华法林临床应用

华法林的临床应用和监测新型凝药研发近年心血疾病疗中活跃部分但是法林为最老的服抗药物然是需长期凝治患者最常药物例如脉血栓塞疾病心房动血栓塞预防瓣膜和瓣膜换术，也括某特殊况下脉血栓塞疾病抗凝疗。血因Ⅱ、、ⅨⅩ需维生素依赖的γ－羧化后才能具有生物活性，华法林通过抑制维生素及其2环氧化物（维生素环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。此外，维生素拮抗剂还能抑制抗凝蛋白和蛋白的羧化。（）一、华法林剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测用药剂量防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin反time,、PT血因子V因子的抑制。在华法林治疗最初几天内，P主要反映半衰期为小时的凝血因子V到抑制。随后，凝血因子和因子I受到抑制，P进一步延长。（）随华法林剂量不同大约口服后2出现抗凝作用ACC建议华法林初始剂量为5-1，mg（）但是与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，因此剂量低于西方人。（）中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3通常不主张给负荷剂量建议平均初始剂量为3g5后I达到2曾有报道较高负荷剂量华法林能安全且迅速达到目标I但并没有广泛接受，近期文献提示初始负荷剂量过大会增加出血危险（）如果需要快速抗凝，则需要肝素和华法林联合应用天以上，当I到目标范围持续天以上时，停用肝素。抗凝不紧急时可以门诊用药，由于院外监测不方便，为保证安全性初始剂量应该适当降低，通常在1达到目标范围。对华法林敏感者，如老年和高出血危险的患者，初始剂量低于3g住院患者有条件可每天或隔日监测I至稳定，以后每周1根据情况可延长出院后可每周监测次。为了增加用药的依从性，门诊患者可以数天或周监测一次，某些长期华法林抗凝的患者可因饮食合并用药、饮酒依从性等因素造成I波动。长期治疗中如果调整剂量则应增加监测频率。治疗过程中剂量调整应谨慎频繁调整剂量会使I动如果I续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。例如以目标为23例连续三次I定结果为211，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果趋势不一直时，如221暂时维持原剂量，继续监测。由于国产华法林的剂量一般在2.5-5mg没有较低更为精确。I超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20调整剂量后注意加强监测。二、I常的处理如监测中I高超过范围根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法对于I刚超过治疗范围，可以在华法林每周用量的基础上，将华法林剂量增减5-％，也可以不改变剂量更频繁的监测以观察I否能恢复到治疗水平。同时寻找可能使I高的因素，如合并用药等。如患者没有特殊原因I常升高，但又没有出血时可以先重复测定，再给予处理，不规范的静脉采血和检验误差导致IR常并不少见。I高明（4.0-停华法林天或数天重新开始用药时减少每周用量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低I包括应用维生素、输1注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VI。应用维生素，避免剂量过高，应使其能迅速降1低I安全范围而不应低于治疗水平，即不会使重新应用华法林时产生抵抗，也不会导致患者发生过敏反应。维生素可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素可能会发生过敏反应，而口服维生素的有1 1效性可以预测，安全，但起效较慢。（）当I围在5.0生素K剂量1.0-g1IR9上时，则需用更大剂量的维生素（5。当迫切需要逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢1注射维生素。当大剂量应用维生素后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素的作用被逆1 1 1转恢林应。三、华法林的临床应用1. 预防和治疗静脉血栓栓塞预防深静脉血栓形成和肺栓塞一般均采用起效快半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物便于围术期应用但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素交替后长期替代例如，骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华发林抗凝应该至少延长到损伤周后。同样已发生深静脉血栓和肺栓塞的患者急性期应用肝素与华法林重叠后长期口服华法林其最佳治疗期限取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的平衡，如果血栓形成是原发的或者危险因素持续存在，则治疗时间应该延长。长期中等强度抗凝（INR）抗凝至少要个月，有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也该延长，如原发近端静脉栓形成，性肿瘤合血栓，或发静脉血栓塞患者子5Le为纯合子，抗磷脂抗体综合征抗凝血酶蛋白或蛋白缺乏。（）2冠心病冠心病一级和二级预防均以抗血小板药物为主。196093个冠脉疾病患者口服抗凝药物超过3个月研究的汇总分析根据抗凝强度和分层显示高强度抗凝INR2.度抗凝减少心梗和卒中的发生率，但使出血危险增加了6-7。（）低强度华法林（INR2.0司匹林合用并不。3．人工心脏瓣膜置换术根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝欧洲指南建议第一代瓣膜抗凝强度为INR5第二代瓣膜：二尖瓣置换术后建议INR33.，而主动脉瓣置换术后INR3.。20AC指南建议多数人工机械瓣膜抗凝标准为INR－35而对生物瓣和主动脉瓣二叶式机械瓣的低危患者为INR－。（）芬兰个抗凝门诊（目标INR中机械瓣患者的一项回顾性研究调查发现，当INR5事件明显增加，INR5血明显增加。（1）．心房颤动瓣膜置换、左心房血栓）或两项中危因素年龄≥75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数≤35％或缩短指数<5糖尿病临床研究证实心房颤动预防血栓栓塞的最佳抗凝强度为INR2.