医学实验设计的种类(二)

医学实验设计的种类(二)1单因素K水平设计K=1时称为单组设计（onesample)；K=2时，有：配对设计(paireddesign)成组设计(two-sampledesign)；K≥3时，叫单因素多水平设计(completelyrandomdesign)。2.随机区组设计适合于安排一个实验因素、一个单独的或复合的重要非实验因素（区组因素）。与单因素K水平设计的区别：比单因素K水平设计多考察一个区组因素，当区组因素的作用接近于0时，它就退化成为单因素K水平设计了；当K=2时，随机区组设计就是配对设计，当配对条件无法满足时，它就转变为成组设计了。3析因设计的特点因素之间在专业上地位平等。做实验时，每次都涉及到全部因素，即因素是同时施加的；在每个实验条件下至少要做2次独立重复实验；因素的交互作用比较复杂且必须考虑；实验中涉及到2-4个实验因素；此设计具有一个明显的特点，即在不同条件下，从同一个受试对象身上观测到K个数据（K≥2）。如果“不同条件”仅与一个因素有关，就叫做“具有一个重复测量的M因素设计”；如果“不同条件”与两个因素的水平组合有关，就叫做“具有两个重复测量的M因素设计”；这里，M指实验中所涉及到的全部实验因素的个数，包括与重复测量有关的实验因素。4.重复测量设计5.拉丁方设计

Latinsquaredesign拉丁方设计是比配伍组设计多考察一个区组因素的设计方法。它要求将实验因素的水平随机化，并将其排列成一个拉丁方阵，故得此名。此设计可安排一个实验因素、两个区组因素；

三个因素的水平数相同，以实验因素的水平数为基准；要求三个因素之间不存在交互作用（或交互作用可忽略不计）；要将实验因素的K个水平随机化排列成K行K列的方阵。5.1拉丁方设计的特点【例８】观察A、B、C三种中药的促凝作用，以生理盐水作对照(D)，假定每种药物作用的时间很短，观测指标的值很快便能恢复到原先的水平，即可以用同一只动物重复做此实验。现取品种相同、体重接近的雄性白兔4只，每只白兔以不同的顺序接受不同的药物，以血浆复钙凝固时间(秒)为指标，设计和资料见表4。比较三组中药和生理盐水对血浆复钙凝固时间影响之间的差别有无统计学意义。5.2拉丁方设计实例1表4不同中药组测得的血凝时间━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━白兔中药代号与血凝时间(s)编号实验顺序：1234─────────────────────────1C(85)D(102)A(90)B(100)2D(108)A(88)B(110)C(80)3A(95)B(98)C(82)D(110)4B(105)C(78)D(104)A(92)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━5.3拉丁方设计实例2【例９】为了研究5个不同剂量的甲状腺提取液对豚鼠甲状腺重的影响，考虑到鼠的种系和体重对观测指标可能有一定的影响，设计实验时，最好将这两个重要的非处理因素一并安排。根据专业知识得知，这三个因素之间的交互作用可忽略不计，设计格式和收集的资料见表5。表55个不同剂量的甲状腺提取液对豚鼠甲状腺重的影响━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

种系

甲状腺提取液的剂量（字母）与甲状腺重（g/200g体重）体重：12345────────────────────────────────1C(65)E(85)A(57)B(49)D(79)2E(82)B(63)D(77)C(70)A(46)3A(73)D(68)C(51)E(76)B(52)4D(92)C(67)B(63)A(41)E(68)5B(81)A(56)E(99)D(75)C(66)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━注：A、B、C、D、E所代表的具体剂量从略，6.交叉设计

Cross-overdesign当实验因素有两个水平，根据专业知识，又要求两个水平要先后作用于同一个受试对象时，需要在配对设计基础上做一点改进，使实验因素的两个水平在同一对受试者中施加的顺序交叉开，故此得名。

安排一个具有两水平的实验因素，且根据专业需要，同一个受试对象要先后接受两种处理各一次。它可以考察两个区组因素对观测指标的影响。其中一个区组因素为实验顺序，它仅取两个水平；另一个区组因素为受试对象的个体差异。最好取2n个受试对象，以便配成n对。

