美国FDACGMP检查指导手册

3页14页FDA检查员指导手册CP7356.002：药品生产检查程序对现场报告的要求„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„35第一局部背景„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„36其次局部执行„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„362.1.目的„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„362.2.策略„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„362.2.1.对生产企业两年一度的检查〔包括重包装商、合同试验室等〕„362.2.2.系统性检查„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„372.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查打算„„„„„„„„„„„382.2.3.1.质量系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„382.2.3.2.厂房设施与设备系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„382.2.3.3.物料系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„382.2.3.4.生产系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„382.2.3.5.2.2.3.6.包装和贴签系统试验室掌握系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„38392.3.程序治理指导„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„392.3.1.定义„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„392.3.1.1.监视性检查„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„392.3.1.2.达标检查„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„402.3.1.3.受控状态„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„402.3.1.4.药品工艺„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„402.3.1.5.药品生产检查„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„41第三局部检查„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„413.1.检查活动„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„413.1.1.总则„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„413.1.2.检查方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„423.1.2.1.全面性检查的选择„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„433.1.2.2.简单性检查的选择„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„433.1.2.3.综合性检查范围„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„433.1.3.系统性检查范围„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„433.1.3.1.质量系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„443.1.3.2.厂房设施与设备系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„443.1.3.3.物料系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„453.1.3.4.生产系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„463.1.3.5.包装和贴签系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„473.1.3.6.试验室掌握系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„483.1.4.取样„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„493.1.5.检查组组成„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„493.1.6.