老年2型糖尿病患者血糖目标范围内时间与肌少症的相关性研究

2022老年2型糖尿病患者血糖目标范围内时间与肌少症的相关性研究(全文)摘要目的探讨老年2型糖尿病患者血糖目标范围内时间(TIR)与肌少症的关系。方法选取2018年3月至2020年7月在河南省人民医院就诊的65岁以上2型糖尿病患者673例。所有患者完成问卷调查、体格检查及实验室检查。应用瞬感扫描式持续血糖监测(CGM)系统完成动态血糖监测并计算TIR。应用双能X线评估全身肌肉含量并计算四肢骨骼肌质量指数(ASMI)，测试握力评估肌力，测试步速评估躯体功能。根据2019版亚洲肌少症工作组(AWGSOP)标准对肌少症进行诊断和分级。排除CGM监测时间不足3d的患者，共658例研究对象纳入分析。结果肌少症的总患病率为28.72%。与非肌少症组相比，一般肌少症和严重肌少症组患者的TIR水平显著下降［55.0%(36.5%，68.0%)，49.0%(31.0%，70.5%)对66.0%(44.8%，79.0%),均P<0.01］。患者的ASMI随TIR四分位数的增加而增加，在最高四分位组水平最高(P<0.05)。Pearson相关分析显示，TIR与男性患者的ASMI、步速和握力呈正相关(P<0.05或P<0.1)；TIR与女性患者的ASMI和步速呈正相关(P<0.05或P<0.01)。Logistic®归显示，在校正了性别、年龄、体重指数、血压、病程、HbA1C、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、估算的肾小球滤过率、蛋白摄入量、体力活动强度、吸烟和饮酒后，TIR水平增加与严重肌少症患病率下降密切相关(OR=0.923,95%CI0.878~0.970,P=0.2)。与最高四分位数TIR相比，最低四分位数TIR显著增加了肌少症的发病风险(OR=3.733,95%CI1.129~12.342,P=0.031)。结论在老年2型糖尿病患者中，TIR水平的下降与肌少症的发病风险增加显著相关。随着人老龄化的加剧，老年人群中2型糖尿病的患病率呈逐渐攀升趋势。除了微血管和大心血管并发症，肌少症已成为一种新的老年糖尿病慢性并发症［1,2。肌少症是一种与年龄相关的肌肉质量减少、肌肉力量和功能衰退为主要特点的老年综合征，严重降低了老年糖尿病患者的日常生活能力，增加了死亡率［3,4。虽然糖尿病患者易患肌少症的病因尚未完全阐明，但已有文献表明血糖控制不佳与肌少症的发生密切相关［5］。随着年龄和病程的增加，2型糖尿病患者胰岛功能逐渐下降，对血糖的调节能力下降，血糖波动(glycemicvariability)幅度增加［6］。作为持续血糖监测(continuousglucosemonitoring,CGM)的重要指标，血糖目标范围内时间(timeinrange,TIR被用于评估患者的短期血糖波动情况［7］。已有研究表明，TIR水平与糖尿病视网膜病变、糖尿病心血管自主神经病变及糖尿病痛性神经病变密切相关［6,8,9］但尚缺乏TIR与肌少症关系的研究。因此，本研究旨在探讨老年2型糖尿病患者TIR与肌少症的关系，为老年2型糖尿病肌少症的预防提供相关依据。对象和方法一、对象选取2018年3月至2020年7月在河南省人民医院就诊的65岁以上2型糖尿病患者673例，所有研究对象符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准，近1个月降糖方案无调整。排除标准：（1）生活无法自理。（2）有糖尿病急性并发症如酮症酸中毒或者高渗昏迷。⑶有精神病史或中度以上认知功能障碍。（4）有严重肝肾功能不全。⑸有甲状腺或肾上腺疾病。本横断面研究通过河南省人民医院伦理委员会批准，所有研究对象签署知情同意书。二、方法1.问卷调查及体格检查：记录所有研究对象的性别、年龄、吸烟及饮酒史、糖尿病病程、并发症、用药情况、膳食和体力活动情况。