6.1交叉设计的特点

6.2交叉设计的原理研究对象总体愿意加入试验合格的研究对象试验组1试验组2处理1处理2观察期阳性结果阴性结果阳性结果阴性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果洗脱期观察期处理1处理2若实验对象是人可作患者自身疗效的比较(within-patientcomparison)试验分两阶段，两阶段之间有洗脱期(wash-outperiod)，目的是避免第一阶段处理的“顺应效应(carry-overeffect)”。洗脱期的长短视不同的处理措施而定，需要结合使用药物的半减期，一般来讲至少需要五个半减期的时间，从理论上来判断这时体内药物只有给药时的3.125%.优点a、消除个体差异b、自身比较，观察效果准确c、随机分组，避免组间差异、避免选择性偏倚e、同期对照f、要求的样本量较少缺点a、不适用于急性炎症和不可回复到第一阶段治疗前状态的疾病b、可能存在顺应效应c、用药周期可能对试验有影响【例１０】某麻醉科医生研究催醒宁对氟呱啶的作用，选大鼠6只，均于腹腔注射氟呱啶40ml/kg和硫酸阿托品0.05ml/kg，将6只大鼠按某些条件配成3对，用随机的方法决定每对中一只鼠先后两次接受处理的顺序，另一只鼠接受这两种处理的顺序相反。在大鼠入睡后15min腹腔注射催醒宁0.5mg/kg（药物组，用T表示）和等量生理盐水（对照组，用C表示），观察出现蹲和走动的时间。当动物完全清醒3d以后，该医生又用同样的方法重复上述试验，只是将原实验组和对照组的动物互换，结果如下：动物号123456第1次实验T（15）C（31）T（17）C（30）C（25）T（5）第2次实验C（27）T（25）C（28）T（14）T（18）C（26）请问实验组与对照组之间的差别有无统计学意义6.3交叉设计实例1

6.4交叉设计实例2【例1１】为研究A（90402中药复方）、B（安慰剂）两种处理对提高高原劳动能力的影响，以条件近似的10名健康人作为受试对象，把受试对象和测定顺序（冬季、春季）作为两个重要的非处理因素，每人都服用两种药物各一次，条件最接近的每两人配成一对，用随机的方法确定每对中之一使用A、B药物的顺序，另一个人服药的顺序相反。设计格式和实验结果列在表7中，其观测指标为PWC170（即把心跳校正到170次/min时能做的功）。请问实验组与对照组之间的有无差别表7两种药物对提高高原劳动能力的实验结果━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━受试者药物与PWC170受试者药物与PWC170编号实验时间：冬季春季编号实验时间：冬季春季─────────────────────────────1A159.4B153.86B129.9A146.12B129.4A159.87B166.3A210.93B122.1A137.68A208.7B169.94A130.4B137.89A180.1B150.75A150.7B140.210B143.4A150.8━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━7.正交设计

Orthogonaldesign

用一系列规格化的正交表来安排多因素实验的设计方法，称为正交设计。由于实验次数太多，用析因设计无法承受时，宜选用正交设计。但最好用于高阶交互作用可以忽略的多因素实验研究场合。全因素实验的部分实施；实验次数比较少，但结论比较可靠；可以分析全部主效应和少数交互作用的效应。7.1正交设计的特点实验点

实验点就是由各因素的不同水平组合而形成的实验条件。

正交表符号说明

表的行数因素的水平数表的列数Ln(mk)正交表代号L27（313）表与L9（34）表之关系下面用图示法来说明这两种正交表所对应的实验点之间的关系，同时，也说明了为什么用正交设计挑出来的实验点在空间具有“均匀分散、整齐可比”的特点。125439768161514131211171027262524232221201918立方体上共有9个面，设对应于A1、A2、A3的是左、中、右三个面；对应于B1、B2、B3的是下、中、上三个面；对应于C1、C2、C3的是前、中、后三个面。A1B1C1A1B2C2A1B3C3A2B3C1A2B2C3A2B1C2A3B2C1A3B1C3A3B3C27.2析因设计与正交设计之关系表甲、乙两药治疗高胆固醇血症的疗效━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━甲药使胆固醇降低值（mg％）用与否乙药使用与否：不用用───────────────────────不用①162518③283123用②564442④647880━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━注：表14.7.2中的四个号码分别代表原题中的第一组至第四组试验号列号：A药用否B药用否3结果1不用不用1162不用用2383用不用2564用用164组12L4(23)7.2在正交表上如何

