尿酸与妊娠期高血压疾病关系的研究进展

2022尿酸与妊娠期高血压疾病关系的研究进展(全文)妊娠期高血压疾病(hypertensivedisordersofpregnancy，HDP)是妊娠伴随血压增高的一组疾病，以全身小血管痉挛为主要病理特点，可引起血管内皮损伤、脏器功能损害，实验室检查可出现多种指标异常。其中，血尿酸浓度增高与HDP关系密切。尿酸和HDP的关系研究始于20世纪初期［1］。但尿酸浓度为何增高，尿酸是否参与HDP的发病机制及疾病进展，以及尿酸浓度对HDP有无预测价值等问题，尚未完全明确。现就尿酸与HDP关系的研究进展综述如下。一、HDP与血尿酸浓度密切相关HDP孕妇早在10孕周即可检测到血尿酸浓度增高［2］，而有75%的子痫前期患者血尿酸浓度升高［3］。有研究表明，早孕期血尿酸浓度增高的孕妇，至晚孕期HDP的发病率增加［4LHDP引起血尿酸浓度增高的可能原因包括生成增加和排泄减少等方面。生成增加：HDP孕妇子宫螺旋动脉重铸不足，胎盘“浅着床”，血流灌注减少，胎盘缺血缺氧，三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)分解为二磷酸腺苷、一磷酸腺苷和次黄嘌吟增多，且黄嘌吟脱氢酶转化为黄嘌吟氧化酶增多，生成大量尿酸。当尿酸生成超出肾脏排泄能力时，血尿酸浓度即增高。同时，缺血缺氧引起的组织损伤、细胞崩解又为尿酸生成带来大量的原料。有研究证实，子痫前期患者外周血腺苷和尿酸浓度均增高，且腺苷和尿酸浓度具有相关性［5］。排泄减少：HDP患者全身小血管痉挛，肾血管强烈收缩，使肾血流量明显减少，肾小球滤过率下降，肾脏排泄能力降低，血尿酸浓度增加［6］。同时，小血管痉挛可引起组织缺血缺氧，使无氧糖酵解增加，乳酸生成增多。在肾小管，乳酸可竞争性抑制尿酸的排泌，导致血尿酸浓度增高［7］。二、尿酸可干扰胎盘着床，参与HDP的发生HDP患者血尿酸浓度增高可先于临床症状出现，这提示尿酸浓度增高可能是HDP的起病因素之一。子痫前期患者早在10孕周即可检测到血尿酸浓度增高，而此时恰好是血管内绒毛外滋养细胞进入子宫螺旋动脉管腔，替代血管壁平滑肌细胞和内皮细胞，使动脉由高阻力低容量血管转变为低阻力高容量血管，以提高胎盘血供、保证母儿物质交换的重要时期。体外研究证实，高浓度尿酸抑制子宫螺旋动脉平滑肌细胞和内皮细胞的凋亡，干扰血管内绒毛外滋养细胞的迁移替代，影响子宫螺旋动脉重铸［8］。尿酸可被滋养细胞Nod样受体识别、结合，刺激滋养细胞分泌白细胞介素(interleukidL)-10，引起母胎界面炎症反应［9］，导致胎盘功能障碍。此外，尿酸经黄嘌吟氧化酶催化生成过程中，以分子氧为电子接受体，产生大量超氧阴离子和过氧化氢等活性氧。实验证实，高浓度活性氧可抑制滋养细胞增殖和分化［10］。可见，尿酸及其伴随产生的自由基均可影响滋养细胞功能，造成胎盘“浅着床”，引起胎盘缺血、缺氧，释放多种活性肽物质进入母体血液循环，引起全身血管痉挛。这可能是HDP的发病机制之一。三、尿酸通过多种途径参与HDP疾病进展尿酸介导血管内皮细胞氧化应激损伤：HDP发生时，可出现广泛的血管内皮损伤，其主要机制之一就是氧化应激。尿酸作为抗氧化剂，在清除自由基的过程中释放电子，成为尿酸盐自由基。在维生素C的还原作用下，尿酸盐自由基获得电子，再次生成尿酸，形成抗氧化及再生的循环。但HDP患者体内维生素C浓度降低［11］，尿酸盐自由基堆积。高浓度尿酸可刺激大量钙离子由内质网进入线粒体，使线粒体内钙超载，介导活性氧、尤其是超氧阴离子产生增加［12］。