crystal全密闭瓶灌装技术

10注射剂无菌灌装技术——crystal全密闭瓶灌装技术原著：JacquesThilly；BenoÎtVerjans校译：高鹃国际制药工程协会将“2023年度制药设备创奖”授予葛兰素-史克公司的全密闭瓶注射剂无菌灌装设备(CVFL)。该套设备已在比利时安装使用，用于临床试验用药品的生产该技术是无菌制药工艺的重大突破对直接接触药品的包装材料有的要求，我们从美国注射剂工业协会〔 PDA〕近出版的《PracticalAsepticProcessing:FillandFinish》中摘录并翻译，供业内人士参考。GSK生物分公司于2023年启动投资一项的注射剂无菌灌装技术争论。大事报道。尽管生产企业格外重视无菌灌装操作，污染风险始终存在。200个床位的医院里，一个月内有28个生儿死亡〔CDC，199。经疾病预防和把握中心调查，是当地某制药企业因工艺过程导致注射药品污染。医护人员对瓶塞外表处理不当导致针头严峻污染的现象也常常被无视。2464%的医护人员曾经见到被污染的药品。C但是，近来很多机构建议儿童和孕妇用注射剂不应含有防腐剂。另外，造假的威逼过去只在第三世界国家存在，现在已在兴盛国家消灭。有10%320亿美元的经济损失。在局部国家，如尼日利亚的假药比率甚至高达50〔WHO2023。假药常存在严峻质量问题。因活性成分缺乏或用药剂量不正确，可导致患者治疗无效，病情恶化。更严峻的是药品污染导致的严峻后果，最著名的是TimFagan污染大事Amgen公司的EpogenTimFagan的法案的通过。这部法案加强了对制假公司和个人的法律打击。当前玻瓶工艺面临的主要问题是生产简洁，生产遍布世界各地，格外简洁被意识到恐惊分子能够通过各种途径攻击西方国家。有资质的操作和维护人员，也需要QA/QC部门的支持。这种简洁性主要来自玻用、大面积公共设施和建筑用地。例如，一条隔离器灌装流水线，常规产能为42，000瓶/C级〔ISO8级〕300平方米，整体设备1000万欧元。综上所述，需进展无菌工艺技术的创争论。保障药品安全，抵抗造假和生物恐惊主义；简化无菌灌装工艺及操作。全密闭瓶灌装技术〔Medinstill公司注册射剂的无菌灌装，如疫苗、抗体、蛋白等其它热敏感产品。这种工艺的特点是：该技术流水线不设洗瓶工序，全密闭瓶转运时需保持清用于重密封，而不影响产品。6个主要步骤组成，如以下图。MoldingMoldingsiteIrradiationunitMolding&Closing(Class100/A/ISO5)Assembly(Class100,000/C/ISO8)Sterilization(Gammairradiation)PharmaceuticalsiteFillinglineunderbarrier(Class100/A/ISO5)Clean&sterile“readytofill”vialCappingLaserre-sealingFilling首先，药瓶在百级/ISO5的环境中生产以保证瓶内清洁。制造时瓶体成型和瓶塞制造同时进展，然后通过机械手将他们马上组合。在此过程中百级/ISO5的具有优良性状的环烯烃共聚物〔COC〕制造。构造，通过简洁压力组装即可完全确保封闭完整性。γ射线照耀是适宜的，能够确保药瓶无菌。3步操作，清洁无菌的药瓶已制做完成，转运至药品生产现场即可进展灌装。后3步是灌装、激光再密封和轧盖，均在隔离装置内完成。进入隔离装置前，瓶塞外表应通过微电子束照耀，避开污染。灌装工艺在百级/ISO5隔离装置中完成。首先铅笔点状针头插入瓶塞，灌入TPE材料制造瓶塞。传统胶塞经激光照耀可能会被点燃，针孔无法密闭。密闭完整性。制瓶工艺的无菌技术瓶被封闭后无法去除粒子和内毒素，所以瓶内干净度很重要。尽管γ射线灭低，以免产生内毒素。塑料模制瓶与传统的玻瓶不同，其在百级/ISO5环境中完成密闭组合，环境级别高，符合相关全部要求。而玻瓶在GMP把握区清洗，环境级别低，还要高温去除热原。理的几何空间布局。好的机械手设计只接触瓶体和瓶塞的非关键外表，机械手啮合外表保持平于在高干净级房间内操作〔十级/ISO。等细节设计。瓶体和瓶塞封闭完毕后，转移至万级/ISO7房间，进一步自动组装和包装。该步骤具有如下特点：百级/ISO5和万级/ISO7转运后马上进展是否缺塞的检查。简洁。100%的拉力试验。完成瓶高全检后，通过两个工位吹去离子空气除静电。最终药瓶在盘状装载系统上自动包装。不溶性微粒检测，结果自动记录，并可进展趋势分析。这种高科技坐标检测仪〔CMMs〕可周期性把握全部关键维度参数。GMP对瓶子的要求是无可见异物；不溶性微粒极少，难于测到；微生物负0。无菌灌装技术盖系统。灌装机对灌装工艺进展深度分析后细心设计，保证明现良好地穿刺/灌装。与开放10〔2.2磅的垂直力。针头的设计格外重要，需符合以下要求：针头具有良好的机械耐磨性，能够承受一个完整批次中数千次的穿刺。体溅到瓶壁，产生潜在泡沫。针头不能产生可见异物及不溶性微粒。热量。穿刺设计应保证针头从胶塞内拔出时无任何残留液体。要求针头四周橡A级，略低于常规热固硫化胶塞。灌装的精度与瓶内压力有关。争论觉察当针提起和拔出暴露时，因压差变化针尖会有液滴。在针杆上设置4个能伸入瓶内的通气槽，把握瓶内压力，防止液滴产生。通气槽设计尺寸应足够大，灌装后通气时间要尽量短。最优设计是激光重密封前穿刺孔外表和底部相匹配，这样可提高焊接由此可见，满足上述全部要求的针头设计是有特别性的。激光重密封机瓶塞由热塑性橡胶制成。这种材料和其它同类材料一样，受热熔化，构造无160°C1秒钟内完成的快速照耀，照耀能量是6～7瓦，选用电信业广泛应用的半导体激光器。其特点是承受空气冷却，不需其它特别气体；通过光纤传递，产生一个直径4毫米的光盘，掩盖后形成的，又称为激光平顶曲线。橡胶配方应选择能够吸取波长为980nm激光的材料，可用一种特别的有色母粒材料对吸取率进展调整，避开消灭两类问题：温度过高，只外表一层发生了再熔化吸取率过低，能量穿过橡胶层，影响内部的液体产品温度测量觉察：1170～175℃；937～38℃之间不影响瓶内液体和空气的温度〔特别试验说明，空气温度上升0.2℃，液体不发生变化〕这种承受特别热塑性橡胶塞的激光密封方法获得两个重要成果：一是完全复原了密闭完整性，二是激光重密封时产品是安全的。上盖离装置的无菌环境中完成，塑料盖承受γ药品治理局〔EMEA〕所建议的“A级环境中进展”的要求。上盖工艺承受3垂直压力〔8017.6磅的力〕通过简洁的上部环形导向装置，使塑料盖在把握下完全密封。塑料盖特地用于穿刺区防护，防止药品离开生产基地后粒子和活性生物体的污染。已灭菌材料的转运一提的是以下两种：电子束外表重灭菌技术RTP传送袋。RTP200～250mm之头等特别设备，或格外小的消耗品，如塑料盖的转运。射线照耀，能量一般为25焦耳。这种外表灭菌所用的电子束能量格外低，只需简洁的-激光再密封-轧盖等工序。该过程药瓶始终处于封闭状态，无瓶内污染风险。技术确实认和验证使用的灌装技术和包装容器，须经过确认和验证，确保技术满足官方等。表1列举了包装容器需进展的测试及结果。这些结果分别是在25焦耳和502列举了设备验证测试及结果，特地承受了两种技术：电子束和激光。灌装线在非干净环境下进展培育基灌装测试，生产力气为1,500瓶/小时，进展36,000瓶，未检测到污染。将此灌装线安装至干净65,000瓶以上的介质灌装，未检测到污染。1包装容器测试结果测试包装容器：材料

