1.对话新进展之ASCO新进展-final

对话新进展之ASCO新进展免疫检查点抑制剂：联合治疗患者筛选精准和个体化诊治：新的诊断技术更精准的靶向治疗癌症患者关怀：研究、教育专场特设专项研究精准和个体化诊治患者关怀三大亮点免疫治疗辅助治疗：3个月vs6个月，whichisbetter?

(ABSTRACTLBA1,3500-3502)

肿瘤部位之意义：左右半原发肿瘤对治疗方案和预后的影响

(ABSTRACT3503,3508,3528,3547,3569)

生物标志物：解码mCRC精准治疗奥秘

(ABSTRACT3504-3505,3510-3511,3583)免疫疗法：mCRC生物治疗新兴之路

(ABSTRACT3531,3558)内容提纲辅助治疗：3个月vs6个月，whichisbetter?解读嘉宾：华中科技大学附属协和医院张涛对话新进展之ASCO新进展辅助化疗方案之前世今生2017ASCO辅助化疗新进展医学进展之我的解读内容提纲1990/1995：局晚肠癌术后12个月5-FU/LV辅助化疗有OS获益1.NEnglJMed.

1990;322352-82.AnnInternMed.1995;122:321-326复发率下降40%死亡率下降33%结论：6个月5-FU/LV化疗耐受性可，有生存获益Lancet1995;345:939-441995Meta分析:局晚肠癌术后6个月5-FU辅助化疗亦生存获益EFS:62%-71%OS:78%-83%结论：与6个月辅助化疗相比，12个月辅助化疗无生存获益，不建议5-Fu+LEVJClinOncol,1998,16:295-3001998:Ⅱ/Ⅲ期肠癌术后6个月辅助化疗非劣效于12个月2005：Ⅱ/Ⅲ期肠癌3个月辅助化疗非劣效于6个月PatientswithcurativelyresectedstageIIandIIICRCwererandomlyassignedto5-FU/LV[5-FU425mg/m2intravenously(i.v.)andLV20mg/m2i.v.bolusdays1–5every28daysfor6months]ortoPVI5-FU(300mg/m2/dayfor3months)AnnalsofOncology16:549–557,2005

1.3.2.6个月5-FU/LV+奥沙利铂为Ⅲ期肠癌标准辅助治疗MOSAIC2009

JCO(NSABP)C-07

trial2007/2011

JCONO16968study2011

JCO2007-2011：奥沙利铂带来生存获益辅助化疗方案之前世今生2017ASCO辅助化疗新进展医学进展之我的解读内容提纲6项旨在研究基于奥沙利铂的辅助化疗方案用于治疗III期结肠癌患者的持续时间(3vs.6个月)的III期试验的前瞻性汇总分析：IDEA(国际辅助化疗持续时间评估)合作项目LBA1IDEAShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.目的：评估基于奥沙利铂的辅助化疗方案用于治疗III期结肠癌患者3个月vs.6个月的非劣效性方法：6项同时进行的III期随机试验的患者数据的前瞻性汇总分析入组时间：2007年6月~2015年4月中位随访时间：39个月计划观察到的不良事件：3263III期结肠癌患者R3个月6个月1:1N=12,834注：FOLFOX:5FU/LV+奥沙利铂CAPOX:卡培他滨+奥沙利铂由研究者选择FOLFOX或CAPOX方案IDEA协作组研究