膳食中蛋白的摄入量调查根据《中国居民膳食营养素参考摄入量（2013版）》推荐标准，蛋白质摄入量男性少于65g/d、女性少于55g/d认为不足。体力活动量评估：根据《国际体育活动问卷》（IPAQ-SF）简短形式对最近7d的身体活动进行评估，结果记为低、中和高水平。测量身高、体重，计算体重指数（bodymassindex）。平静状态下测量3次血压，求平均值。动态血糖监测：本研究应用基于传感器的瞬感扫描式CGM系统(FreeStyleLibre-CGM,雅培，中国)进行。患者将传感器连接到上臂后侧，传感器每隔5min自动记录血糖数据并保存。经过2周的监测，将数据下载并分析血糖波动指标，包括血糖的TIR、高于目标范围时间(timeaboverange,TAR)和低于目标范围时间(timebelowrange,TBR)，有效监测数据少于3d的患者剔除分析。实验室检查：所有研究对象禁食8h后于次日采集空腹静脉血。测定空腹血糖、HbA1C、空腹C肽、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肌酐、尿白蛋白/肌酐比值(urinaryalbumin/creatinineratio,UACR,)根据慢性肾脏疾病流行病学协作(CKD-EPI)方程，使用肌酐水平计算估算的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiItrationrate,eGFR)肌少症诊断：(1)应用双能X线检查评估全身肌肉含量(kg)、双上肢及双下肢肌肉含量(kg)和全身体脂含量(%)，根据公式计算四肢骨骼肌质量指数(appendicularskeletalmusclemassindex,ASMI)，ASMI=四肢骨骼肌质量(kg)^高2(m2)o肌量减少定义为男性ASMI<7.0kg/m2、女性ASMI<5.4kg/m2。(2)应用JAMAR握力器(SammonsPreston，美国)测试握力(kg)以评估肌力：测试前将握距调整在合适范围内，受试者取坐位，臂稍外展但外展角度不超过30°，上臂与前臂成90°夹角，用最大力握住仪器的握柄进行测量，测试2次，记录最大值。肌肉力量下降定义为男性握力<28kg、女性握力<18kg。(3)应用6m步速评估躯体功能：用记号笔在平地上画一条12m的直线距离，分别标记出起点以及3、9和12m位置。研究对象从起点开始行走，从3m开始计时至9m计时结束。3次测试后取最快步速进行统计。低躯体功能定义为步速<1m/s。肌少症诊断及分级：根据亚洲肌少症工作组(AsianWorkingGrouponSarcopenia,AWGSOP)2019年颁布的共识。肌少症是指骨骼肌含量减少+肌肉力量下降或躯体功能下降，严重肌少症是指骨骼肌含量减少+肌肉力量下降和躯体功能下降。根据中国2型糖尿病防治指南(2020版)，糖尿病远端对称性多发性神经病变(diabeticdistalsymmetricpolyneuropathy,DSPN)诊断标准为在诊断糖尿病时或之后出现相应的临床表现和体征，同时排除其他引起DSPN的疾病。糖尿病肾病诊断标准为UACR>30mg/g或eGFR<60mLmin-1(1.73m2)-1。糖尿病视网膜病变诊断标准为患者出现非增殖性视网膜病变、增殖性视网膜病变或黄斑水肿。三、统计学处理连续变量正态分布的用天土s表示，非正态分布的用M(P25,P75)表示，分类变量以n(%)表示。正态分布变量采用单因素方差分析进行比较，非正态分布变量采用Kruskal-WallisH检验进行比较，各组间率的比较应用卡方检验。应用Pearson相关分析评估TIR水平和肌少症变量的相关性，应用多项logistic®归分析评估TIR与肌少症严重程度的相关性。应用二元logistic®归分析评估TIR与全部肌少症之间的相关性以及不同TIR水平与肌少症之间的相关性。使用SPSS26.0软件进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。