免疫学 主要组织相容性复合物

基本概念MHC抗原的结构和功能MHC抗原基因多态性及结构MHC的检测原理和应用本文档共89页；当前第1页；编辑于星期二\9点46分基本概念主要组织相容性复合物或称复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类有高度多态性、含有多个基因座位并紧密连锁的基因群，其表达产物是主要组织相容性抗原。本文档共89页；当前第2页；编辑于星期二\9点46分组织相容性(histocompatibility)是指个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度(相容或排斥)。排斥反应本质上是一种免疫反应(移植应答)，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)或移植抗原(transplantationantigen)。本文档共89页；当前第3页；编辑于星期二\9点46分抗原系统多达20种以上，各组份所起作用强弱存在差异，其中能引起强而快的排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen)，其编码的基因是一组紧密连锁的基因群就称为MHC。而引起慢而弱的排斥反应的抗原称为次要组织相容性系统(minorhistocompatibilityantigen)，编码的基因群就称为mHC。本文档共89页；当前第4页；编辑于星期二\9点46分Jackson实验室的GeorgeSnell(乔治斯涅耳)等在1948年首先发现小鼠组织相容性抗原-2(histocompatibilityantigen-2)即H-2。JeanDausset(简多塞)于1950年首先发现(1959年发表)，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的抗体。抗体针对的抗原即人类主要组织相溶性抗原。本文档共89页；当前第5页；编辑于星期二\9点46分人类主要组织相溶性抗原首先在白细胞表面被发现且含量最高，所以就称为人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)，编码HLA的基因群称为HLA复合物，即人类MHC。本文档共89页；当前第6页；编辑于星期二\9点46分Baruj

Benacerraf(巴鲁赫贝纳塞拉夫)于1963年发现控制机体免疫应答能力与调节功能的基因(immuneresponsegene,Irgene)也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。他们三人因为对MHC的研究共获1980年诺贝尔奖。1974年Doherty,Zinkernagel发现T细胞MHC限制性，获1996年NobelPrice。本文档共89页；当前第7页；编辑于星期二\9点46分ClarenceLittle(克拉伦斯利特尔)和ErnestTyzzer(欧内斯特泰瑞)发现在同一株系小鼠间进行肿瘤移植不会产生排斥现象，但不同株系间的移植则会发生排斥反应。他们的研究发现几个显性的基因决定了肿瘤移植后是否产生排斥反应。本文档共89页；当前第8页；编辑于星期二\9点46分36年等在鉴定近交系小鼠血型抗原时发现4组红细胞抗原，命名为抗原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。48年GeorgeSnell将抗原Ⅱ阳性与Ⅱ阴性小鼠进行杂交，用相应的抗体检出子一代二组小鼠：抗原Ⅱ阳性与抗原Ⅱ阴性。再将抗原Ⅱ阳性小鼠中生长的肿瘤移植到这二组杂交子一代中，他发现移植到抗原Ⅱ阴性小鼠中的肿瘤受到排斥而被分解破坏。这说明抗原Ⅱ是引起受体排斥的抗原，即组织相容性抗原，故被称为H-2。本文档共89页；当前第9页；编辑于星期二\9点46分70年代后期，人们真正认识到MHC在免疫应答中的重要作用。当时发现抗原特异性T细胞不识别游离状态或溶解状态的抗原，而只识别和MHC产物非共价结合的抗原的某一部分，而MHC也不是以分泌形式存在，而是结合在某些细胞膜上，这些细胞就是抗原递呈细胞(APC)。本文档共89页；当前第10页；编辑于星期二\9点46分现在已知道MHC分子是T细胞所识别的配基的组成部分。MHC有不同类型的产物，其中I类和II类MHC分子，具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化。抗原是和I类还是II类结合，决定了被激活的T细胞种类(T8或T4)，也因此出现不同性质的免疫应答，参与调控特异性免疫应答。本文档共89页；当前第11页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第12页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第13页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第14页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第15页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第16页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第17页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第18页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第19页；编辑于星期二\9点46分MHC抗原的结构和功能MHC-I类和II类抗原在结构、组织分布和功能上各有特点。I类分子由重链(α链)和β2m组成，分布于所有有核细胞表面。II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、B细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。本文档共89页；当前第20页；编辑于星期二\9点46分MHC-I类抗原链(重链)HLA的Mr为4.4104，H-2的Mr4.7104；HLA有一个寡糖基连接位点，H-2有二个；链有五个结构域：1、2、3、跨膜区和胞质区。本文档共89页；当前第21页；编辑于星期二\9点46分链Mr为1.2104，99aa，30%以上序列与Ig的恒定区相似，是免球蛋白超家族(Igsuper-family)成员之一。