疼痛的基础理论与知识图片

第二章疼痛的基础理论与知识西安医学院第二附属医院麻醉教研室郑仲磊本文档共61页；当前第1页；编辑于星期二\3点46分主要内容一、痛觉传递的基本路径二、疼痛相关解剖三、疼痛的周围机制四、疼痛的中枢机制

本文档共61页；当前第2页；编辑于星期二\3点46分目的通过掌握疼痛的外周和中枢机制，达到理解病理性疼痛产生和部分常用镇痛药的作用机理。本文档共61页；当前第3页；编辑于星期二\3点46分一、痛觉传递的基本路径有害刺激

游离神经末梢（感受器）外周神经脊髓背角脊髓丘脑束大脑皮质→疼痛本文档共61页；当前第4页；编辑于星期二\3点46分二级传入纤维三级传入纤维

脑干下行性抑制/易化纤维一级传入纤维大脑皮层丘脑脑干伤害性感受器

疼

痛的形成脊髓抑制性中间神经元刺激痛觉转导痛觉传导/传递（痛觉调控

）疼痛产生（痛觉整合）本文档共61页；当前第5页；编辑于星期二\3点46分二、疼痛相关解剖感受器初级传入神经纤维背根神经节（DRG）脊髓背角丘脑中脑导水管周围灰质本文档共61页；当前第6页；编辑于星期二\3点46分

（一）感受器感受器：

●游离神经末梢●换能装置刺激能量→神经冲动本文档共61页；当前第7页；编辑于星期二\3点46分

伤害性感受器也称痛觉感受器侧重于应答伤害性刺激本文档共61页；当前第8页；编辑于星期二\3点46分伤害性感受器外周端H+ATP冷热捏热Nav1.8/1.9Nav：Na+通道本文档共61页；当前第9页；编辑于星期二\3点46分1、分类按传导纤维分：Aδ纤维伤害性感受器和

C纤维伤害性感受器按功能的特征分：高阈值机械伤害性感受器、有髓的机械-热伤害性感受器、C类机械-热伤害性感受器、温热伤害性感受器、C多觉型伤害性感受器本文档共61页；当前第10页；编辑于星期二\3点46分

2、伤害性感受器的特征：

反复刺激→感受器敏感性↑3、伤害性感受器分布密度内脏比皮肤低本文档共61页；当前第11页；编辑于星期二\3点46分4、感受野：1根纤维末端分支所占的区域，即该纤维对外周刺激发生反应的部位。理论-临床：指尖痛觉比其他部位敏感，为什么？内脏痛定位不准确而躯体痛则相反？本文档共61页；当前第12页；编辑于星期二\3点46分沉默性伤害感受器生理状态下对常规的伤害性刺激不反应，仅在炎症状态下才被激活。

组织炎症或损伤，沉默性伤害感受器被激活，痛阈降低，可产生强烈的疼痛。本文档共61页；当前第13页；编辑于星期二\3点46分沉默性伤害感受器被激活，痛阈↓本文档共61页；当前第14页；编辑于星期二\3点46分沉默性伤害感受器被激活后，在炎症前不反应的传入纤维，变得对各类机械刺激敏感。这种变化在炎症刺激后几小时发生。多为C纤维伤害性感受器。本文档共61页；当前第15页；编辑于星期二\3点46分（二）伤害性感觉传入纤维—Aβ、Aδ和C纤维传导纤维：

Aβ大直径、有髓鞘、传导速度最快，低阈值机械感受器

Aδ直径小、薄髓鞘、传导速度较慢，低或高阈值的机械和温度感受器

C小直径、无髓鞘、传导速度最慢，高阈值机械、温度和化学感受器本文档共61页；当前第16页；编辑于星期二\3点46分Aβ纤维：

有髓、最快、局Aδ纤维：

薄髓、较快、较泛C纤维：

无髓、最慢、泛

理论-临床：刺痛（快痛）、灼痛（慢痛）和酸痛临床表现差异？

（二）伤害性感觉传入纤维—Aβ、Aδ和C纤维本文档共61页；当前第17页；编辑于星期二\3点46分（三）背根神经节：一级神经元胞体

脊髓背角：

二级神经元胞体从前至后观本文档共61页；当前第18页；编辑于星期二\3点46分（四）丘脑：各种感觉通路的最后中转站本文档共61页；当前第19页；编辑于星期二\3点46分（五）中脑导水管周围灰质：