结果一、一般情况和肌少症患病率排除CGM监测时间不足3d的患者，共658例研究对象纳入分析，包括426例男性和232例女性，平均年龄为68.0（65.3，71.0）岁，平均糖尿病病程10.0（3.018.0）年。根据AWGSOP标准，诊断出肌少症患者189例（患病率为28.72%），其中严重肌少症48例（患病率为7.29%）。二、临床特征比较所有研究对象根据是否有肌少症及其严重程度分为3组：非肌少症组（n=469）、一般肌少症组（n=141）和严重肌少症组（n=48），各组一般情况和实验室检测指标见表1。与非肌少症组相比，一般肌少症组和严重肌少症组患者的体重指数、ASMI和步速更低（P<0.05或P<0.01），总胆固醇、TAR水平，以及饮酒、低强度体力活动、DSPN、冠心病和脑卒中的比例更高（P<0.05或P<0.01）。与非肌少症组相比，严重肌少症组患者的空腹血糖显著增加，空腹C肽、eGFR和握力明显下降（P<0.05或P<0.01）。与一般肌少症组相比，严重肌少症组患者的空腹血糖、UACR显著增加，握力显著下降（P<0.05）。TIR水平在非肌少症组为66.0%（44.8%，79.0%），在一般肌少症和严重肌少症组均显著下降均P<0.01），分别为55.0%(36.5%,68.0%)和49.0%(31.0%,70.5%;表1)。谷is牌咨田1嗣润桩比制JT土导M四,呸L风％J]MisDtiA如IWnZW怖mqj网DI(Z7.WWjLH(L».I4f)Alf用90.1缺吹nmjSB7IX21%)11.^3.LGLSg2<B£±£5^5L<»17h)L25(LK.IM)n.ooar.cx网diI2.DOJC-,2IX切耳日招」女部]观43.，眼FMUI.H«)#K?7.M|•；wMMlrt'WJ泡.就M烦HJEWWWiiiii^UAl田W更岫1〕IIXW戚创HHUtCCl—W册7.4Ca.L.叫T.spj,mWM.4J4JJ土I.ML.顺L.U,2.2412JML用L2.WJLCfp].9+.顽|HJ颂.L9.3)7WJi.4.3)U2±n-»USzl.iT0L.*3(LJCibZ3|2J2[LBL2.AI1*」】的.J.H|皿Mtg匿普产4^±10^L.?ft(L37.?.B|2£<2.l£3.17]丸瑚必].1Q|她WFH|心砌『】(L73W3)1]TDRWTMU*心f3)拙g引WEJTS3193212943-再.外21.5(B.D.«U)LD^OID.LD)FW.7.71)I她驰L.L噂PLZlJ0(JA25.烦173|SraH-fcZJTJS5J(*5.用护3唧.Q.!LQjSJiCilS,&嗯P。.醐gH赫MJWQ64好7.5|理泌.《顽ka做m心产MRHZ两事力的叫wlHB*JUgil-MQ网加».3(r?.4-30}LMKmm)UKfZL.™)wXmw^JWL宓)i叫rm)ML17.0(r%k3BLL}用土咖岫顷顽呵坷22/fH巾羽显WS火1X3L.WW?燹J6lSCL7.4.Ki日杯鸟日.[»%}BCSDK%；1..4邛风L4fX3314)明MHCW邮1，KwnItKPrllIZttPiiGLP]RA跳“第ElS^JGLFIRA^b^lttt!罐4fAL切"01%)44^45.4544：ii此Mimih的if-Sdlvffi341出珏州«(]H4理W44QS.K)rML>i±1加河)】1配®^产注：!E*勺疲f禺白咀*Hft<：匠I房m辱m牌:•血•0WJ裾隹I霉：TU435^3Wfl:TjW-于日耳WSfTH：*：:"自岫岖叵：*6WLL^KlLM^aVG:L6ffl竣丽笋.相暇成£:UP]RA:*!1丽|皿1独蜘".】：E.LiV触g.WhMbRt.fiLARJtHiSttL.rpc取耻』2JH根据TIR第25、50和75百分位数值将所有研究对象分为4组，分别为Q1组(TIR<51%)、Q2组(TIR51%一65%)、Q3组(TIR65%一78%)、Q4组(TIR278%)。