(InternationalDurationEvaluationofAdjuvantchemotherapy)collaborationLBA1迄今为止最大规模探讨辅助性治疗时间的前瞻性临床研究主要终点：3年DFSShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.CathyEng,etal.2017ASCOLBA1IDEAPanelDiscussion.来自MOSAIC的历史数据5FU/LV+奥沙利铂vs.5FU/LV相对风险降低24%IDEAvsMOSAIC:非劣效性界值的依据LBA1IDEA共识(肿瘤学家和患者倡议)基于奥沙利铂的治疗：3个月vs.6个月相对风险增加12%(95%CI上限)→NI界值：DFSHR=1.12ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.不同情况下的统计学结论：治疗3个月更优治疗6个月更优优效性非劣效性未证实劣效性HR1.01.12←非劣效性界值单侧I型错误率=0.025效能=90%需3390例DFS事件LBA1IDEA协作组：非劣效性假设检验IDEA协作组研究入组分布LBA1研究治疗方案III期结肠癌患者数参与国家TOSCACAPOX（35%）或FOLFOX4（65%）2,402意大利SCOTCAPOX（67%）或mFOLFOX6（33%）3,983英国、丹麦、西班牙、澳大利亚、瑞典、新西兰IDEAFranceCAPOX（10%）或mFOLFOX6（90%）2,010法国C80702mFOLFOX62,440美国、加拿大HORGCAPOX（58%）或FOLFOX4（42%）708希腊ACHIEVECAPOX（75%）或mFOLFOX6（25%）1,291日本合计12,834IDEA协作组mITT人群LBA1ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.患者数12,834全部DFS事件3263(原计划的96%)ECOGPS0/1(%)79/21N1/N2(%)72/28T1-2/T3/T4(%)13/66/21FOLFOX/CAPOX(%)60/40治疗依从性FOLFOXCAPOX3个月组6个月组3个月组6个月组接受治疗时间(周)中位(Q1-Q3)12(12-12)24(20-24)12(12-12)24(18-24)达到计划的最后一个治疗周期(%)90718665实际给药剂量%，平均值(标准差)5FU卡培他滨奥沙利铂92.4(22.7)-91.4(19.9)81.6(26.6)-72.8(25.6)-91.2(23.5)89.8(21.7)-78.0(29.4)69.3(28.3)不良事件FOLFOXCAPOX3个月组6个月组P值3个月组6个月组P值总体(%)2级3-4级32383257<0.000141244837<0.0001神经毒性(%)2级3-4级1433216<0.0001123369<0.0001腹泻(%)2级3-4级115137<0.00011071390.0117IDEA协作组：治疗依从性&不良事件LBA1ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.IDEA协作组：实验结果LBA1中位随访39个月，3个月化疗组的3年DFS略低于6个月组（74.6%vs.75.5%，HR：1.07），未达到预设的非劣效检验终点1008060402000123456DFSHR=1.0795%Cl,1.00-1.15治疗持续时间3个月(N=6424)6个月(N=6410)随机化后时间(年)DFS(%)ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.T1-3N1(58.7%)0DFS(%)204060801000123456随机化后时间(年)治疗持续时间3个月(n=3744)6个月(n=3727)T4或N2(41.3%)0DFS(%)204060801000123456随机化后时间(年)治疗持续时间3个月(n=2634)6个月(n=2622)交互P值=0.11主要终点影响因素：风险分层LBA1ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.治疗持续时间3年DFS3个月83.1%6个月83.3%DFSHR95%Cl,0.90-1.121.013年DFS差异=-0.2%95%Cl,(-1.9-1.5%)治疗持续时间3年DFS3个月62.7%6个月64.4%DFSHR95%Cl,1.03-1.231.123年DFS差异=-1.7%95%Cl,(-4.3-0.9%)非劣效性劣效性交互P值=0.0051FOLFOX0DFS(%)204060801000123456随机化后时间(年)治疗持续时间3个月(n=3870)6个月(n=3893)CAPOX随机化后时间(年)0DFS(%)204060801000123456治疗持续时间3个月(n=2554)6个月(n=2517)ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.主要终点影响因素：治疗方案LBA1治疗持续时间3年DFS3个月73.6%6个月76.0%DFSHR95%Cl,1.06-1.261.163年DFS差异=-2.4%95%Cl,(-4.3-0.5%)治疗持续时间3年DFS3个月75.9%6个月74.8%DFSHR95%Cl,0.85-1.060.953年DFS差异=1.1%95%,(-1.3-3.5%)劣效性非劣效性4161319942064822517424133010720648725540.920.940.971.120.920.95HR0.511.121.53m更优6m更优HR患者6m患者3m79267291414815912083893TOSCASCOTIDEAFranceHORGACHIEVEC80702总体770662895148163123238701.141.211.270.871.081.101.16HR0.511.121.5患者6m患者3m3m更优6m更优HRFOLFOXCAPOXShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.LBA1%6533.59041.824.91003566.51058.275.10%主要终点影响因素：治疗方案ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.治疗方案FOLFOXCAPOX未证实非劣效0.85;0.71-1.011.10;0.96-1.26治疗3个月更优治疗6个月更优DFSHR;95%CIHR1.01.12非劣效性界值LBA1治疗方案治疗3个月更优治疗6个月更优DFSHR;95%CIFOLFOXCAPOX劣效未证实1.20;1.07-1.351.02;0.89-1.17HR1.01.12非劣效性界值T1-3N1T4或N2T1-3N1患者CAPOX方案或被证实3个月非劣效于6个月，