这些自由基可与细胞各组分，如膜磷脂、蛋白质和核酸等发生反应，造成氧化损伤；在血管，则引起血管内皮细胞损伤和功能障碍。尿酸可导致血管舒缩调节功能失调：肾素-血管紧张素-醛固酮系统、一氧化氮和内皮素-1等均是心血管系统功能调节中重要的体液调节因子。尿酸可干扰这些体液调节因子的表达，从而影响血管正常的舒缩功能。高浓度尿酸可促进肾球旁器分泌肾素增加［13］，也可直接刺激细胞高表达血管紧张素原和血管紧张素II［14］，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进血管收缩，并促进血管平滑肌增生，降低血管顺应性，且可促进醛固酮分泌，增加有效循环血容量，使血压升高。一氧化氮和内皮素-1分别是最强的内源性血管舒张因子和收缩因子。二者保持动态平衡，共同维持血管正常的舒缩功能。钙调蛋白是内皮型一氧化氮合酶的激活物。尿酸可抑制内皮型一氧化氮合酶与钙调蛋白结合，降低内皮型一氧化氮合酶的活性，使一氧化氮合成减少［15］。另外，与尿酸相伴产生的自由基以及因线粒体钙超载而产生的自由基可直接与血管内皮细胞合成的一氧化氮反应，生成过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO-），降低一氧化氮浓度［16］。此外，高浓度尿酸可刺激细胞分泌内皮素-1增加［11］。研究发现，HDP患者内皮素-1水平高于正常孕妇，且与血尿酸浓度呈正相关［17］。可见，高浓度尿酸可打破一氧化氮/内皮素-1的平衡，导致血管舒缩功能障碍。尿酸可促进血管平滑肌细胞增生：尿酸激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统后，其关键物质血管紧张素II与其2型受体结合，可促进血管平滑肌增生。此外，尿酸可经尿酸盐转运子转运进入血管平滑肌细胞，促进血管平滑肌细胞增生［18］。研究发现，高尿酸血症大鼠血液中血小板衍生生长因子和环氧化酶-2浓度均增高。此二者均可促进血管平滑肌增殖，且光学显微镜下可见高尿酸血症组大鼠的肾小球血管管壁增厚、内膜增生、管腔狭窄［19］，进一步证明高浓度尿酸可致血管平滑肌增生，血管阻力增高。尿酸可诱导系统性炎症反应：HDP患者血液中肿瘤坏死因子-a浓度增高［20］，而高浓度尿酸与肿瘤坏死因子-a浓度增高有关，而低浓度尿酸则无相关性［19］。肿瘤坏死因子-a由巨噬细胞分泌，可提高中性粒细胞的吞噬能力。尿酸可诱导血管平滑肌细胞高表达单核细胞趋化蛋白-1［21］。单核细胞趋化蛋白-1对单核细胞具有趋化活性，可激活单核和巨噬细胞。尿酸被Nod样受体识别并结合后，启动免疫反应，诱导炎症体形成，促进前炎症细胞因子，如前白细胞介素(pro-interleukinpro-IL)-10［9］和pro-IL-18［22］等成熟，在全身引起系统性炎症反应。尿酸可刺激树突状细胞分泌IL-10和IL-18，促进初始CD4阳性T细胞向辅助性丁细胞17(Thelper17，Th17)分化［23］。Th17细胞可合成、分泌白细胞介素-17(interleukin-17IL-17)，而HDP特别是子痫前期患者Th17细胞/调节性T细胞(regulatoryTcel,lTreg)失衡，向Th17细胞偏移，IL-17高表达［24-25］。可见，尿酸可介导多种炎症介质生成，诱发系统性炎症反应及免疫功能紊乱，造成组织、器官结构受损、功能障碍。