由非MHC基因编码。由于分子量较小，在血清电泳中位置处于2区域，所以又称为2微球蛋白(2-microglobulin,2m)。本文档共89页；当前第22页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第23页；编辑于星期二\9点46分MHC-I类抗原的四个功能区肽结合区、Ig样区、跨膜区和胞质区。肽结合区位于胞外N端，由1、2共同组成一个25Å(长)×10Å(宽)×11Å(高)的抗原肽结合槽，能结合10个左右的氨基酸残基肽。本文档共89页；当前第24页；编辑于星期二\9点46分结合槽的底由8条反向平行的折叠片层构成的平台，支撑着2个平行的螺旋，成为结合槽的壁。其中每4个折叠片层和1个螺旋由1或2结构域氨基酸折叠形成。本文档共89页；当前第25页；编辑于星期二\9点46分由于MHC-I类分子的结合槽很小，所以抗原大分子必需经过剪切加工处理成9-11肽才能与之结合，二者结合后形成特殊的表位，才能被CD8TCR识别，并与TCR的CDR3结合，而结合槽的二边的螺旋与TCR的CDR1、CDR2结合。本文档共89页；当前第26页；编辑于星期二\9点46分HumanHLAMHCClassIStructure本文档共89页；当前第27页；编辑于星期二\9点46分PeptideinteractionswithanMHCclassImolecule本文档共89页；当前第28页；编辑于星期二\9点46分Ig样区由重链3和2m组成，在MHC-I类中，这是一个高度保守的区域，与Ig恒定区同源，故名。2m与1、2、3相互作用，对维持MHC-I类分子的结构有重要作用，而3含有CD8的结合位点，这与细胞毒作用有关。本文档共89页；当前第29页；编辑于星期二\9点46分ModelofCD8,ClassIandPeptideInteraction本文档共89页；当前第30页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第31页；编辑于星期二\9点46分MHC-II类抗原由、二条结构相似的多肽链以共价结合形式组成。较重，有二个N连接糖基，链只有一个。与MHC-I相同，MHC-II类分子也可分为四个功能区，并功能也相似。本文档共89页；当前第32页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第33页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第34页；编辑于星期二\9点46分肽结合区：由、二条肽链的1、1共同构成，空间结构也相同，1、1各形成4条反向平行折叠和螺旋共同构成结合槽，由于二端是开放的，所以可结合10－30个氨基酸残基的肽段。本文档共89页；当前第35页；编辑于星期二\9点46分Ig样区：识别并结合的功能，MHC-II类分子具有与CD4Th细胞结合并递呈抗原信号的限制性，发挥不同于MHC-I的免疫应答过程。本文档共89页；当前第36页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第37页；编辑于星期二\9点46分HumanHLAMHCClassIIStructure本文档共89页；当前第38页；编辑于星期二\9点46分PeptideinteractionswithanMHCclassIImolecule本文档共89页；当前第39页；编辑于星期二\9点46分ModelofCD4,T-cellReceptor,ClassIIandPeptideInteraction本文档共89页；当前第40页；编辑于星期二\9点46分MHC分子与抗原肽的相互作用肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合和解离的速度均很慢，所以一旦两者结合后，能保证与T细胞的作用。不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位，再与不同的T细胞TCR结合。由于二类MHC分子在结构上的差异，所以与之相结合的肽也各有自己的特点。本文档共89页；当前第41页；编辑于星期二\9点46分1/2二端是关闭的

ClassImoleculesClassIImolecules肽结合区1/1肽结合槽特性二端是开放的肽的大小9－11个氨基酸残基10－30个氨基酸残基锚定残基锚定残基位于肽的二个未端；通常是由疏水性的羧基未端锚定锚定残基沿肽全长分布结合肽的特性肽的二端与MHC分子结合槽相互作用，而中间拱起连续地结合在结合槽底部PeptideBindingbyClassIandClassIIMHCMolecules本文档共89页；当前第42页；编辑于星期二\9点46分与MHC分子结合的锚定位点本文档共89页；当前第43页；编辑于星期二\9点46分ConformationsofpeptidesbindingtoclassIMHCmolecules本文档共89页；当前第44页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第45页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第46页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第47页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第48页；编辑于星期二\9点46分CD8Tc和MHC-I的连接递呈抗原信息peptide本文档共89页；当前第49页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第50页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第51页；编辑于星期二\9点46分CD4Th和MHC-II的连接递呈抗原信息peptide本文档共89页；当前第52页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第53页；编辑于星期二\9点46分MHC的遗传及结构人类的HLA位于第6号染色体的短臂上，2m基因位于第15号染色体上长臂上小鼠H-2位于第17号染色体短臂上，2m基因位于第2号染色体上MHC基因在同一染色体上，所以它们是连锁的本文档共89页；当前第54页；编辑于星期二\9点46分MHC的遗传和多态性单元型遗传单倍(元)型(haplotype)指MHC不同座位等位基因在一条染色体上的特定组合。