FOLFOX未证实T4或N2患者FOLFOX方案或被证实3个月劣效于6个月，

CAPOX未证实主要终点影响因素：风险分层+治疗方案3个月(vs.6个月)治疗：较高的治疗依从性3个月(vs.6个月)治疗：显著较低的(G2+)神经毒性FOLFOX:17%vs.48%CAPOX:15%vs.45%在总体III期结肠癌患者中确定基于奥沙利铂辅助治疗3个月的DFS非劣效性尚未被证明尚需要更多的成熟数据：ACHIEVE,HORG和CALGB80702最终数据；每个研究的毒性和依从性数据；最终的OS数据ShiQ,etal.2017ASCOAbstractLBA1.LBA1IDEA协作组：研究总结LBA1从统计学到临床指导意义对于T1-3N1的III期CRC患者，推荐3个月的辅助化疗方案对于T4和/或N2的III期CRC患者，根据患者的耐受性、偏好、再发风险评估和化疗方案，决定化疗时间，6个月的辅助化疗应该受到推荐辅助化疗方案之前世今生2017ASCO辅助化疗新进展医学进展之我的解读内容提纲我的解读关于III期结肠癌辅助化疗时间的研究具有非常重要的临床意义，（副作用，依从性，经济效益。。。）目前研究结果看来，还不能改变现行的辅助治疗标准在临床实践中，应该有个体化的处理，需根据病人具体情况（依从性，耐受性，体能状况等）安排治疗方案，尤其需要重视危险因素分层治疗由于该研究设计没有比较治疗方案的分组，因此二种方案应该都可以选择，建议多与病人沟通，协商建议开展中国的临床研究，拿出中国人群的数据，更好地指导国内临床实践解读嘉宾：中国人民解放军总医院戴广海肿瘤部位之意义：左右半原发肿瘤对治疗方案和预后的影响使用Cox比例风险模型，分层因素为既往XRT+/-辅助化疗，并调整年龄、性别、同时性或异时性转移、CMS、MSI和BRAF状态原发灶位置确定的转移性结直肠癌患者n=782左半原发灶n=472右半原发灶n=256评估OS，原发肿瘤部位(左半或右半)是否成为独立预后指标排除横结肠(T)癌患者(n=54)VenookAPetal.2017ASCOAbstract3503.#3503CALGB/SWOG80405(Alliance)研究分析原发肿瘤部位作为转移性结直肠癌患者总生存的分子特征独立预后因素研究结果VenookAPetal.2017ASCOAbstract3503.#3503728例患者可获得分子分型数据如下：KRAS–291,NRAS-393,BRAF-393,MSI-378,CMS–533左半对比右半的中位OS为32.9vs19.6月(P<0.0001)在年龄、性别、同时或异时性转移、CMS、MSI和BRAF状态调整后，原发灶位置(RvsL)仍然是独立预后指标[HR=1.392(1.032,1.878),P=0.031]人群中位OS(95%CI)左侧中位OS(95%CI)右侧Log-rankP值校准HR(95%CI)80405(n=728)32.9(30.7,35.3)19.6(7.0,23.6)<0.00011.39(1.03,1.88)所有RAS/BRAF野生型(n=225)贝伐珠单抗(N=91)38.7(34.3,42.3)34.4(23.6,82.0)0.9180.62(0.32,1.23)西妥昔单抗(N=96)40.3(34.0,48.3)18.4(14.2,30.1)0.0031.68(0.85,3.34)BRAF突变(N=48)贝伐珠单抗(N=23)12.0(4.8,14.5)23.7(7.9,36.9)0.035西妥昔单抗(N=16)9.6(8.6,NE)5.8(1.9,11.7)0.508CALGB80405III期临床研究本研究设计：使用MonteCarloBayesian广义线性模型分析平台建立OS模型入组1904例各原发部位患者(949例KRAS野生型)，使用99个基线和人口统计学变量建立预测模型组合降低风险的过度拟合，评估模型的不确定性，通过测量频率(freq)发现关键变量设置性别和原发部位(左vs右)的分层特异性模型以检测疾病驱动因素的差异mCRC患者FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗RFOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗FurchtgottL,etal.2017ASCOabstract3528.GALGB80405(Alliance)研究统计学建模