考察交互作用

L8(27)表

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━试验列号1234567号设计ABA×BCA×CB×CD━━━━━━━━━━━━━━━━━━━1111111121112222312211224122221152121212621221217221122182212112∪└──┘└──────┘组123━━━━━━━━━━━━━━━━━━━7.3设有A、B、C三个

二水平因素应当如何设计实验呢？可供选择的设计（1）2×2×2析因设计（2）用L8(27)进行三因素正交设计（3）用L4(23)进行三因素正交设计析因设计A因素B1（C1C2）B2（C1C2）

A1XXXXXXXX

A2XXXXXXXX

用L8(27)表安排实验

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━试验列号1234567号设计ABA×BCA×CB×CD━━━━━━━━━━━━━━━━━━━1111111121112222312211224122221152121212621221217221122182212112∪└──┘└──────┘组123━━━━━━━━━━━━━━━━━━━试验号列号：ABC1111212232124221用L4(23)安排实验【例15】为了分析治疗冠心病方法，收集了几个医院的病历，并从病历记录中归纳提出了以下方案：因素1水平2水平药物A以三七为主方药A1以丹参为主方药A2病情B重B1中B2职业C体力C1脑力C2戒烟否D不戒D1戒D2戒酒否E不戒E1戒E2运动否F配合运动或气功F1否F2选用L8(27)正交表，A~F因素分别安排在第1、2、3、4、5、7列上，8次试验有效率依次为（%）：68、60、45、76、45、64、80、657.4正交设计实例1

用L8(27)表安排实验

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━试验列号1234567号设计ABA×BCA×CB×CD━━━━━━━━━━━━━━━━━━━1111111121112222312211224122221152121212621221217221122182212112━━━━━━━━━━━━━━━━━━━7.5正交设计实例2【例16】在乙酰苯胺磺化工艺的研究中，有4个因素：反应温度(℃)A、反应时间(小时)B、硫酸浓度(％)C、操作方法D，各取两水平，八次试验的结果见表10，试作方差分析，在分析时，要特别注意考察A×B。

用L8(27)表安排实验

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━试验列号1234567号设计ABA×BCA×CB×CD━━━━━━━━━━━━━━━━━━━1111111121112222312211224122221152121212621221217221122182212112∪└──┘└──────┘组123━━━━━━━━━━━━━━━━━━━表10乙酰苯胺不同磺化试验结果━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━试验号反应温度(℃)反应时间(小时)硫酸浓度(％)操作法收率(％)───────────────────────────────150117搅拌65250127不搅拌74350217不搅拌71450227搅拌73570117不搅拌70670127搅拌73770217搅拌62870227不搅拌67━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

7.6正交设计实例3【例17】某化工厂为提高某化工产品的转化率，经分析研究决定选取的因素与水平为：水平反应温度(℃)A反应时间(min)B用碱量(％)C18090528512063901507今欲通过试验找出考察指标转化率(越高越好)的全部因素最佳水平组合及主次顺序，选用L9(34)正交表，将A、B、C分别安排在第1、2、3列上，试验结果的转化率(％)依次为：31，54，38，53，49，42，57，62，64，找出最佳组合。SPSS用于交叉设计的方差分析Analyze-----GeneralLinearModel---Univariate------观察指标进入DependentList----处理因素和顺序进入FixedFactors---受试对象进入RandomFactor---Model---Custom—BuildingTerms—Maineffect—处理因素、顺序和受试对象选入Model对话框----Continue----OK拉丁方设计的方差分析Analyze-----GeneralLinearModel---Univariate------观察指标进入DependentList----行、列和处理因素进入FixedFactors---Model---Custom—BuildingTerms—Maineffect—行、列和处理因素进入Model对话框----Continue----OK可以先进行如下操作(SPSS11.0以上版本）Data-----OrthogonalDesign---Generate------FactorName框：输入A因素---Add---输入B因素---Add---输入C因素---Add---…….------选中A因素---DefineValue:输入取值；选中B因素---DefineValue:输入取值；选中C因素---DefineValue:输入取值…….------ReplaceWorkingdatafile------OK正交设计的方差分析Analyze-----GeneralLinearModel---Univariate------观察指标进入DependentList----各因素进入FixedFactors---Model---Custom—BuildingTerms—Maineffect—各因素及必要的交互作用项进入Model对话框----Continue----OK8.均匀设计