尿酸可阻碍母胎物质转运影响胎儿生长发育：尿酸可介导氧化应激及系统性免疫炎症反应，引起血管内皮细胞损伤，并可通过血小板衍生生长因子和环氧化酶-2等介质促进血管平滑肌细胞增生，也可引起一氧化氮/内皮素-1失衡，使血管舒张功能失调，进而导致胎盘血管阻力增高，母胎界面物质交换减少，影响胎儿生长发育。但尿酸影响胎儿生长发育的机制并不仅限于此。氨基酸是胎儿蛋白质合成的主要来源，是胎儿生长发育的物质基础。胎盘系统A转运蛋白是一种存在于胎盘微绒毛膜及基底膜上的Na+依赖性氨基酸转运系统，在母胎氨基酸的转运过程中起关键作用，其浓度或活性下降，可导致胎儿生长受限［26-27］。高浓度尿酸可抑制胎盘系统A转运蛋白对氨基酸的转运能力，给予促尿酸排泄药丙磺舒降低血尿酸浓度，可逆转该抑制作用［28］。由此可见，尿酸可能通过某种机制直接抑制胎盘系统A转运蛋白的活性，从而影响母胎物质转运。此外，尿酸生成增加带来的大量自由基可损伤Na+-K+-ATP酶［29］，间接抑制胎盘系统A转运蛋白对氨基酸的转运能力。因此可以认为，尿酸可直接或间接影响胎盘系统A转运蛋白的活性，抑制母胎氨基酸转运，造成胎儿生长受限。四、尿酸对HDP的预测价值尿酸与HDP的关系已在很多研究中获得肯定。Laughon等［30］分析了1541例孕妇早孕期血尿酸浓度发现，与位于最低四分位数者(0.91~2.47mg/dl)相比，早孕期血尿酸浓度超过最高四分位数(3.56~8.30mg/dl)者，子痫前期的发病风险增加了3.9%。Wolak等［4］检测了5507例孕妇20孕周前的血尿酸水平，分析发现，血尿酸＜5.5mEq/L时，轻度子痫前期发病率随尿酸浓度增加而升高；尿酸浓度＞5.5mEq/L时，轻度子痫前期发病率为4.5%，较尿酸浓度4.1~5.5mEq/L时降低了0.8%，但仍处于较高水平。Corominas等［31］回顾性调查了子痫前期患者和正常孕妇各79例，结果发现，20孕周后，子痫前期患者的尿酸水平增至对照组的1.5倍oChen等［32］则在一项囊括877例HDP患者和570例正常孕妇的回顾性研究中发现，HDP患者起病时的血尿酸水平明显高于正常孕妇，且其水平与起病孕周及严重程度相关。Hawkins等［33］回顾性调查了1880例HDP患者发现，经孕周校正后，尿酸浓度与小于胎龄儿和早产等不良围产结局相关。Livingston等［34］统计分析了2514例孕妇的血尿酸水平，也证实了前述观点。然而，尿酸与HDP的关系仍存在争议。Chen等［32］在另一项对5556例孕妇的前瞻性研究中发现，HDP患者早孕期及中孕期血尿酸浓度与正常孕妇相比，并无明显差异，且从早孕期到中孕期，HDP患者的血尿酸浓度未有明显改变。Corominas等［31］也在研究中发现，HDP患者和正常孕妇的血尿酸水平在20孕周前无明显差异。Hawkins等［33］和Livingston等［34］在各自研究中也均未发现尿酸与母体围产结局之间的相关性。可见，实验设计的不同、纳入人群的异质性、样本含量的差异以及围产结局的选择等，对更好地研究尿酸与HDP的关系及对HDP的预测意义造成了一定限制。虽然尿酸浓度对HDP是否存在预测价值尚不明确，但多数研究已经证实，尿酸浓度增高是HDP的危险因素。有研究表明，于早孕期及中孕期检测血尿酸水平，联合血脂、年龄和体重指数等多项指标，可增加对子痫前期的预测意义，其敏感性为80%~92%，特异性为50%~53%［35］。这有助于筛选HDP的高危人群，提供更严密的孕期检查和合理规范的产前