脑干下行性抑制系统主要起点

本文档共61页；当前第20页；编辑于星期二\3点46分三、疼痛的周围机制外周伤害性刺激致敏初级传入神经初级传入神经纤维的离子通道异常表达神经损伤后长芽

本文档共61页；当前第21页；编辑于星期二\3点46分1、组织损伤后产生多种的致痛物质①.受损组织释放：缓激肽、5-HT、组织胺、ATP、K+、H+、酸性产物②.伤害性感受器释放：P物质、降钙素基因相关肽③.免疫细胞产生：TNF、IL、生长因子、趋化因子④.受损局部合成：前列腺素、白三烯（一）、外周致痛因子致敏初级传入神经本文档共61页；当前第22页；编辑于星期二\3点46分背根节的神经胞体感受器ATPK+H+缓激肽蛋白水解酶降解血浆蛋白炎症细胞TNF、IL组胺、5-HTPGE肥大细胞或中性粒细胞P物质P物质、CCRP

COX-2花生四烯酸伤害性刺激血管本文档共61页；当前第23页；编辑于星期二\3点46分2、致痛因子致敏初级传入神经可能机理①伤害性感受器致敏PGE2神经生长因子缓激肽蛋白激酶A/C花生四烯酸COX-2Na+通道1.8/1.9TRPV1致痛因子Na+通道磷酸化感受器兴奋↑酪氨酸激酶A受体前列腺素E受体缓激肽B受体本文档共61页；当前第24页；编辑于星期二\3点46分③低阈值机械感受器的损伤

低阈值机械感受器的同时激活，使伤害感受器所产生的疼痛在中枢受到抑制。低阈值机械感受器的损伤后，经该种感受器传入中枢的信号减少，上述抑制减弱，痛阈降低。②某些沉默性伤害感受器的激活→痛阈降低本文档共61页；当前第25页；编辑于星期二\3点46分背根节的神经胞体感受器ATPK+H+缓激肽炎症细胞TNF、IL组胺、5-HTPG肥大细胞或中性粒细胞P物质P物质

COX-2花生四烯酸伤害性刺激3、非甾体抗炎药和病灶注射镇痛机制注射液：生理盐水、局麻药、糖皮质激素血管本文档共61页；当前第26页；编辑于星期二\3点46分非甾体抗炎药镇痛机制损伤/炎症组织中环氧化酶被激活，促进前列腺素的产生，前列腺素提高伤害性感受器的敏感性。非甾体抗炎药:抑制局部环氧化酶，阻断前列腺素的产生，发挥镇痛作用。本文档共61页；当前第27页；编辑于星期二\3点46分病灶注射消炎镇痛药的镇痛机制消炎镇痛药：生理盐水、局麻药、皮质醇激素。镇痛机制主要为：①稀释局部致痛物质。②局麻药止痛，解除血管痉挛，改善血循环，带走致痛物质。③皮质醇激素抑制多种致痛物质的产生。本文档共61页；当前第28页；编辑于星期二\3点46分（二）、初级传入神经纤维的离子通道异常表达●外周神经损伤后Na+/K+/Ca2+通道异常表达→神经兴奋性↑●Ca2+通道在慢性疼痛状态下表现过度活动伤害性刺激脊髓丘脑束↑Ca2+通道局麻药DRG神经元↑Nav1.3↓Nav1.8疼痛受体↑Nav1.8

脊髓↑Nav1.3抗癫痫药本文档共61页；当前第29页；编辑于星期二\3点46分（三）、神经损伤后长芽损伤的轴突发芽成“神经瘤”正常受损本文档共61页；当前第30页；编辑于星期二\3点46分损伤的外周神经纤维成“假突触”交感纤维或低阈值Aβ纤维高值阈C纤维受损的外周神经纤维假突触交感纤维或低阈值Aβ纤维能激活高值阈C纤维→机械的异常疼痛本文档共61页；当前第31页；编辑于星期二\3点46分外周敏感化结果

外周敏感化—指伤害性感觉神经元对传入的刺激敏感性增加。痛觉超敏(allodynia)

痛觉过敏(hyperalgesia)

外周敏感化出现本文档共61页；当前第32页；编辑于星期二\3点46分痛觉过敏和痛觉超敏

刺激强度反应强度损伤前损伤后HA痛觉超敏

：原先的非伤害性刺激此时可感知的疼痛刺激H痛觉过敏：对原先的伤害性刺激会感到更加疼痛A本文档共61页；当前第33页；编辑于星期二\3点46分四、病理性疼痛的中枢机制1.背角神经元敏化；2.背角抑制性中间神经元活动减弱。3.下行调制通路功能失调4.背角结构重组本文档共61页；当前第34页；编辑于星期二\3点46分兴奋性/抑制性神经递质兴奋性神经递质：①兴奋性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸；②P物质（SP）；③ATP。抑制性神经递质：①抑制性氨基酸：GABA、甘氨酸；②阿片肽。