报告„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„49第四局部分析„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„50第五局部法律性/行政性策略 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„505.1.5.2.5.3.5.4.5.5.5.6.质量系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„厂房设施和设备„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„物料系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„生产系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„包装和贴签系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„试验室掌握系统„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„515151525252对现场报告的要求cGMP向药品评价和争论中心的达标办公室呈交一份现场检查报告(EIR)。对全部已签发了警告信的检查，要向生产和产品质量处，案件治理和指导组(HFD-325)交一份该信的电子版。CGMP的检查、分析或其它信息会影响到FDAFACTSOAI通告和撤销该通告。要求各地区分局依据这份修订后的检查程序进展全部的GMP检查。501(a)(2)(B)FDA根本策略：包装、检测和储存的条件和方法，程序(CP7356.008)为后一个策略供给指导。由于生疏到两年一度的检查中不能对全部企业的全部系统和全部过程进展全面检供给所需的指导。其次局部执行目的本程序所涉及的活动的目的是为了将消费者接触劣药的时机降至最低。为了：场以及将劣药从市场中去除，并对责任人实行相应的措施供给证据。为打算是否批准某企业的药申请供给cGMP评估意见。为承受检查中的企业供给法规达标水平的信息输入。FDAcGMP指导性文件的连续。策略对生产企业两年一度的检查〔包括重包装商、合同试验室等〕的药品。每两年一度的检查要依据以下程序来进展：削减劣药进入市场的危急；FDA对企业内部的生产操作供给准时的评估；该程序适用于全部的药品生产运作。cGMP业的全面评估。在两年一度的检查中，依据FACTS报告供给了最广泛的资源利用方法。两年一度的产品档案的更是不能说明企业符合cGMP1997FDA(FDAMA/检查性检查和批准后的审计性检查能专注处理相关事宜。该检查是一种对2个或多个系统进展的审计性检查，质量系统是强制性的检查内CGMP据。系统性检查按系统进展检查，而不是按产品检查，能够提高检查的效率，由于系统通常包含多种产品。每两年一度的检查都将能判定全部的产品是否符合/不符合要求。检查范围应能代表该企业所生产的全部的产品。由于对企业所进展的屡次检查不必掩盖全部的产品，这延。就能够反映出系统内每种产品的受控状态。假设系统是适当的，则该企业内全部产品也就是合格的。例如，一个企业处理物料的方式〔即，接收、取样、测试、承受，等〕对全部产品的都是一样的。检查员没有必要去检查全部产品的物料系统。对生产系统也一这些可以通过从不同产品中抽取产品样原来进展评估。在每个系统下，每一种产品可能USP选择某一系统中具体的方面由带队检查员打算。任何检查都没有必要掩盖全部的系统。见第三局部。完成对一个系统的全部检查可能需要进一步探究另一个/其它系统内活动的内容以充分证明所得出的觉察。然而，这并不是说要对其它全部的系统进展全面检查。对原料药及制剂生产的系统性检查打算对原料药及制剂生产审计的系统性打算由以下方面构成：质量系统cGMP〔如，变更掌握，返工，批放行，年度评审报告，验证方案和报告等。它包括对全部产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。见CGMP21CFR211B,E,F,G,I,J,和K。厂房设施与设备系统该系统包括为药品生产供给适宜的环境和资源。它包括：厂房设施及其维护设备确认〔安装和运行能确认是工艺验证检查的一局部，它评估工艺是在该系统范围内进展；空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。见CGMP规定，21CFR211B,C,DJ。它包括对计算机化的存货清单掌握程序的验证，药品储存，销售治理和记录。见CGMP21CFR211B,E,HJ。生产系统措施和活动。它还包括建立所批准的生产程序，和记录生产程序的执行过程。见CGMP21CFR211B,FJ。包装和贴签系统CGMP21CFR211B,GJ。试验室掌握系统CGMP，21CFR211B,I,JK。CGMPCGMP审核，包括对其质量系统的审核。在本程序得到执行之后，应对所获得的阅历进展评审以依据需要对系统的定义或组织构造进展调整。程序治理指导定义监视性检查全面检查全面检查是一种监视性检查或达标检查，其目的是对该企业执行CGMP的状况供给CGMP这种方法〔如，对企业CGMP〔如，某个企CGMP〔至少必需检查了两个系统〕时，可依据地区分局的意见，可将全面检查转为简单检查。见第三局部，B.1是质量系统〔该系统包括年度产品评审的职责。简单性检查简单性检查是一种监视性或达标检查，其目的是对某企业执行CGMP状况的高效评估CGMPCGMP于在一个或多个系统中觉察了第五局部III局部，B.2节。简单性检查通常包括至少对两个系统的检查性审计，其中一个系统必需是质量系统〔该系统包括年度产品评审的职责。地区分局药品打算治理处应确保在后面持续的简单性检查中对系统的选择是轮换性的。在简单性检查过程中，质量系统的检查确认可以适当地查。2.3.1.1.3.对系统的选择的范围，符合CGMP的历史，以及地区分局办公室打算的其它优先挨次等因素来打算。达标检查达标检查CGMP状况后，该公司应当把其全部的运作纳入订正行动打算内，而不是仅仅订正FDA-483CGMPFDA(FARs)，企业投诉，召回，产品欠缺等反映出来。