评价 结果美国药典〔87〕美国药典〔88〕或美国等VI美国药典〔661〕3.1.3美国药典〔381〕/欧洲药3.2.9包装容器：工艺验证

材料提取物的细胞毒性：瓶体和瓶塞理化性质：瓶体

通过通过1类瓶塞分级包括药瓶生产、照耀、灌装和液体收集〔23G粒子的存在容器封闭完整性内毒素透湿性浸出物

穿孔〕在内的全部工艺完毕后记录粒子数〔染料测试〕挑战测试〔染料测试〕挑战测试LAL测试生产后，射线照耀前，瓶内的生物负荷量粉碎的瓶塞和瓶体的浸出状况和透湿性等。

数量更低通过，无染料存在通过通过，未检测到微生物5%已做持续进展低温贮存 -80°C储存并观看瓶的裂开状况和封闭完整性；通过，和解冻瓶相比无变取样并检测粒子产生状况取样并检测粒子产生状况化射线照耀照耀图谱和无菌测试通过2设备测试结果电子束剂量分布穿透率吸光系数温度变化

一束照耀剂量的穿透深度瓶子温度变化限度瓶子温度变化限度激光重密封前后的拉曼光谱状况不同强度的激光重密封后，确认封闭完整性

25焦耳的电流通过已做通过，无变化已做优势当今无菌技术主要关注：降低污染风险，去除防腐剂的更好解决方案；、更廉价的解决方案。全密闭瓶技术实现了更安全、更简洁和更廉价。更安全使用这种技术，瓶内和液体产品在整个工艺过程中不会被污染。穿刺灌好，穿刺点四周始终严密相连。20～30RABS100%防护。培育基灌装测试常发生1个或几个污染瓶存在。该技术所承受的灌装针虽然是暴露的，但在灌装和激光重密封时有RABS或隔离器保护。按cGMP要求，设计时避开一切对针头保护气流干扰的因素。激光密封和灌装都是在百级/ISO5级环境中完成的，灌装针头是中空的。压在胶塞上的圆形盖可确保瓶塞外表在使用前始终保持与百级/ISO5级环境全都的条件。使用时瓶塞外表虽需擦拭消毒，但擦拭不充分或遗忘擦拭的状况下也可使用。供给链的安全解决方案是承受在线激光打印矩阵编码，或承受无线射频技术RFID中的混批，供给过程中的造假甚至生物恐惊大事。更简洁本技术没有瓶子和胶塞的清洗、硅化和灭菌工艺步骤，不使用高速轧盖头有关的全部质量把握工作。引入的电子束灭菌和激光密封的验证较为简单，每批次都可进展。246〔〕87%