两性神经递质（作用不同亚型的受体发挥不同作用）:5-HT本文档共61页；当前第35页；编辑于星期二\3点46分（一）、背角神经元敏化脊髓水平的中枢伤害感觉神经元异常高反应性本文档共61页；当前第36页；编辑于星期二\3点46分⑤胶质神经SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二级神经元①初级传入神经元中枢端末梢谷氨酸受体④脊髓内抑制性中间神经元③脑干下行抑制系统⑥神经免疫细胞胶质神经转化来）本文档共61页；当前第37页；编辑于星期二\3点46分初级传入神经元中枢端释放神经递质（P物质、兴奋性氨基酸等）激活背角神经元背角神经元反应性升高（即敏化）胶质细胞被激活神经免疫细胞产生炎性细胞因子（TNF、NGF）产生神经活性物质（NO、PG、ATP等）（其中PG）外周组织损伤长期、强烈刺激致持续传入冲动膜受体和通道磷酸化膜持续去极化本文档共61页；当前第38页；编辑于星期二\3点46分脊髓背角内阿片类药和钙通道阻滞剂镇痛机制本文档共61页；当前第39页；编辑于星期二\3点46分（普瑞巴林/加巴喷丁）钙离子内流↓兴奋性神经递质的释放↓二级神经元的兴奋性↓阻滞疼痛信号的传递钙通道阻滞剂与传入纤维突触前膜钙离子通道结合阿片受体激动剂与传入纤维突触前膜阿片受体结合阻断钙离子通道本文档共61页；当前第40页；编辑于星期二\3点46分⑥神经免疫细胞SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二级神经元谷氨酸受体钙离子通道阿片受体阿片受体激动剂钙通道阻滞剂⑤胶质神经①初级传入神经元中枢端末梢③脑干下行抑制系统④抑制性中间神经元本文档共61页；当前第41页；编辑于星期二\3点46分脊髓背角内环氧化酶拮抗剂（非甾体抗炎药）

镇痛机制环氧化酶拮抗剂抑制脊髓胶质细胞内的环氧化酶前列腺素的释放↓C纤维末梢释放神经递质↓二级神经元的兴奋性↓脊髓的伤害性反应↓疼痛信号减弱本文档共61页；当前第42页；编辑于星期二\3点46分⑥神经免疫细胞SPSP谷谷TNFPGPGNO②第二级神经元谷氨酸受体钙离子通道阿片受体环氧化酶拮抗剂④抑制性中间神经元③脑干下行抑制系统⑤胶质神经①初级传入神经元中枢端末梢本文档共61页；当前第43页；编辑于星期二\3点46分（二）、脊髓内抑制性中间神经元活动减弱：脱抑制本文档共61页；当前第44页；编辑于星期二\3点46分脊髓节段性和脑干下行性抑制本文档共61页；当前第45页；编辑于星期二\3点46分抑制性中间神经元：作用于背角初级传入神经末梢和伤害神经元突触后膜，对感觉信号起抑制作用。本文档共61页；当前第46页；编辑于星期二\3点46分组织损伤脊髓背角初级传入神经末梢释放胶质细胞释放初级传入神经末梢抑制性中间神经元凋亡伤害性神经元兴奋性增强痛觉过敏大量谷氨酸细胞诱导死亡因子神经营养因子减少兴奋性毒性本文档共61页；当前第47页；编辑于星期二\3点46分抑制性中间神经元凋亡①脊髓初级传入神经元末梢②第二级神经元③脑干下行抑制系统④抑制性中间神经元⑤胶质神经本文档共61页；当前第48页；编辑于星期二\3点46分（三）、脑干下行性调制功能失调

扩大的易化（加强）本文档共61页；当前第49页；编辑于星期二\3点46分脑干下行抑制调制系统和易化调制系统主要递质:阿片肽（阿片类镇痛药）5-羟色胺（抗抑郁药）去甲肾上腺素（可乐定）易化抑制脑干本文档共61页；当前第50页；编辑于星期二\3点46分

下行抑制结构的强度与身体状态、应激状态等有关。

阿片肽下行调控中最重要的激活和调节因子。本文档共61页；当前第51页；编辑于星期二\3点46分

（四）、脊髓背角结构重建本文档共61页；当前第52页；编辑于星期二\3点46分

脊髓背角结构重建——新的异常突触形成：

1.机械感受与伤害感受传入纤维之间形成异常触突；2.大有髓Aβ传入纤维长入板层Ⅱ。Aβ传入纤维为低阈机械感受器的传入纤维。正常情况下，主要为伤害性感受器的无髓纤维（C纤维）投射到背角板层Ⅱ。本文档共61页；当前第53页；编辑于星期二\3点46分机械性刺激变为伤害性刺激，出现触诱发痛（痛觉超敏）本文档共61页；当前第54页；编辑于星期二\3点46分小结伤害性感受器和传入Aδ/C纤

维伤害性感受器。疼痛外周机制：1.外周伤害性刺激致敏初级传入神经2.初级传入神经纤维的离子通道异常表达3.神经损伤后长芽—神经瘤和假突触

作用于外周的镇痛药机制本