发现不同原发肿瘤部位mCRC患者的影响因素#3528左侧预测因素包括年龄(OR=0.02)，血红蛋白(0.41)和腹部(3.79)和肝脏(0.68)疾病部位性别之间存在疾病预后因素的差异：女性受转移状态，年龄，肝疾病部位和肌酐水平的影响更多;男性受尿蛋白水平和既往糖尿病影响更多主要OS预测变量

(>75%freq)HR原发部位0.89(右侧为参照)ECOGPS1.30(PS0为参照)AST浓度1.01外周中性粒细胞百分比1.01原发局部1.22腹部疾病1.26原发部位分层模型进展相关因素HR左侧*尿蛋白水平1.61治疗意向0.75

(非姑息性为参照)血红蛋白浓度0.85右侧*肝疾病部位2.3肺疾病部位1.09FurchtgottL,etal.2017ASCOabstract3528.*与左侧进展更相关：左侧模型freq>85%，右侧<20%；与右侧进展更相关：右侧模型freq>65%，左侧<20%研究结论：原发部位在解释总生存和总生存驱动因子的差异方面起着核心作用在开始治疗时，掌握这些因素的基线数据可以更好地了解疾病进程研究结果#3528贝伐珠单抗对后续抗EGFR治疗生存的影响：

SAmCRC登记结果更新PriceT,etal.2017ASCOAbstract3569.#3569研究假设：初始抗VEGF治疗可能诱导生物学变化，增加后续EGFR抑制剂的获得性耐药风险研究设计入组450例南澳大利亚化疗±Bev一线治疗患者，回顾性比较接受≥2线抗EGFR治疗的患者特征和生存基线特征组1组2N249201中位年龄(岁)61.364.5KRAS/RAS突变(%)4.9%6.8%BRAF突变*(%)13%12.5%二线开始使用EGFR单抗39%43%三线开始使用EGFR单抗61%57%组1一线：化疗+贝伐珠单抗组2一线：仅化疗EGFR抑制剂EGFR抑制剂OSPearsonchi检验分析以确定接受一线贝伐珠单抗治疗是否与总生存更差相关研究结果OS(月)OS(月)PriceT,etal.2017ASCOAbstract3569.研究结论：两组自开始使用EGFR单抗的生存无显著差异；表明在此登记人群中，贝伐珠单抗联合化疗并未导致后续接受抗EGFR治疗转归更差#3569自开始使用EGFR单抗的OS（二线开始使用EGFR单抗）自开始使用EGFR单抗的OS（三线开始使用EGFR单抗）一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期研究比较呋喹替尼vs.安慰剂+最佳支持治疗

用于中国转移性结直肠癌患者(FRESCO)

LiJ,etal.2017ASCOAbstract3508.#3508至少2次全身化疗治疗失败的mCRC患者来自中国28个中心N=416呋喹替尼安慰剂主要终点：ITT人群OSR2:1分层基于既往抗-VEGRF治疗和K-ras状态结果&结论OS（首要研究终点）#3508呋喹替尼显著改善OS。此外在PFS、客观缓解率和疾病控制率方面，呋喹替尼较安慰剂获益具有统计学意义。呋喹替尼相关的最常见的治疗出现的≥3级不良事件包括高血压(21.2%)，手足皮肤反应(10.8%)，蛋白尿(3.2%)和腹泻(2.9%)一项前瞻性、多中心、非干预性研究FrancoisE,etal.2017ASCOAbstract3547.转移性结直肠癌年龄≥75岁(n=402)现实生活中接受一线贝伐珠单抗+化疗主要终点：PFS次要终点：患者特征，OS，贝伐珠单抗及化疗方案，安全性及自主性标准随访超过24个月疗效及安全性分析贝伐珠单抗联合一线化疗用于老年(≥75岁)