Uniformdesign

由于试验次数太多，用正交设计仍感困难时，可运用均匀设计进行筛选试验。试验次数很少，但结果比较稳定。程序设计者杜明亮和方法指导者方开泰教授在一起[例17]

:阿魏酸的制备这就是说以阿魏酸的产量作为目标Y。阿魏酸是某些药品的主要成分，在制备过程中，我们想增加其产量。全面交叉试验要N=73=343次,太多了！有现成的均匀设计表，提供使用。参见:挑选出因素和试验区域为：吡啶总量:10----28确定了每个因素相应的水平数为7。“方开泰,均匀设计与均匀设计表,科学出版社(1994).”网络地址:第1步:将试验因素的水平列成下表：表11第2步:选择相应的均匀设计表.每个均匀设计表有一个记号，它有如下的含义Un(qs)均匀设计试验次数水平数因素的最大数例如:表12表13表15表14第3步:应用选择的UD-表,做出试验安排。1.将x1,x2和

x3放入列1,２和3x1x2x3

2．用x1的７个水平替代第一列的1到71.01.41.82.22.63.03.43.对第二列，第三列做同样的替代131.5193.0251.0102.5160.5222.0283.54.完成该设计对应的试验，得到７个结果，将其放入最后一列表16第4步:用回归模型匹配数据首先，考虑线性回归模型:这个结果与人们的经验不符。使用回归分析中变量筛选的方法，比如‘向后法’，得到推荐的模型为：然后，我们尝试用二次回归模型来匹配这些数据：使用‘向前’的变量选择法，我们发现适宜的模型：表1.1.6:方差分析（ANOVA）表[例18]某医院肝胆外科探讨如何提高肝移植手术成功率,延长受术者寿命的科研工作。（其中探讨心脏停搏供肝冷灌注液中扩血管药物的筛选是一个很重要的环节。利用均匀设计综合比较异丙肾上腺素、利多卡因、普鲁卡因、硫酸镁、硝普钠、罂素碱6种药物组合产生的作用，筛选出新型用药方法）。将以上6种药物按人体常用剂量放大20-40倍,作为大鼠的相应最大剂量：罂粟碱（X1），16mg；硝普钠（X2），3.2mg；异丙肾上腺素（X3），20ug；利多卡因（X4），1.2g；普鲁卡因（X5），0.4g；硫酸镁（X6），0.48g。表1均匀设计表U15(158)

实验号12345678112478111314224814171113336126939124481132147115510551010510661291236397714134112188812114131479936312912610105101055105111171421318412129396126313131171148421414131187421151515151515151515六种药物按照均匀设计表U15(158)分别安排到第1，2，3，4，6，8列，并去掉最后一行，实验结果见表2。注：X1-X6六种药，Y面积。表2均匀设计安排实验分组方法及实验结果实验号X1X2X3X4X5X6Y1Y2Y310.00.254.50.60.300.4683.2364100.3411.42021.30.7510.51.30.180.4322.9876620.3291.29532.61.2516.50.50.060.3964.6207450.7851.73043.91.750.01.20.390.3604.6517400.6891.79854.22.256.00.40.270.3244.2320300.6081.66465.52.7512.01.10.150.2883.8123200.5271.53576.83.2518.00.30.030.2522.1376650.1890.95088.10.001.51.00.360.2165.2765500.8262.04899.40.507.50.20.240.1804.4862000.6611.7431010.71.0013.50.90.120.1441.3247530.1140.6301112.01.5019.50.10.000.1083.6035200.4831.4841213.32.003.00.80.330.0726.3276731.1012.3511314.62.509.00.00.210.0362.2910500.1571.0951415.93.0015.00.7