在男性患者中，全身肌肉含量在Q4组最高，与Q1组相比，差异有统计学意义(P<0.01),上下肢的肌肉含量随TIR水平增加有增多趋势，但4组间差异无统计学意义。ASMI随TIR水平增加而增加，在Q4组最高，与Q1组相比，差异有统计学意义(P<0.01)o步速差值在Q3组最高，与Q1组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。在女性患者中，ASMI水平在Q4组最高,与Q1组相比，差异有统计学意义(P<0.05,表2)。袁z艰瘩HR四分bi敬分次的思者肌少江相关1昏祺额吏±5,M应鼻洌｝]TIRwe全卓岫皿金WWW*)IX唧皿『峋岫伽)ASMniuiiliii3!l祖W)身性in12J85;t7-8533.3(28.9,3?a7)5J.4i4.3Z.B.Q5F15-6X1^.30.17.23)7.LSJ6.39,7.47}冲顺兄3云»,即)1顿LQ344即攻34.^31.0.<1.4)534(5,5.珂15-13(14.23.17.S3)7.2&C6.A2.7.66)30.0(X28<M>.32.40)l.OOfO.Sft.1.12)伊LOS46E6.丽34.3^0.5.«.!)5冲刮.&堀15.84fH.2S.17.^1)7.34恒.鬼7.砰JO.&X此国K32.45)104(095aLL股L07皿02玖甘3%里30皿37.8>3*舞&.L2)l&OSfW.BJ,17.Z3)757(7.14.ADD足3O.ffi：28.^2.32.60)1.球.丽.1.L3)雄57聪如5苹.7(20.加4L与」京3刑，4』哥li_«(10.67,1122)5.54(5.14.W啊博.50(虾J9*地.40)1.网G00暗良坐5妪37^3.新』}V5O.ML棒13.W)也刑，.版机蚓特.6D(L氤H.20.)l.CGffl.91.1.24H单弧的±WJMflSM42.4)3问.U机ll.JQdl.44.14.61)也33(M5,我蝴待啊期，21.7D)1.哪场，1.17)◎544D初必3S.&：35.5.41.3)3.的(3.，4”)11-70(10.41.12.+5)&破网”仲佣.浏L8M.20.60)L诬部，WH:FR;目HENABfIB]-<n：ns<51%;E：TTR5l%**5%j8；S；TIRX哦;心;：与。围，日2.靖「氐0伽由阿比，c^0.D5三、与肌少症发病相关的临床指标分析以是否发生肌少症包括严重肌少症)为因变量，以性别、年龄、体重指数、血压、糖尿病病程、HbA1C、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、eGFR、蛋白摄入量、体力活动强度、吸烟和饮酒为自变量，Logistic回归显示，年龄、eGFR、蛋白摄入量、体力活动强度和TIR与肌少症的发生显著有关(P<0.05或P<0.01，表3)。表3临床指标与肌少症的如渤晅归分析§SEWaiflP0.1340.0664.1670.0411.144(1.0D5«1.301)eGFR-0.013a.ros5.6110.0180.982(0.9&7~B.99T3-0.9280.帼4.0280.0450.395(0,160«0.973)体力活动-1.3120.5B79.53S0.M20.16X0.052-0.516)TIR-0.0420.01211.8470.10,959(0,937-0.982)'三eGFR:，御9肾小球鼬率四、TIR水平与肌少症各指标的相关性分析Pearson相关分析结果显示，在男性患者中，TIR与ASMI、步速和握力呈正相关(r=0.307,P=0.1;『0.140,P=0.049;i-0.280,P=0.1);在女性患者中，TIR与ASMI和步速呈正相关(r=0.294,P=0.2;=0.205,P=0.029)，与握力不相关(r=0.124,P=0.189)。五、TIR水平与肌少症严重程度的相关分析在logistic回归中，应用4个模型来评估TIR水平与肌少症的相关性表4)。