转移性结直肠癌患者：非干预性CASSIOPEE

研究最终结果#3547研究结果患者特征，%所有患者(n=402)平均年龄，岁81(±4)男性52ECOG≥219原发灶为结肠癌80转移灶肝肺6630化疗方案FOLFOXFOLFIRI3629疗效疗效人群(n=358)中位PFS，月所有疗效人群中位年龄<80岁人群中位年龄≥80岁,小于等于85岁人群中位年龄>85岁人群9.1(8.3-10.2)9.39.58.324个月PFS率，%11.8中位OS，月所有疗效人群中位年龄<80岁人群中位年龄≥80岁,小于等于85岁人群中位年龄>85岁人群1920.617.813.024个月OS率，%42.0安全性安全性人群(n=383)≥3级不良事件40%贝伐珠单抗相关不良事件10%因不良事件死亡4%因贝伐珠单抗不良事件死亡0.5%研究结论：这些结果表明临床实践中年龄≥75岁的转移性结直肠癌患者可从一线贝伐珠单抗+化疗中获益，安全性范围也是可接受的FrancoisE,etal.2017ASCOAbstract3547.自主性及ECOG状态自基线至24个月均保持稳定#3547我的解读（1）左右半部位是独立预后因素，3503、3528分析均意味着左右半可能是不同疾病，今后临床治疗和临床研究均要考量发病部位；两项研究均为回顾性分析，就此下结论尚存争议，是否有未知分子特征存在，有待于进一步探讨右半西妥昔治疗生存欠佳得到再次证实；左半治疗两个靶向药物似乎相似的总生存，3503，3569回顾性研究证实这一点，但和FIRE-3，80405总体分析差距较大，其深层结论尚需探3509研究也证实贝伐珠单抗联合化疗并未导致后续接受抗EGFR治疗转归更差，这一点和既往研究不一致，但由于为回顾性研究，其有待大规模临床试验证实我的解读（2）3508研究证实呋喹替尼做为高选择性口服VEGFR的小分子络氨酸激酶抑制剂，三线治疗显著改善OS、PFS、RR和疾病控制，不良事件可预期可控制可逆转。随着该药的上市，进一步研究如副作用管理，治疗线数前移，联合化疗等问题都将不断涌现，大家共同探讨3547研究证实年龄≥75岁的患者可从一线贝伐珠单抗+化疗中获益，安全性范围也是可接受的，但其为回顾性、真实世界研究，加之老年人异质性强，合并病多等尚需临床实践中进一步综合考量解读嘉宾：第二军医大学附属长海医院王梅对话新进展之ASCO新进展生物标志物：解码mCRC精准治疗奥秘CALGB/SWOG80405(Alliance)中晚期

结直肠癌患者体系DNA突变、MSI状态及

突变负荷与总生存具有相关性通过PCR检测12项基因的突变，通过微卫星分析MSI状态，通过二代基因测序检测突变负荷使用Cox比例风险模型，根据XRT和有无辅助化疗进行分层分析，校对年龄、种族、性别、同时/异时性转移，仅肝脏转移，肿瘤部位及RAS状态InnocentiF,etal.2017ASCOAbstract3504.CALGB80405研究晚期结直肠癌n=361贝伐珠单抗+CT西妥昔单抗+CT初始肿瘤DNA，分为体系基因突变/突变负荷/MSI状态以探讨分子标记物与OS的关系#3504BRAF突变患者OS短于野生型患者#3504突变患者中，贝伐珠单抗组OS数值长于西妥昔单抗组#3504MSI-H和MSI-S组患者OS无明显差别#3504MSI-H患者中，贝伐珠单抗组OS显著长于西妥昔单抗组#3504ML>8的患者OS显著长于ML≤8的患者#3504ML>8及ML≤8的患者中，贝伐珠单抗组对比西妥昔单抗组，均无显著OS差异#3504研究结论BRAF是晚期结直肠癌患者强负向预后因子，但不认为可作为预测疗效的标记物MSI状态不是预后预测因子，但可能可用于预测疗效MSI-H的患者，使用贝伐珠单抗对比西妥昔单抗，有提高生存的趋势由于此研究样本量较小，转移阶段的治疗效果有待更大样本的研究MSS患者的ML可预测预后，但不认为可预测疗效首次有大型研究评估了高ML患者OS的获益8作为分界值需要更多研究的证实MSS可结合ML及其他因素进行分层，以区分不同的治疗决策InnocentiF,etal.2017ASCOAbstract3504.#3504研究设计KopetzS,etal.2017ASCOAbstract3505.入组标准：ECOGPS≤1既往接受过1或2种治疗方案，且未曾接受过抗EGFR药物治疗根据既往有无接受过伊立替康进行分层分析在确证的疾病进展后允许病人从对照组交叉至试验组中位年龄62岁，59%为女性，39%曾接受伊立替康治疗BRAFV600突变和扩展RAS野生型的mCRC患者n=106IC：伊立替康(180mg/m2IVq14d)+西妥昔单抗(500mg/m2IVq14d)VIC：伊立替康(180mg/m2IVq14d)+西妥昔单抗(500mg/m2IVq14d)联合维罗非尼(960mg口服BID)主要终点：PFS，研究者评估#3505伊立替康+西妥昔单抗联合或不联合维罗非尼

