唐明寻找吸血虫疫苗

唐明寻找吸血虫疫苗寻找吸血虫疫苗

帕特里克·斯凯利环球科学2008.07·（31）（50—55）2

在很多地方，特别是非洲撒哈拉以南的地区，血吸虫是导致居民残疾和死亡的主要原因。在治疗期间，仍可能反复再感染。疫苗可起到关键作用，但仍没有一种血吸虫疫苗被证明特别有效。遗传学等工具有利于发现新的候选疫苗。3作为传染性寄生虫，血吸虫寄生于人体中，并吸食人的血液。世界卫生组织依据致死病人数，慢性伤残人数以及该病造成的社会和经济损失，将血吸虫病列为寄生虫病的第二位，仅次于疟疾。我们虽然可以观察到它，但是免疫系统却无法觉察到他们的入侵。有关血吸虫逃避机体免疫的机制，研究人员已经进行了多年的研究，并尝试了多种疫苗，希望能够建立一个快速防御机制，从而预防或消除体内已经存在的感染。4但是，迄今为止，各种试验结果并不理想。不过，研究人员感觉他们已经向成功迈近了一步；基因组工程学已经绘制出血吸虫的基因序列的草图，科学家也在发展不同的新方法去探究血吸虫分子层面的秘密。这些研究成果可能增强机体抗血吸虫的免疫能力，并促进疫苗的研究。疫苗能有效阻止大量的人群感染。全世界约有2亿血吸虫病人，主要生活在热带和亚热带地区，也就是说血吸虫在大约2亿人的血液里安了家。5人们因为接触水中的血吸虫尾蚴而感染，即使没有牙齿，尾蚴也能轻易的钻进皮肤并进入血管，在体内发育成幼虫。雌雄配对合抱后，雌虫就开始产卵。这使情况变得更为严重。不同种类的血吸虫每天产卵的数量不同，从几十到几千不等，沉积于不同的器官。虫卵会无限制的分泌毒素，甚至达到致死水平。在水中，虫卵孵化出毛蚴而感染某些螺类，在螺体内进行无性繁殖，发育成尾蚴，再次感染人体。6

20世纪70年代研究出一种安全抗血吸虫药物，副作用很少，价格便宜，而且治疗一次就能有效清除血吸虫感染。不过，血吸虫感染复发频繁，人们担心血吸虫会对这种药物产生耐受性。已经出现了一些血吸虫病案例，需要提高药剂用量才能清除这些蠕虫——这或许是耐药性出现的一个征兆。因此，预防才是最佳治疗手段，医务工作者迫切需要能够对抗血吸虫病的疫苗。7

美国约克大学的R·艾伦·威尔（R·Alan·Wilson）及其同事和其他研究血吸虫疫苗的课题小组证实，血吸虫能被高剂量的辐射所伤，而动物试验证明，在动物体内死去的血吸虫虫体能引起很强的免疫反应。实际上，这种死虫就可以看成是一种疫苗，能够保护动物免受血吸虫的再次感染。不幸的是同样的方法制备死虫体，对人类免疫是行不通的。不过，上述动物实验让我们看到了希望，可以以虫体的单个特殊分子或挑选出来的一些分子复合物为基础，来大量制备便宜的血吸虫疫苗。但还没发现某一个单分子能引起很强的免疫作用。8

血吸虫有多种方式去应对机体的免疫防御，它的体表结构和部分基因都能帮助它抑制，逃避或欺骗免疫系统。想要成功克服各种困难，开发新的疫苗，了解血吸虫的免疫逃避机制就非常重要。血吸虫表面覆盖了一系列分子，能够抑制免疫系统，或让免疫系统“变瞎”9血吸虫还拥有意见“隐身衣”：一层被称为“体被”的特殊外表。大部分寄生虫都覆盖了一层脂膜，除了这层脂膜，血吸虫还通过突变，产生了第二层外膜，增强了自身的“隐藏能力”。当血吸虫在血液中迁移时，体被提供了足够的保护作用。据息，在血吸虫体表，不仅有它的自身物质还包含有它从人体血液中获取的人体分子，如血型分子。一种有争议的观点认为：血吸虫从人体获得的分子，可作为伪装物覆盖于虫体表面，从而让它免受机体的免疫攻击。10通过测定血吸虫基因序列和研究虫体蛋白的功能，我们可以找出他们逃避免疫攻击的机制，进而研究出有效的疫苗。各国的研究者都在尝试使用不同的方法进行研究，并取得了一些进展。11几十年来，为了研制出有效的血吸虫疫苗，撕破血吸虫的“隐身衣”，研究人员一直在用分子生物学等经典方法，分离鉴定血吸虫的每个蛋白和基因，并仔细研究他们的功能，但这一过程耗时太长。现在一些新技术的出现，将加速血吸虫疫苗的研发速度。12

如果能了解血吸虫体内的所有蛋白，我们就能发现并破坏血吸虫逃避免疫攻击的机制，因此，研究人员迫切希望能破解血吸虫的基因组—编码血吸虫所有蛋白的基因序列。13但是，科学家药实现这个目标，还存在很大的困难。一方面，在科学家研究的寄生虫中血吸虫的基因是最多的；另一方面，血吸虫的基因组很大——超过30亿对核苷酸。而且在血吸虫的整个基因组中，至少有一半的DNA都是“沉余的”，也就是说，他们不编码蛋白质，重干扰了科学家对基因的分析工作。

14然而，最近在美国成立的生物药物研究所完成了曼氏血吸虫的基因测序工作，供所有科学家研究分析。同时，位于上海的中国人类基因组研究中心，已在日本血吸虫基因组中找到了绝大部分活性基因，这就能让科学家在全部基因的背景下，分析每个基因的功能。15直到最近，传统的基因敲除工具对血吸虫都没有效果。但是，通过借鉴文献，发明了一种屏蔽特定血吸虫基因的成熟方法，这种方法使用了RNA干扰技术。并将很快派上用场，用以屏蔽分泌蛋白的基因和其他异常的血吸虫蛋白，以探测他们的功能。16

制备疫苗的思路在测试的现阶段，借助候选疫苗分子——血吸虫蛋白谷甘胱肽S—转录酶从而激活免疫靶向攻击目的蛋白。该疫苗的一些动物试验中，血吸虫存活量低于正常水平，并且产卵量也低于正常水平。近来的研究证明，其他的一切血吸虫蛋白有作为疫苗的条件。例如：所谓的四次跨莫蛋白，能够快速穿越成年蠕虫的外膜，17

并且因此能够在某种程度上保护动物免于感染。其他的思路包括营养载体和寄生虫为维持感染所分泌的分子——如一些衰减宿主分子或缓解抗寄生虫免疫的蛋白。