在二元logistic回归模型中，以是否发生肌少症包括严重肌少症）为因变量，以TIR水平为自变量，未校正（模型1）结果显示，TIR与肌少症的发生显著相关（OR=0.964,95%CI0.951~0.977,P=0.1）。校正了性别、年龄、体重指数、血压、病程、HbA1C、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、eGFR、蛋白摄入量、体力活动强度、吸烟和饮酒等因素后（模型4）,TIR依然与肌少症的发生密切相关［OR=0.962（0.939~0.984）,P=0.3］。表叫TIR与不同阶段肌少症的伯放位回日分析绢别Y肌少症严重肌加全部肌她砒95响£了）P嘛9孙Cf）P妈95触C7)P鲤11。.瀚（叫54甫.泌）0,10.949(0.929-0.%6)0.10.964(0.951-0.977)0.1程老0.965(0.OlOOI0.930(0-907-0.955)0.10.962(0.^18-0.976)0.1曜30.952(0.9CS-LOK3)0.0570.9W(0.872-D.559)D.OC10.956(0.^0-0.995)0.4曜4。.乖引0,0700.923(0.87fl™0.970}0.20.962(0.909-0.9&4)0.3拄：TIR：目折芭围内时t可：雌1：未校正；雌2：校正性年赢怀量指故、血压：模型土瞄£基础上校正朝程、HhA1Ct空更JD桩、总胆园辱，LDKH2JL-G,eGFRjffi型4：IS型3戛础上，极正蛋白怵力沽德现垠、快酒.：eGFR:茫真的胃小珠哽:至；LDL-C:1氐里度脂至三胆固匿HDL-C：高空匠脂生三胆固醇在多元logistic回归模型中，以严重肌少症为因变量，以TIR水平为自变量，校正了性别、年龄、体重指数、血压、病程、HbA1C、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、eGFR、蛋白摄入量、体力活动强度、吸烟和饮酒等因素后（模型4）,TIR与严重肌少症的发生密切相关（OR=0.923，95%CI0.878~0.970,P=0.2）。六、不同TIR水平与肌少症的相关分析以是否发生肌少症包括严重肌少症）为自变量，以TIR四分位数为因变量，二元logisti（模型结果显示，与Q4组相比，未校正（模型1）Q2和Q1组的TIR水平显著增加了肌少症的发病风险（P<0.1和P<0.05）。在校正了性别、年龄、体重指数、血压、病程、HbA1C、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、eGFR、蛋白摄入量、体力活动强度、吸烟和饮酒因素后(模型4)，结果显示，与Q4组相比，Q1组显著增加了肌少症的发病风险(OR=3.733,95%CI1.129~12.342,P=0.031,表5)。表S不同T【R水平与叽少症的她西白园归分析蛆别tfSEWait!P妈4湫Cfl醵102.1470.45722.123<0.16.558(3.496^20.9311580,47319920.0143.185(1.260^3,0^0.8710,49L3.1510.0762.389(0.91>6,24B)0102.344D.17953.962<G.DD110.^26(^.073-26.654)11410.4S95.4540.0203.131(1.201-8.15fl)0.85505102.8120.D942.351(0.866-6387)1揍型302.1740,50718.331<OuOM8.796(3.255-23,766)1.60,53L3.