治疗BRAF突变的转移性结直肠癌的随机研究

(SWOGS1406)#3505联合维罗非尼治疗可以改善PFS#3505IC组患者疾病进展后交叉至试验组，仍有疗效获益#3505VIC组有OS延长的趋势#3505研究结论VIC联合方案达到了主要终点，延长了BRAFV600突变CRC患者的PFS维罗非尼加入IC方案中，即使在疾病进展后，仍显示出疗效VIC方案相对于IC方案，

有延长OS的趋势VIC可作为转移性BRAFV600突变CRC患者新的治疗选择FIRE3(AIOKRK-0306)研究中结直肠癌的共识分子亚型(CMS)和一线FOLFIRI+西妥昔单抗

或贝伐珠单抗的疗效

StintzingS,etal.2017ASCOAbstract3510.#3510采用Kaplan-Meier评估和对数秩检验比较OS根据Cox比例风险法评估危险比(HR)依据肿瘤CRC-CMSs进行分型N=592使用ALMAC’sXcel组织阵列，分析FIRE-3肿瘤样本的基因印记FIRE-3研究中592例KRAS外显子2野生型mCRC患者，CMS根据4种不同类型的基因标签分型RAS野生型n=313#3510不同CMS亚型显示出PFS和OS的显著差异#3510不同治疗组基于CMS的PFS及OS比较结论

StintzingS,etal.2017ASCOAbstract3510.CMS亚型是RAS野生型mCRC患者的预后因素

PFS(P<0.0001)，OS(P<0.0001)FOLFIRI联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐珠单抗，CMS4组OS较有优势，其次为CMS2组

#3510共识分子亚型对转移性结直肠癌(mCRC)患者的总生存(OS)和无进展生存(PFS)的影响：CALGB/SWOG80405(Alliance)研究分析

LenzHJ,etal.2017ASCOAbstract3511.#3511CALGB80405是一项随机III期研究，显示了转移性结直肠癌患者接受贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗无OS或PFS差异80405研究原发肿RASwt(n=581)CMS与OS,PFS的相关性肿瘤的CMS采用CRCNanostringpanel进行明确定义#3511不同CMS亚型显示出OS的显著差异#3511不同CMS亚型显示出PFS的显著差异#3511不同治疗组基于CMS的PFS及OS比较结论

LenzHJ,etal.2017ASCOAbstract3511.FIRE-3及80405研究，均证实CMS分型为RAS野生型mCRC患者的强预后因素但对于基于CMS分型的疗效评估，这两个研究的结果有很大差异，CMS亚型是否可评估疗效，有待进一步研究证实CMS分型是强预后因素接受贝伐珠单抗的CMS1患者较接受西妥昔单抗的具有显著更长的OS及PFS接受西妥昔单抗的CMS2患者较接受贝伐珠单抗的具有显著更长的OS#3511HER2驱动的结肠直肠癌的靶向治疗RossJ,etal.2017ASCOAbstract3583.#3583研究方法：8874例mCRC患者(结肠癌7587例，85%；直肠癌1287例，15%)采用基于杂交捕获的全面基因组测序分析(CGP)通过最小1.2Mb的测序DNA计算TMB(肿瘤突变负荷)研究结果：433(4.9%)例mCRC患者发生了ERBB2扩增和/或短变异(SV)180例(45%)ERBB2阳性mCRC患者为女性，220例(55%)为男性，中位年龄58.4岁(25-91)最常见的ERBB2协同变异基因：TP53(82%),APC(70%),KRAS(26%),SMAD4(15%)以及PIK3CA(13%)的短变异TOP2A是最常发生协同扩增的基因（21%）在ERBB2变异的CRC中，显著表达不足的临床相关基因变异包括：KRAS26%(P=0.001)，BRAF4%(P=0.003)以及其他激酶1%(包括EGFR、KIT、MET、RET)与TMB>10mut/Mb(P＜0.0001)不同，TMB>20mut/Mb

