孕酮++曲美孕酮++螺内酯衍生物屈螺酮++19-去甲睾酮衍生物炔诺酮++利奈孕酮++羟炔诺酮±+左炔诺孕酮++诺孕酯++3-酮-去氧孕烯++孕二烯酮++地诺孕素++3.达芙通推荐剂量下不抑制排卵，对HPO轴无影响ShindlerA.Maturitas2003.46S:11-14达芙通®服药过程中出现排卵特征的两个证据：月经正常女性，在周期D5-25天服用达芙通®10-20mg/d，可测到双相基础体温月经正常女性，服用达芙通®10或20mg/d，手术中可见新鲜黄体BISHOPPM,BORELLU,DICZFALUSYE,etal.ActaEndocrinol

(Copenh).1962Jun;40:203-16.

4.达芙通无雄激素样作用：无多毛,痤疮等副作用SchindlerAE,CampagnoliC,

DruckmannR,etal.Maturitas.

2003

Dec10;46(Suppl1):S7-S16.--达芙通对绝经过渡期功血患者的治疗1.恢复正常月经规律：--月经周期调节治疗的临床观察2.充分转化子宫内膜，防止子宫内膜过度增生3.

对血糖，血压，血脂等代谢无影响。1.对35岁以上的DUB患者，达芙通恢复正常月经规律医院为基础的前瞻性研究，入组100名功血患者年龄35-50岁症状分别为月经量多，月经过频，周期不规则，月经量多合并周期不规则达芙通10mg/d，D14-28，3-6个周期82%患者经达芙通治疗后，周期规则、症状改善、出血量减少、出血时间减少及血红素增加JamilaMehnazNaib,MuhammadIlyasSiddiqui,WajihaAjmal.JPMI2003;17(2):189-193.

达芙通治疗3个月之后，81.5%的子宫内膜转化为分泌期（包括增生期和分泌早期）一项探索性随机对照研究口服地屈孕酮组(n=35)：10mgbid*10天，从月经D15开始，持续3个周期KarakusS,

KiranG,

CiralikH.AustNZJObstetGynaecol.

2009Dec;49(6):685-8.2.达芙通能充分转化子宫内膜3.达芙通对血糖，血压，血脂等代谢无影响

地屈孕酮甲羟孕酮炔诺酮雄激素活性-±+雌激素活性--+糖皮质激素活性-+-HDL胆固醇↑↓↓↓糖代谢维持血糖

降低胰岛素升高血糖升高胰岛素升高血糖升高胰岛素1.SchindlerAE,CampagnoliC,DruckmannR,etal.2003Dec10;46Suppl1:S7-S16.2.SeegerH,MueckAO。2007Oct;23Suppl1:2-8.

达芙通对血糖，血压，血脂等代谢无影响

24月空腹血糖空腹胰岛素-40-30-20-100基线612-41.6%*-26.2%*相对于基线的变化（%）*与基线比较p<0.001几项研究观察，经口服雌二醇+地屈孕酮治疗的妇女，发现地屈孕酮：对胰岛素抵抗，血糖产生有利或中性影响对血压，血脂表现为中性作用，不导致心血管事件的增加1.SeegerH,MueckAO.GynecolEndocrinol.2007Oct;23Suppl1:2-8.2