也可以把这些内容纳入其它达标程序内，然而，每一次GMP加要依据本程序先行报告。随着需求的增加目标性检查也可以纳入本程序中。受控状态如某一企业的条件和运行状态能保证符合美国药品食品化装品法案501(a)(2)(B)CGMP受控状态。假设任一个系统失控则该企业整体就处于失控状态。假设由哪个/哪些系统生产出CGMPV。检查中觉察某系统/企业处于失控状态是打算实行法律/政策性达标行动的根底。药品工艺检测等。药品生产检查药品生产检查是为了对工厂进展的判定其生产是否处于受控状态的检查，检查内容是对包括质量系统在内的两个或多个系统的评估。检查打算对每个药品企业每两年都受到检查。地区办公室负责打算对每个企业的检查范围深度。CGMPCGMP品的特性等打算。当检查某一系统时，该检查应适用于该系统的全部产品。检查员应选择适宜数量和种类的产品来完成对该系统各个方面的检查。对产品的选择应具有代表CGMP批阅药申请/仿制药申请文件有助于在不同系统中选择出要检查到的关键的药品/或在每一步进展产品选择时被优先考虑到。当所涉及到的制剂没有受到主要的系统性影响或是像炉甘石擦剂或OTCCGMP低。这些产品在检查中可以优先考虑。这类检查可以在进展其它达标程序检查或其它检查时进展。文件/判定产品的现场检查报告〔EIR〕的根底。正常状况下，依据本系统检查法进展的检查应促使全部产品的文件内容得到更。检查活动总则CGMP(21CFR210and211)用于评估制剂的生产过程。问题。IICGMP供给对检查结果的快速沟通和评估。检查觉察中记载的CGMPCGMP而且在达标政策指南中、从前的案例中均有详述。临床试验使用的药品。CGMPCGMPFDACGMP的适宜性。收载于检查操作手册(IOM)中的现场检查的FDA-483应当是明确的和只包含重要的工程。就本程序而言，检查觉察应依据本程序中所规定的按系统按各自的标题来组织。每系统内应依据重要程度的挨次排列检查觉察。当有重复的或相像的觉察存在时，应将它们归纳成一个觉察。有些问题是多个系统中共有的〔如，组织和人员资格的适宜状况和培训状况。在这种状况下，可把这类问题纳入FDA-483和EIR中所报告的第一个系统内。这样就可以适应每个FDA-483只能引用一次TurboEIR构架的要求。应避开使用非实质性的结论。在没有说明为什么和如何的状况下不要使用“不充分〔这个词参见第5章第512节中的规定《现场治理指导120 FieldManagementDirective120》以获得对检查觉察内容的进一步指导。一些特地性的检查指南会作为本程序的附件供给，也会依据检查和指定工作的实际要求供给。检查方法II检查选项中的定义。全面性检查的选择全面检查包括第II局部策略所列的至少4个系统，其中一个必需是质量系统。V性觉察〔至少已检查了两个系统。当某企业存在一时合格一时又不合格的波动时应选择全面检查。为了判定企业是否符合这一标准，地区分局应利用其所支配的信息，如，检查结果，样品分析结果，局同意的状况下，全面检查也可以转变为简单性检查，这要取决于在一个或多个系统V〔至少已检查了俩个系统。通过将现在运作状况与以前检查的EIR下面这些是确定实行全面检查的典型变更。在生产工艺或生产线变更中消灭了的潜在的穿插污染。运用了技术，设备或设施。e.全面性检查应符合两年一度检查的要求。f.在警告信发出或其它重要的执法行动之后也应当实行全面性检查。3.1.2.2.简单性检查的选择a.企业供给保持和改进执行GMP的水平供给输入以确保产品质量。b.在地区分局同意的状况下，一次全面性检查也可能变成简单性检查，这基于在一V〔至少已完成两个系统的检查。c.简单性检查对常规性检查来说是适宜的，且应能够满足两年一次的检查要求。3.1.2.3活动供给综合性信息。系统性检查范围质量系统对质量系统的评估分为两个阶段。第一个阶段是评估质量掌握部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量掌握，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保持系统。其次个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。由。这一系统的全部方面均应掩盖到，掩盖的深度与觉察问题的不同有关。产品评审：至少每年一次；产品评审应包括以下内容；对每一产品来说，评审批次应是所生产批次的代表。质量趋势分析〔21CFR211.180(e)要求〕〔质量及药学方面〕：记录；评估；准时的调查；包括适宜时实行的订正措施。与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录；评估；准时的调查；包括适宜时采取订正措施。e.产品改进方案：对已上市产品f.返工/重加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响。g.退货/回收：评估；在理由充分时扩大检查；处理。h.不合格品：在理由充分时扩大检查；适宜时实行订正措施。i.稳定性失败：在理由充分时扩大检查；预警评估；处理。待检产品验证：所需要的验证状态/再验证〔如，计算机，生产工艺，检验方法〕。培训/质量掌握部门员工资格确认厂房设施与设备系统对下面每一个方面而言，该企业应当有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。在的缺陷而且能够提醒出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围供给了理，依据检查觉察该范围的深度可以不同。厂房设施清洁和维护〔如，青霉素，β内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等〕d.通用的空气处理系统对建筑物实施转变的掌握系统照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用。设备设备的安装和运行确认设备设计，容量，位置的适宜性。