mCRC的发生率显示出与ERBB2状态无关的相同结果研究结果直肠癌患者的总ErbB2基因变异发生率略高于结肠癌患者(5.3%vs.4.9%，P=0.36)ErbB2野生型mCRC患者中，结肠mCRC中TMB>10mut/Mb和TMB>20mut/Mb的发生率高于直肠mCRC(P<0.0001)而对于ErbB2变异的mCRC患者，结肠mCRC中TMB>10mut/Mb的发生率显著高于直肠mCRC(P=0.009)，

但TMB>20mut/Mb的差异并不显著(P=0.37)RossJ,etal.2017ASCOAbstract3583.研究结论：尽管低于乳腺癌和上消化道肿瘤(抗HER2治疗获批适应症)中的发生率，CRCErbB2基因变异发生率为4.9%，也是显著的近半数CRCERBB2为短变异，不能通过常规IHC和FISH检查检测出来本研究和正在进行的临床研究展现出抗HER2治疗的疗效和进展，表明ERBB2靶向治疗有可能成为mCRC患者个体化治疗中获批的治疗选择#3583CRC共识分子分型（CMS）是目前基因水平上对CRC异质性的最佳描述CMS是RAS野生型mCRC患者的强的预后因素CMS对临床决策的指导意义有限，因为亚分类本身并不能预测药物反应，药物作用机制复杂或无法用静态的组学数据明确药物作用途径，且患者体内分子异质性、基因组学、转录组学及免疫活化的动态变化也需要进一步评估

我的解读针对BRAF和MEK单个靶点抑制治疗的失败说明CRC靶向治疗中单药-单靶点模式有很大的局限性。联合抑制BRAF、MEK和EGFR治疗BRAFV600E突变CRC的初步成功意味着CRC精准医疗正由单药-单靶点模式向多基因-多药模式转化

B-RAFV600E突变的mCRC治疗策略：

一线FOLFOXIRI+Bev

二线Irinotecan+Cetuximab+Verufenib？

三线Anti-EGFR+Anti-B-RAF+Anti-MEK？采用基于杂交捕获的全面基因组测序分析(CGP)不仅可提供驱动基因的分子信息，同时可提供TMB、MSI等信息，可对我们了解CRC发生发展的细节提供帮助我的解读解读嘉宾：浙江大学附属第一医院徐农免疫疗法新探：mCRC治疗方案有益补充根据肿瘤相关的T细胞类型可将肿瘤分为三种类型免疫“荒漠”CD8+T细胞在肿瘤及其周边缺失增加抗原特异性T细胞数量或增加抗原递程免疫排斥CD8+T细胞积聚但并未有效浸润使T细胞与肿瘤细胞产生关联炎症性CD8+T细胞浸润，但为非功能性加速T细胞应答或解除T细胞应答抑制大部分mCRC肿瘤无T细胞

►对PD-L1/PD-1通路抑制剂单独治疗无响应MSI-高

(5%)MSS更可能对单独PD-L1/PD-1通路抑制剂治疗有响应KimandChen.AnnOncol2016

Hegdeetal.ClinCancerRes2016MSI-H患者免疫治疗结果更新#3558Pembrolizumab单药#3531CheckMate142Nivo+IpiBendellJ,etal.2016ASCOAbstract3502.pembrolizumab治疗错配修复缺陷

(dMMR)的CRC患者的疗效#35582015年5月-2017年1月MayoClinic电子病例以及化疗记录中筛选接受过pembrolizumab治疗的dMMRCRC患者