MHC是以单倍型遗传的。MHC的遗传特点本文档共89页；当前第55页；编辑于星期二\9点46分在遗传过程中MHC单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，即单元型遗传。因此子代的MHC单元型一个来自父亲，一个来自母亲，所以亲代与子代之间则必然有一个单元型相同，也只能有一个单元型相同。这一遗传特点可用于器官移植时供者的选择及法医学的亲子鉴定。本文档共89页；当前第56页；编辑于星期二\9点46分根据概率，同胞之间MHC单元型型别只会出现下列三种可能性：两个单元型完全相同的机率为25%；两个单元型完全不同的机率为25%；有一个单元型相同的机率为50%本文档共89页；当前第57页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第58页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第59页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第60页；编辑于星期二\9点46分共显性(codominance)一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象。HLA各等位基因是共显性，所以在同一细胞表面可有多种MHC分子表达。本文档共89页；当前第61页；编辑于星期二\9点46分连锁不平衡(linkagedisequilbrium)指在某一群体中，分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的频率与预期的随机频率之间存在明显差异的现象。连锁的基因不是随机组合在一起，而是某些基因比其它基因更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。本文档共89页；当前第62页；编辑于星期二\9点46分MHC的高度多态性多态性(polymorphism)指一个基因座位(genelocus)上存在多个等位基因(allele)。就某一个体基因座位而言，最多只能有两个等位基因，分别来自父母方的同源染色体上。因而，MHC多态性指的是一个群体概念，即群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。本文档共89页；当前第63页；编辑于星期二\9点46分HLA是人类中多态性最丰富的基因系统，由于HLA的高度多态性，所以个体之间存在HLA的差异。根据目前已知的各座位上等位基因总数(约1038个)来估算单倍型可以在群体中表达高于3.8107个，个体表现型和基因型则更多(1012)，远远超过全世界总人口数，因此，人群中除同卵双生外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。这对器官移植找到合适的配型增加了很大的困难。本文档共89页；当前第64页；编辑于星期二\9点46分MHC基因有三类：MHC-I，MHC-II和MHC-III，其中MHC-III是编码补体C2、C4和B的基因，其它二类编码MHC抗原分子。MHC多态性主要表现在I、II类基因，这与I、II类基因产物参与抗原肽递呈有关。本文档共89页；当前第65页；编辑于星期二\9点46分MHC多态性能使种群对各种病原体产生适应性免疫应答，应付多变的环境条件，以维持种群的稳定性。MHC多态性的形成也正是自然界抗原多样性长期选择的结果。MHC高度多态性对维持种群的生存具有重要的生物学意义。本文档共89页；当前第66页；编辑于星期二\9点46分MHC的基因结构小鼠H-2基因结构小鼠H-2基因由四个主要区(region)即K区、I区、S区、D区组成。有的区还可分为亚区(subregion)，如I区可分为I-A和I-E二个亚区。本文档共89页；当前第67页；编辑于星期二\9点46分每个区或亚区内至少包括一个基因座位(genelocus)K区基因称为H-2K座D区至少含有二个座，即H-2D座和H-2L座I-A亚区含有A和A二个座，I-E亚区含E和E二个座S区含有6个座本文档共89页；当前第68页；编辑于星期二\9点46分H-2基因复合体结构示意图A和E均有和基因座位D区有D和L二个基因座位本文档共89页；当前第69页；编辑于星期二\9点46分Ⅰ类基因:包括K、D区基因，其编码的分子称为Ⅰ类分子，即K、D和L分子Ⅱ类基因:I区各基因，免疫应答基因(immuneresponsegene,Ir基因)，其编码的分子称I区相关抗原(I-regionassociatedantigen,Ia)，即Ⅱ类分子Ⅲ类因:S区各基因，其编码的分子称为Ⅲ类分子，包括补体成分(C4和B因子等)、性限制蛋白(sex-limitedprotein,SIP)以及TNF等因子本文档共89页；当前第70页；编辑于星期二\9点46分人类的HLA基因本文档共89页；当前第71页；编辑于星期二\9点46分人类的HLA基因本文档共89页；当前第72页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第73页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第74页；编辑于星期二\9点46分HLA基因复合体结构示意图HLA-DP亚区HLA-DQ亚区HLA-DR亚区本文档共89页；当前第75页；编辑于星期二\9点46分I类样基因,编码MHC-IB分子假基因未知有表达产物本文档共89页；当前第76页；编辑于星期二\9点46分552125111221625862HLA-I中，B座位基因最具多态性在HLA-II中，DR座位最具多态性MHC的高度多态性本文档共89页；当前第77页；编辑于星期二\9点46分MHC的生物学功能遗传调控抗原递呈本文档共89页；当前第78页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第79页；编辑于星期二\9点46分本文档共89页；当前第80页；编辑于星期二\9点46分（参与母胎免疫）本文档共89页；当前第81页；编辑于星期二\9点46分V.MHC的检测原理及应用HLA抗原特异性的鉴定检测称为分型，因为HLA基因是共显性的，所以知道其表型，也就知道其基因型。当然也可通过DNA