设备外表不应有反响性，释放性，或吸附性。设备运行所需物质的适当使用〔润滑油，冷冻剂，冷却剂等〕，接触产品/容器/等。清洁程序和清洁验证。/非药用化合物的污染。储存在正确的温度。/验证和安全。i.设备变更掌握系统。j.设备标识的实行k.任何非预期性偏差的文件性调查物料系统对下面每一个方面而言，该企业应当有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。在的缺陷而且能够提醒出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围供给了理第9页 总14页13页14页，依据检查觉察该范围的深度可以不同。人员培训/资格确认原料、容器、封口材料的标识d.贮存条件e.在经测试或检查和准予放行之前储存于待检状态f.取样的代表性，取样后用适宜的方法进展的检测或检查g.每种原料的每一批至少进展一个专属性鉴别试验。每一批容器和封口材料进展一项视觉鉴别对供给商出据的原料、容器、封口材料的测试结果进展测试和验证。料来源确实认程序。/再检查。l.原料、容器、封口材料的先进先出。被拒绝物料的隔离水和工艺用气的供给，设计，维护，验证和运行。p.物料处理操作中的变更掌握系统计算机化或自动化工艺确实认/验证和安全保障r.制剂的逐批销售记录s.任何非预期偏差的文件性检查生产系统对下面每一个方面而言，该企业应当有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。在的缺陷而且能够提醒出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围供给了理，依据检查觉察该范围的深度可以不同。人员培训/资格确认c.适宜的投料的程序与标准d.100%含量配制/生产e.设备标有内容物，和生产阶段和/或状态标识。f.容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认g.计算和记录实际产量，实际产量与理论产量的百分比值h.准时完成批生产记录的填写i为每一生产阶段的完成，确立时间限制j.过程掌握的实施和记录，测试和检查〔如，pH清度〕k.过程质量标准和产品质量标准的全都性和理由l.防止非无菌制剂受到致病菌污染m.遵守预处理程序〔如，设定，清场等〕n.设备清洁和使用日志o.主生产记录p.批生产记录q.工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性r.变更掌握；再验证需求的评估s.任何非预期偏差的文件性检查包装和贴签系统对下面每一个方面而言，该企业应当有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。在的缺陷而且能够提醒出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围供给了理，依据检查觉察该范围的深度可以不同。a.人员培训/资格确认b.包装和贴签材料的接收包装和贴签操作变更的掌握系统标签的储存和贴签，包括发放的贴签和退回的贴签。不同产品间，大小、外形和颜色相像标签的掌握100％电子或视觉确认系统予以监测或使用非专用生产线。h.不使用多联印刷标签，除非其尺寸，外形或颜色有明显区分i.对暂没有贴签，但已装有药品的，在以后承受复合专用标签的容器治理j.包装记录应包括所使用标签的样张。k.对标签的发放，所发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的治理。l.贴签后产品的检查m.对购进的标签适当的检查〔按样稿审核〕批号的使用，对剩余的已打有批号/掌握号标签的销毁。o.在不同贴签和包装线之间有物理/空间隔离p.对与生产线相关的打印装置的监管q.生产线清场，检查和记录标签上应有适宜的有效期符合包装的防非法开启要求〔见21CFR211.132和CompliancePolicyGuide,7132a.17〕u.任何非预期偏差的文件性检查试验室掌握系统对下面每一个方面而言，该企业应当有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。在的缺陷而且能够提醒出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围供给了理，依据检查觉察该范围的深度可以不同。人员培训/资格确认c.有足够的试验设施设备器和设备的校正和维护打算计算机化或自动化过程的验证和安全性确认g.色谱系统的系统适应性检查(如,GCorHPLC)h.规格，标准，和抽取具有代表性样品的方法i.遵守书面的分析方法分析方法的验证试验操作变更掌握系统m.任何非预期偏差的文件性检查n.全部测试的完整性测试记录并对测试结果进展总结o.原始数据的质量和保存〔如，色谱图和光谱图；p.原始数据与结果的关系；未使用的数据的保存；q.OOSr.适宜的留样；留样检查记录s.稳定性测试打算，包括稳定性测试方法的是否适合。取样GMP陷的单位，样品实物是GMP〔中间体或终产品〕数量和类型向你的支持试验室局可以选择抽取样品实物，但不对其进展分析，或者抽取留样记录以证明存在的GMPCGMP性范围狭窄，或剂量很低，要抽取产品的样品实物和/或留样记录。只有当消灭很严峻CGMP检查组组成假设能供给所需的特地技术和阅历的话，鼓舞由来自地区分局，其他地区分局或总/地区行动办公室ORO。我们也鼓舞一名分析方面的专家〔化学家或生物学家〕〔ORO〕/现场科学处接洽。报告IOM590以来所发生的全部重大变更。如需要报告特别的，特地性的信息，应按独立的补充材料形式/附件形式预备。第四局部－分析定方法进展检查分析，如没有法定方法，应使用其它经过验证的方法。MS,NMR,UV-Visible,〔vsHPLC〕对溶解速度的分析核对应由另一溶解度测试试验室完成。无菌测试方法应基于现行版本的USP和无菌分析手册。其他微生物测试应基于USP〔BAM〕第五局部－法律性/行政性策略政和/或法