通过电子病历分析患者的人口统计学、临床、病理以及治疗研究终点：OS，PFS，DCR(CR+PR+SD)LealA,etal.2017ASCOAbstract3558.患者特征N=19诊断时中位年龄(岁)(范围)48.6(25-93)女性(%)53原发肿瘤部位(%)

右侧/左侧/肠内未知部位63/32/5既往治疗≥2线(%)63Pembrolizumab剂量(n)2mg/kgq3w200mg/q3w10mg/kg5112(1例q2w，1例q3w)患者特征N=19MLH1缺失11/15PMS2缺失12/15种系突变4KRAS突变6/16BRAF突变2MLH1高甲基化3研究结果pembrolizumab中位治疗8个周期(1-35+)，13例患者(68%)治疗≥6个周期诊断后中位随访29个月(95%CI:18-42)分析时，9例患者仍在接受PD-1治疗，5例患者死亡，3例接受后续治疗LealA,etal.2017ASCOAbstract3558.疗效N=19CR(%)5PR(%)47SD(%)16DCR(%)68中位OS(月)

(95%CI)103(85-103)12月OS率(%)89PD-L1治疗中位OS(月)(95%CI)16.1(16-NR)PD-L1治疗12月OS率(%)79中位PFS(月)(95%CI)NR(5-NR)12月PFS率(%)54研究结论：抗PD-1阻滞剂pembrolizumab为dMMRCRC患者提供长期获益，即使是既往多次治疗的患者#3558Nivolumab(nivo)联合ipilimumab(ipi)治疗

DNA错配修复缺陷(dMMR)/高微卫星不稳定性(MSI-H)的mCRC患者：CheckMate142研究#3531AndreF,etal.2017ASCOabstract3531.93%的患者接受≥2个既往治疗数据库锁定时，44%的患者仍在治疗中，14例患者由于疾病进展(n=8)或TRAEs(n=6)终止治疗dMMR/MSI-HmCRC≥1既往治疗进展或无法耐受(n=27)nivo3mg/kg+ipi1mg/kgq3w×4随后nivo3mg/kgq2w疾病进展或其他原因终止治疗主要研究终点：研究者报告ORR(RECIST1.1)其他终点：DOR，PFS，OS，安全性，耐受性所有患者ORR41%，疾病控制率78%中位至缓解时间为2.7个月，82%(9/11)的缓解患者在6个月时持续缓解中位DOR，PFS和OS未达到N=273-4级TRAEs10(37%)导致停药的TRAEs急性肾损伤1(3.7%)转氨酶升高1(3.7%)坏死性肌炎1(3.7%)结节病1(3.7%)呼吸困难1(3.7%)血小板减少1(3.7%)无治疗相关死亡Nivo+Ipi(n=27)ORR,N(%)11(41)CR1(4)PR10(37)SD14(52)PD2(7)DCRa,N(%)21(78)中位DOR(月)(95%CI)NR(8.8-NE)aCR+PR+SD≥12周.#3531研究结果MSS患者免疫治疗探索Cobimetinib联合Atezolizumab治疗结直肠癌的临床活性及安全性BendellJ,etal.2016ASCOAbstract3502.MEK抑制直接作用于T细胞及肿瘤微环境单独抑制MEK可使肿瘤内T细胞积聚并上调MHCI类分子在肿瘤异体移植模型中，MEK抑制与抗PD-L1具有协同作用肿瘤体积(mm3)时间(天)对照抗PD-L1MEKi(38963)MEKi+抗PD-L1NDMEKiMHCI类分子p=0.0024每个肿瘤细胞中CD8+T细胞NDMEKiMEK抑制所营造的一个更为有利的肿瘤微环境有助于解锁PD-L1抑制的全部抗肿瘤潜能Ebertetal.Immunity2016Cobimetinib▼+Atezolizumab

用于MSS型mCRC(Ib期)一项纳入KRASMTCRC肿瘤患者的开放性、多中心研究合格标准：ECOGPS0–1，根据RECISTv1.1为可测量疾病，二线治疗失败主要终点：剂量限制性毒性次要终点：DOR、不良事件、atezolizumab和cobimetinib的Cmax/Cmin、根据RECIST的ORR、PFS、OSmCRC*

(n=3)Cobimetinib

20–60mg/天

+atezolizumab

800mgivq2w剂量递增阶段KRASMT

mCRC