&06QJQ5&2.739(0.968^7,74^}0.6890,556153402151.992(0.670-5^24}01模型4013170.6LO4.6620.D313.733(1.129-12.3^2)s0.7710.6221.5370.2152.161(0.639-0.731)0.0400.6560.40.952i.040(DL287~3.765}1注：T1R;目标葩园内邮司；Qi：T|R5i%-65%;Q^：TIR65%'78%;Q4：T(R>78%;唾1；未税正；摸型N：枝正性年酷，体重借期血压；怪型3:摸里徭础上，校正病程，HbAIC.空至血据、总也回煎三遥甘油、LDL-CHDL<,eGFR;摸型4:焕型3基础上校正壑白氤但、体力苫动强度、吸烟、诙酒；eGFR：苹敦的暨」球3S过率；LDL-C;俏度奏脂重白股回奘；HDL-C;高苫*脂壅白胆司尊讨论本研究发现,TIR水平在老年2型糖尿病合并肌少症患者中显著下降，且TIR与患者的ASMI呈正相关。在校正年龄、性别、蛋白摄入量、体力活动强度、吸烟、饮酒、体重指数、病程、HbA1C、空腹血糖、血压、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C和eGFR后，TIR水平下降显著增加了肌少症的发病风险。在新的糖尿病分型中，接近一半的2型糖尿病患者是年龄相关糖尿病，2型糖尿病已成为老年人的主要健康负担［10,11］。除了微血管和大血管并发症，肌少症被描述为老年人群中新的糖尿病并发症［2］。肌少症在1988年由Rosenberg首次定义为与年龄相关的骨骼肌质量和功能下降。近年来，随着人类预期寿命的增加，肌少症患病率随之增加，国际共识对其提出了不同定义［12］。2019年，AWGSOP在参考了2018年欧洲肌少症工作组的肌少症诊断流程及考虑了亚洲人群的人体测量特征后，提出了亚洲标准［3,13］。本研究根据AWGSOP标准，通过评估ASMI、握力和步速，得出老年2型糖尿病患者中肌少症的患病率为28.72%。在其他研究中，2型糖尿病合并肌少症的患病率为7%~29.3%不等，这可能与研究人群的年龄及评价标准不同有关［2,14,15L作为一种与衰老过程相关的骨骼肌病变，肌少症与老年糖尿病患者更高的住院率、心血管事件和死亡率密切相关。因此，探索老年2型糖尿病合并肌少症的危险因素至关重要。血糖控制是糖尿病治疗的核心。研究证实，降低HbA1C能有效减少糖尿病慢性并发症的发生风险，且认为HbA1C是评估血糖控制水平的金标准［16］。然而，流行病学调查并没有发现2型糖尿病患者的HbA1C水平与肌少症患病率显著相关［2,17］。仅有少量研究认为，肌少症的发生率可能与HbA1C有关［5,18］。本研究发现，与非肌少症相比，老年2型糖尿病患者的空腹血糖水平随肌少症严重程度逐渐增加，HbA1C水平在3组间差异无统计学意义。事实上，HbA1C仅反映近2~3个月的平均血糖，不能描述血糖全貌，对血糖波动、低血糖和高血糖的程度、频率及持续时间等无法提供有价值的信息，而这些可能是发生肌少症潜在的危险因素［19］。血糖波动是指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态［20］。血糖波动对糖尿病慢性并发症的危险性远大于血糖绝对水平的直接作用，已成为糖尿病慢性并发症的独立危险因素［6］。本研究通过CGM系统，比较了所有患者的血糖波动指标TIR、TAR和TBR，发现与非肌少症组相比，TIR水平在肌少症和严重肌少症组均显著下降。TIR是指24h内血糖浓度在3.9~10.0mmol/L范围内所占的时间比，可作为评价短期血糖控制的关键指标，近年来备受关注。目前，国际共识已推荐TIR作为临床试验中血糖控制的关键指标之一［21］。同时，众多研究发现，TIR与2型糖尿病患者的视网膜病变、颈动脉内膜-中膜厚度、心血管自主神经病变和痛性神经病变密切相关［6,8,9］本研究结果显示，TIR水平在老年2型糖尿病合并肌少症和严重肌少症时显著下降；进一步的分析发现，TIR与男性患者的ASMI、步速和握力呈正相关，与女性患者的ASMI和步速呈正相关，以上结果提示TIR可能与2型糖尿病肌少症密切相关。研究显示，2型糖尿病合并肌少症的发病机制与胰岛素作用