，-3.0低强度疗效差，高强度出血危险增加（1）但是日本的研究报道，对于年龄大于75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗的禁忌，以及其他具有中等程度危险因素的患者但不能耐受标准强度口服抗凝治疗（INR2.03时，可以考虑降低I强度（范围1.65缺血性卒中和系统栓塞的一级预防。（1）低危患者或口服抗凝药物禁忌的患者，阿司匹林81-35华法林。5．特殊情况的抗凝治疗（）围手术期抗凝长期口服华法林患者需要进行手术介入等有创治疗时需要中断抗凝少数患者如手术出血风险很低，术前减少华法林剂量，使I制在1.3-1.5患者一般术前45停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法。如血栓栓塞风险较低，术前I恢复到接近正常范围，术后可采用普通肝素（U或预防剂量低分子肝素（LMWH下注射，并同时开始华法林治疗。中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量UF00下注射或预防剂量的LM日，术后再开始低剂量U或LM）与华法林重叠。具有高度血栓栓塞风险的患者，当I降时（术前日），开始全剂量UHLM疗。术前持续静脉内应用U至术前小时停药，或皮下注射UHLM，术前12停用。进行牙科操作的者，以氨甲酸，基酸漱，不要用抗药。（）妊娠期间抗凝口服抗凝药物能通过胎盘并造成胚胎病，尤其在妊娠最初个月华法林禁忌由于肝素不通过胎盘对妊娠女性是较好的抗凝方法。种治疗选择，妊娠全程应用肝素或低分子肝素；应用华法林，分娩。在分娩前1小时停用肝素和低分子肝素分娩后与华法林重叠使用4有证据表明华法林对哺乳婴儿没有抗作用。（）抗凝和抗血小板长期联合患者同时具有抗凝治疗和抗血小板治疗指征时可能需要长期联合用药例如深静脉血栓肺栓塞、高危房颤患者心室附壁血栓因冠心病尤其是植入支架后服用阿司匹林或氯吡格雷。没有明确证据支剂量，例如阿司匹林75-1，并严密监测华法林剂量使I持有效范围的低限20华法林临床具有泛的适证是临床践中服抗治疗的标率低调显示中房颤患者中服用华法林抗凝的患者仅有2。虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专门诊病人访和教进行统化理能够显增患者依从性用药安全。国外有家庭化的自测I备也能明显提高华法林治疗的质量。目前，有大量的Ⅹa或Ⅱa因子抑制剂正在研发中，（1）并且可能在未来取代华法林，这些药物采用固定剂量，无需检测，必将大大改善抗凝治疗的疗效和安全性。参考文献．HirshJ,FusterV,AnsellJ,HalperinJL;AmericanHeartCardiologyFoundation.AmericanHeartAssociation/Americanguidetowarfarintherapy.JAmCollCardiol.2003May7;41．ZivelRaLV,apapSI.echaosanticoagulatarfaainvaluatedinrabbitsbyselectivedepressionofindividualprocoagulfactors.JClinInv.1993;92:21313.TLam,ohC,afzigeal.Aarfarin-dosingiansatssingle-nucleotidepolymorpvitasepoxideuctampanxytocP4e9.Phanmacolr.2006Oct;80(4):346-55.4胡大一，张鹤萍，孙艺红，姜立清，代表卫生部心房颤动研究课题协作组。华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的随机对照研究。中华心血管病杂志；20，3（）：295-2985.EckhoffCD,DidomenicoRJ,ShapiroNL.InitiatingwarfPharmacother.2004Dec;38(12):2115-216CrowMA,oukJD,chnueal.rvitaminwthenternationalizedratiomorerapidlythansubcutaneousvitaminKinthetrecoagulopathy:arandomized,controlled4trial.AnnIntern7BulHR,gnelHuRD,yers,rins,asGE.ntithrtherapyenousthrombodiseeeventConfeonceithrandhrombTherapy.Chest.2004Sep;126(3Suppl):401S-428S8.AnandSS,YusufS.Oralanticoagulanttherapyinpatiemeta-analysis.J71999;282:20589.Salemtein,l-AAadsHI,orstDtteNrauSG.Antithrombotictherapyinvalvularheartdisease--nativeandprostheticAntithromboticandThrombolyticTherapy.Chest.2004Sep10.annegieterendaalntzenal.ptimaanticoagulantatientswithmechanicalheartvalveprostheses:theLeidenartifiNEnglJMed1995;333:111．FustRyden,anDS,riHJ,urAB,llenKA,alpJL,HeuzeyJY,KayGN,LoweJE,OlssonSB,PrystowskyEN,TamargoJL,CD,ndeJL,ntEM,alpJL,uSA,ishimOrnJP,aRL,ieBlrioriSG,BlancJJ,BudajA,CammAJ,DeanV,DeckersJW,DesprKMetrMorJsstersTamargoamoJL;merColleCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines;EuroforPracticeGuidelines;EuropeanHeartRhythmAssociatio20GuideforheanagoentiwitrFibrillationthemericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForEuropeanSocietyofCardiologyCommitteeforPracticeGuithe2001GuidelinesfortheManagementofPatientsWithAcollaborathenroHeartyAssociatieartySociCircul